TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA

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TOXICOCINÉTICA 
2018-1 
Conceito 
• Estudo da relação entre a quantidade de agente 
tóxico que atua sobre o organismo e a 
concentração dele no plasma, relacionando os 
processos de 
 
 Absorção – Distribuição - Eliminação 
 
 do agente em função do tempo. 
Mecanismos de transporte através 
da membrana 
 
• Transporte passivo 
 
• Transporte ativo 
 
• Pinocitose 
 
• Difusão facilitada 
 
ABSORÇÃO 
• Absorção dérmica 
 
• Absorção pela via respiratória 
 
• Absorção oral 
 
• Absorção por outras vias (ex: parenteral) 
Absorção pela pele 
• lipossolubilidade 
• peso molecular (inversamente proporcional) 
• permeabilidade da epiderme (aumento da permeabilidade: 
ácidos, álcalis, substâncias irritantes, água). 
• espessura da epiderme 
• Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme 
• fluxo sanguíneo 
• interação com componentes da derme 
Absorção via respiratória 
• Em função de maior ou menor hidrossolubilidade os 
gases e vapores exercem sua ação tóxica ao nível das 
vias superiores ou a nível alveolar (mais profundo). 
 
• As partículas pelas suas características físicas de: 
Diâmetro 
Forma 
Densidade 
 Exercem ações em diferentes níveis 
 
Absorção oral 
É influenciada por fatores próprios da substância ou 
da mucosa gastrintestinal: 
 
Constante de dissociação 
Grau de lipossolubilidade da forma não ionizada 
Solubilidade no pH do estômago ou intestino 
Veículo do agente tóxico 
Peso molecular do agente tóxico 
Estabilidade química do agente tóxico 
A formulação farmacêutica 
 
 
 
DISTRIBUIÇÃO 
• Volume de distribuição 
 
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas 
 
• Barreiras biológicas 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
• É toda alteração na estrutura química da substância 
no organismo. 
 
• No caso de xenobióticos é catalisada por enzimas 
específicas, que metabolizam substâncias 
endógenas que também devem sofrer 
biotransformação para a sua renovação. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
• Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins 
REAÇÕES DA FASE I 
REAÇÕES DA FASE II 
OXIDAÇÃO 
Sistema CYP P450 
REDUÇÃO 
HIDRÓLISE 
Enzimas de distribuição 
tecidual e 
plasmática 
GLICURONIDAÇÃO 
SULFOTRANSFERASE 
METILAÇÃO 
ACETILAÇÃO 
CONJ. COM GLUTATIONA 
Fatores que modificam a 
biotransformação 
 
• Fatores internos: 
 
Espécie e raça – determinam variações 
qualitativa e quantitativa, dependendo da 
presença ou ausência de enzimas e da 
concentração de cada enzima 
Fatores genéticos – variação entre as 
espécies 
 
Gênero – Ex: em ratos machos o teor de 
citocromo p 450 é, em média, 40% maior do 
que nas fêmeas. 
 
Idade – fetos e recém nascidos são 
praticamente desprovidos da capacidade 
bioquímica de biotransformar xenobióticos. 
 
Estado nutricional – redução da atividade 
enzimática devido a diminuição das 
proteínas, decorrentes da desnutrição. 
Ex; o jejum de 24 horas reduz 
drasticamente a concentração de glutationa 
hepática, havendo potencialização de 
hepatotoxidade do paracetamol, por 
exemplo, que é detoxicado pela glutationa. 
Estado patológico – ex; doenças hepáticas e 
comprometimentos cardiovasculares 
 
Fatores que modificam a 
biotransformação 
 
• Fatores externos 
 
Indução enzimática – acelera a biotransformação 
de vários xenobióticos. Ex: barbitúricos, inseticidas 
clorados. 
 
Inibição enzimática- reduz a biotransformação de 
xenobióticos. 
EXCREÇÃO 
• Renal - Filtração, reabsorção e secreção 
tubular 
 
• Trato digestório – fecal e biliar 
 
• Pulmões - Passagem do agente tóxico dos 
alvéolos para o ar 
 
• Outras vias: suor, saliva, lágrimas e leite. 
Toxicodinâmica 
Conceito 
 
 
• Estuda o mecanismo de ação tóxica de 
xenobióticos do ponto de vista bioquímico 
e molecular em organismos biológicos. 
 
Classificação da toxicidade 
• Aguda: 
Decorrente de uma única exposição ou múltipla em um 
período de 24 horas. 
Efeito imediato ou em no máximo 2 semanas. 
 
• Crônica: 
Exposições repetidas com o agente tóxico em perído de 
meses a anos 
Podem causar mutagênese e carcinogenicidade. 
 
 
 
Avaliação de toxicidade - testes 
• Toxicidade aguda 
• Toxicidade sub-crônica (curta duração) 
• Toxicidade crônica (longo prazo) 
• Efeitos locais sobre a pele e olhos 
• Sensibilização cutânea 
• Mutagênese e carcinogênese 
• Reprodução e teratogênese 
Toxicidade aguda DL50 e CL50 
 
• Vias de administração: oral, dérmica e inalatória 
• Determina a classe toxicológica e as precauções no 
rótulo 
• Caracteriza a relação dose resposta que conduz ao 
cálculo da DL50 
• Fornece informações sobre tecidos e órgãos, através de 
estudos macroscópicos e microscópicos; 
• Fornece dados sobre outros efeitos: início, natureza e 
duração da intoxicação associada a morte 
• Utiliza-se pelo menos 3 espécies de animais, sendo uma 
não roedora. 
Toxicidade sub-crônica 
• dose de não observação de efeitos (NOEL) 
• identificar os órgãos afetados e a severidade dos danos 
após exposições repetidas 
• determinar se o efeito é devido ao acúmulo da 
substância ou não 
• o teste deve ser realizado em pelo menos duas 
espécies animais, sendo uma não roedora, utilizando 
pelo menos 3 doses. 
• 21 a 90 dias em roedores; 1 ano para animais de maior 
porte 
• caracteriza os efeitos de exposições repetidas 
Toxicidade crônica (à longo 
prazo) 
 
• Período deve ser superior a 3 meses (6 meses a 2 
anos em roedores e 1 ano em não roedores). 
 
• 2 espécies, 10 a 50 animais por dose e sexo. 
 
• Observam-se os efeitos tóxicos após exposição 
prolongada (ex: carcinogênese ou mutagênese). 
ESTUDOS DE MUTAGÊNESE E 
CARCINOGÊNESE 
• Identificar agentes mutagênicos (capazes de provocar 
modificações no material genético das células, que 
serão transmitidas às novas células durante a divisão 
celular) 
 
• Testes in vitro: teste de AMES (1975): Cepas de 
Salmonella typhimurium 
 
• Testes in vivo: cromossomas de células de medula 
óssea em metáfase. 
 
• Teste de carcinogênese: emprega-se a maior dose 
tolerada, durante o período médio de vida do animal. 
Seletividade de ação dos 
agentes tóxicos 
• Os agente tóxicos podem agir indistintamente sobre 
qualquer órgão causando irritação e corrosão nos 
tecidos de contato ou podem ter seletividade a uma 
estrutura alvo. 
• Essas estruturas podem ser: 
 
ENZIMAS 
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS 
CANAIS IÔNICOS 
RECEPTORES 
 
Referências 
• OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. 
Fundamentos de toxicologia. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 2008. 
• http://www.iqm.unicamp.br/sites/default/files/No%C3%A7%C
3%B5es%20b%C3%A1sicas%20de%20toxicologia%20Kelly%20
F_%20da%20Cunha.pdf