Toxicologia -Resumo toxicocinética e Toxicodinâmica

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Estuda a relação entre a quantidade de um toxicante que atua sobre um organismo e a sua concentração plasmática.
- Inclui o estudo apropriado de compostos exógenos (xenobióticos), os efeitos adversos associados a suas concentrações, sua passagem pelos compartimentos fisiológicos e o desfecho químico final.
Efeito tóxico → Proporcional à sua concentração no tecido-alvo
Mecanismo de transporte através da membrana
Fatores Físico-químicos Envolvidos no Transporte dos Toxicantes Através das Membranas:
• Peso molecular e conformação estrutural;
• Grau de ionização;
• Lipossolubilidade relativa dos compostos ionizados e não-ionizados, que se ligam às proteínas séricas e teciduais.
TIPOS DE TRANSPORTE =(Ativo / Passivo)
- Solubilidade:Base fraca
 Elevada dissolução em meio ácidoÁcido fraco
 Elevada dissolução em meio alcalino
Vias de Exposição
Principais Vias de Exposição aos Toxicantes: Dérmica, oral e respiratória
Vias intramuscular, intravenosa e subcutânea → Em medicamentos os quais podem produzir efeitos adversos acentuados!
Via intravenosa: não há absorção (fármacos e drogas de abuso)
Absorção Dérmica
Estrato córneo: Contém queratina e células mortas, atuando como uma barreira para proteger os tecidos subjacentes.
Permeável a toxicantes sólidos, gases e líquidos lipossolúveis
Absorção Inalatória
Substâncias sólidas, líquidas ou gasosas ≤ 1 μm suspensas no ar
-Material sólido particulado, depende do seu tamanho de partículas.
Fatores limitantes de absorção de gases e vapores por via respiratória:
- O que vai limitar é a conformação molecular e solubilidade da molécula!
Coeficiente de partição sangue/ar
É a quantidade de moléculas que consegue passar do meio externo para o interno. 
- Depende de sua estrutura química e solubilidade.
- O que determina uma toxicação é o quanto de sangue circulante que se tem disponível, para transportar a substancia. 
Absorção Oral
- Ingestão acidental
-Por meio da água contaminada 
-Alimentos 
-Voluntário- ato suicida 
pKa a constante de dissociação:
A: Dissociação de um ácido fraco, pKa = 4,4
B: Dissociação de um ácido fraco no plasma (pH 7,4) e no suco gástrico (pH 1,4)
Distribuição
- Quanto maior a lipossolubilidade de uma substancia maior o acumulo dela no organismo, no tecido adiposo.
• Xenobióticos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra; 
• Chumbo (e outros agentes quelantes de íons metálicos divalentes): acumulam-se nos ossos por adsorção à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua estrutura cristalina – ½ de eliminação ~20-30 anos (Competem com os cálcios na construção dos ossos)
• Redistribuição – anestésicos e pesticidas
· Volume de distribuição: indica a extensão da distribuição de uma substância.
· Ligação ás proteínas plasmáticas: determina a fração livre e atuante do toxicante – importante na intoxicação.
– Barreiras Biológicas:
Barreira Hemato-Encefálica (BHE)
Barreira Placentária
Possuem transportadores ativos e de efluxo protegem o SNC/ feto da ação dos xenobióticos
Biotransformação
Processos metabólicos que constituem fase 1 e fase 2 de metabolismo: (Fígado)
Fase I → citocromos p450: Localização dos CYPs na célula
- Oxidação ou hidrolise, tornando a substância mais polar para ser excretada, ocorre nas funções mitocondriais dos hepatócitos. 
Fase II → Enzimas de conjugação: Localização dos CYPs na célula 
-Glicuronidação e sulfatação → Resultam em metabólitos com hidrofilicidade significativamente maior (Só ocorre a fase II se ocorrer a fase I)
• Dependência das reações catalíticas por cofatores (ou cossubstratos) como UDP-ácido glicurônico (UDP-GA) e 3′-fosfoadenosina-5′- fosfossulfato (PAPS), nos casos da UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) e sulfotransferases (SULTs), respectivamente; 
• Os cofatores reagem com grupos funcionais disponíveis nos substratos, produzidos pelos CYPs da fase 1; 
• Todas as reações da fase 2 ocorrem no citosol da célula, com exceção da glicuronidação, que acontece na superfície intraluminar do retículo endoplasmático.
Biotransformação extra-hepática
- Microbiota intestinal 
• Metabólitos lipossolúveis 
• Reações de redução
· Fatores que Interferem na Biotransformação:
- Fatores internos constitucionais:
Espécie ou raça, idade, sexo, fatores genéticos
-Fatores internos condicionais:
Dieta, estado patológico 
-Fatores externos:
Atuam sobre fatores enzimáticos, ativando-os ou inibindo-os.
Fatores que Externos que Interferem na Biotransformação:
- Indução enzimática: Fenobarbital, rifampicina, álcool 
-Inibição enzimática: Fluoxetina, omeprazol, cimetidina. 
Excreção
Eliminação do toxicante do organismo:
- Principais vias: 
Renal 
Fecal
Pulmonar
· Renal 
-Toxicante ácido (baixa excreção)
- Toxicante básico (Alta excreção)
· Pulmonar 
- Ocorre para gases com baixa solubilidade no sangue.
- A velocidade de excreção depende dessa proporção, ou seja, quanto maior a solubilização no sangue mais lenta a eliminação.
· Leite materno 
Intoxicação do bebê e usuários de leite bovino 
· Saliva 
Detecção de drogas de abuso (Cocaína, anfetaminas, etanol)
Efeito do toxicante no corpo!
Objetivos da Toxicodinâmica:
• Estimar a possibilidade do toxicante causar efeitos nocivos e qual população será atingida – avaliação de risco 
• Estabelecer procedimentos preventivos e estratégias de tratamento 
• Desenvolver produtos mais específicos para promover a saúde (ex: praguicidas)
Tipos de exposição:
- Dérmica, oral, respiratória, parental etc.
Xenobióticos Molécula -alvo (proteína, ácido nucleico, lipídio, receptor)
Toxicodinâmica
-Interação com receptor 
-Efeito no organismo 
- Resposta 
LT Refere-se à concentração máxima permitida em ambiente de trabalho sem levar danos à saúde. Mais relacionado a via respiratória
- Refere-se a concentração máxima que o corpo é tolerável, sem levar dano a saúde. Exposição do trabalhador ao toxicante, mas sem resposta clínica.
LTB- Refere-se à concentração máxima do agente na amostra biológica (sangue, urina). Também relata a ingestão máxima do agente tóxico sem causar sintomas clínicos.
Fatores importantes na intoxicação:
· Tempo de exposição
· Concentração
· Tipos/ formas das substâncias 
• Fatores ligados ao agente químico: volatilidade e viscosidade; grau de ionização e tamanho molecular;
• Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele: Vasoconstritores; veículos; água; agentes tensoativos; e solventes orgânicos;
• Fatores ligados às condições de trabalho: tempo de exposição; temperatura do local de trabalho;
• Características individuais: sexo do indivíduo; peso, massa gorda, 
proteínas etc.
Intensidade de intoxicação (Tempo de exposição!)
- Leve: reversível com o termino da exposição
-Moderada: Reversível /irreversível com o termino da exposição.
-Grave: Dano irreversível 
DL50 
• O Grau de toxicidade de uma substância é avaliado quantitativamente pela medida da DL 50, que é a dose de um agente tóxico, obtida estatisticamente, capaz de produzir a morte de 50% da população em estudo. Assim, um agente será tanto mais tóxico, quanto menor for sua DL 50.
Risco Tóxico: probabilidade existente para que uma substância produza um efeito adverso previsível, em determinadas condições específicas de uso.
Nem sempre a substância de maior toxicidade será a de maior risco!!!
Intoxicação por Medicamentos 
BENZODIAZEPÍNICOS: Clonazepam, Diazepam 
Agonistas Gabaérgicos :
Sedativos, ansiolíticos, relaxantes musculares, anticonvulsivante, hipnóticos, amnésicos mais utilizados em tentativas de suicídio.
AINEs: AAS, paracetamol, dipirona: Anti-inflamatórios, antipiréticos, analgésicos Problemas no TGI
Agentes que alteram o funcionamento de células excitáveis
 Ex: Cocaína, Fluoxetina, Anfetamina etc 
- Inibem recaptação de monoaminas.
 Ex: LSD (agonista parcial de serotonina)
Agentes que alteram o funcionamento de células excitáveis 
Ex: Toxina Botulínica, curare etc - Bloqueio nicotínico)