teoria dos receptores

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TEORIA DOS RECEPTORES
Profª. Fabiana Lícia
Curso : Enfermagem
Disciplina: Farmacologia
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RECEPTORES
	São macromoléculas, ou parte delas, que tem a capacidade de reconhecer uma substância química e com ela interagir produzindo um efeito biológico. 
TIPOS DE RECEPTORES
 Receptores ligados aos canais iônicos
 Receptores acoplados à proteína G
 Receptores como enzimas
 Receptores citosólicos
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INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Formação do Complexo Fármaco (F) - Receptor (R)
K1
F + R
FR
K2
K1 = Constante de Instalação
K2 = Constante de Dissipação
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Forças Fracas
Pontes de H, Van der Waals, Ligações Eletromagnéticas, etc.
Reversibilidade dos Efeitos do Fármaco,
Após Rompimento do Complexo FR
FORÇAS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
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FORÇAS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
QUIMIOTERÁPICOS
Forças Relativamente mais Fortes
Ligações Covalentes
É necessário prolongamento dos efeitos
ou até mesmo a irreversibilidade
do Complexo FR
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TEORIAS DO EFEITO BIOLÓGICO
 
INDUZIDO PELA
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
 
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TEORIA DE CLARK – Teoria da Ocupação (1933)
 
“Uma molécula do fármaco reage com uma molécula do receptor, sendo a intensidade do efeito farmacológico proporcional à fração de receptores ocupados, sendo máxima quando todos os receptores estiverem ocupados” 
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NÃO EXPLICA
Alguns fármacos não produzem efeito máximo ou não produzem efeito algum por mais que se aumente a dose
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TEORIA DE ARIËNS
Teoria Atividade Intrínseca (1954)
 Para produzir efeito não é necessária somente a
formação do complexo fármaco-receptor (FR)
 
O efeito farmacológico é proporcional à:
 
 Afinidade do fármaco pelo receptor 
para formar o complexo FR (CLARK)
 
 Atividade intrínseca ( )
é a capacidade de ativação do receptor,
podendo variar de 0 a 1
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1 e 2 = Atividade Intrínseca igual, Afinidade ao Receptor diferente
2 e 3 = Atividade Intrínseca e Afinidade ao Receptor diferentes
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CONCEITOS ORIUNDOS DA TEORIA DE ARIËNS
 
 Fármacos Agonistas Totais
Têm afinidade pelo receptor 
Produzem efeito máximo ( = 1)
 
 Fármacos Agonistas Parciais
Têm afinidade pelo receptor
NÃO produzem efeito máximo (0< <1)
 
 Fármacos Antagonistas
Têm afinidade pelo receptor
NÃO produzem efeito algum (=0)
Impedem a ligação do agonista total ao receptor
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TEORIA DE STEPHENSON (1956)
 
Introduziu os conceitos de eficácia e de receptores de reserva
 
Atividade do Agonista = Afinidade X Eficácia
Agonistas Totais ( = 1) podem produzir efeito máximo ocupando pequeno número de receptores.
Mesmo em pequenas doses podem
produzir resposta máxima (de acordo com sua eficácia)
b) Receptores não ocupados = Receptores de Reserva
c) Fármacos com pequena eficácia
nunca produzem efeito máximo, mesmo se todos os receptores estiverem ocupados
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 	Os receptores não são estruturas rígidas e imutáveis, mas que podem sofrer alterações conformacionais em sua estrutura, sendo esta alteração o evento desencadeante do efeito farmacológico da droga.
 
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RECEPTORES
	* Trazem sinais de fora para dentro da célula levando à modificações intracelulares, por exemplo, a formação de segundos mensageiros 
Funções : 
- acoplamento ao ligante apropriado (domínio de ligação)
- propagação do sinal regulador na célula alvo (domínio efetor)
 Propagação do sinal:
- interação do receptor com proteína efetora (sistema receptor-efetor)
- ptna efetora : promover a síntese ou liberação de uma outra molécula reguladora intracelular : 
 Segundo mensageiro
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Famílias de Receptores
 * TIPO 1: 
	para NT rápidos - IONOTRÓPICOS
	- receptores localizados na membrana 
	- acoplados diretamente a um canal iônico
Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
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Estrutura do Receptor Nicotínico da ACh
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Famílias de Receptores
 
* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - 					METABOTRÓPICOS
	- localizados na membrana 
	- ligados à proteína G
	- efetor: enzima ou canal (acoplados)
	- para hormônios e transmissores lentos
	- efeito intermediário
Ex.: Receptor Muscarínico da ACh 
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Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G
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Sistemas efetores acoplados a proteína G
1- Adenilato ciclase - AMPc
2- Fosfolipase C - fosfato de inositol
4- Fosfolipase A2 - ácido araquidônico
4- Canais iônicos 
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GTP e GDP = nucleotídeos de guanina
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
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
GDP
AGONISTA
GDP
 GTP
ADENILATO
CICLASE
AMPc
ATP
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G
* Sistema AC/AMPc
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais 
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GDP
AGONISTA
IP3
(+)
GDP
 GTP
X
Ca2+
PKC
IP3
DAG
PKC
* Sistema PLC/IP3
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização
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Sistemas efetores acoplados a proteína G
 
Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
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Regulação celular via cAMP
 Metabolismo energético
Divisão e diferenciação celular
Transporte de íons
 proteínas contráteis no músculo liso
EX: A liberação de cAMP devido a ativação dos receptores β Adrenérgico ------ativa proteína quinase
Que faz com que aumente a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a degradação de glicogênico (convertido em glicose – para abastecer contração muscular).
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Famílias de Receptores
 * TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à 					 guanilato ciclase
	- localizados na membrana 
	- para insulina e fatores de crescimento
	- efeito lento
Ex.: Fator de crescimento epidermal
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Receptores ligados a tirosina quinase
- Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento, hormônios (insulina)
-controlam as funções celulares - crescimento e diferenciação celular, transcrição de genes.
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Famílias de Receptores
 * TIPO 4: regulam transcrição de DNA
	- citossólicos solúveis ou proteínas 	intranucleares 
	- para hormônios esteróides, tiroideano
	- efeito muito lento
Ex.:Receptor para Glicocorticóides
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Famílias de Receptores 
QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE GENES
	medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, 	ácido retinóico 
	os receptores são proteínas intracelulares monoméricas
	ligantes lipofílicos 
	atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de 	genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de 	proteínas
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Receptores que regulam a 
transcrição de genes
NÚCLEO
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 Regulação dos receptores
 1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)
 Alteração nos receptores: doença 
 Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma.
 2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.
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FIM