Síndrome do X frágil

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SÍNDROME DO X FRÁGIL2
O nome “X-frágil”, refere-se a um marcador citogenético no cromossomo X, um sítio frágil no qual a cromatina não se condensa adequadamente durante a mitose.
A Síndrome do X frágil, também chamada de síndrome de Martin-Bell é uma condição genética, ligada ao cromossomo sexual X, sendo conhecida como a forma herdável mais comum de retardo mental,deficiência intelectual moderada a grave.
Ainda que ocorra em ambos os sexos, afeta mais frequentemente os meninos e geralmente com grande severidade. A incidência ocorre, aproximadamente em cada 2000 nascimentos de meninos, 1 é afetado, e em cada 4000 meninas nascidas, 1 é portadora da mutação, porém com quadro mais brando. A maior frequência em homens é atribuída ao fato de eles apresentarem apenas 1 cromossomo X. Como as mulheres apresentam 2 cromossomos X, um sadio compensa o outro.
COMO OCORRE?
 A Síndrome é causada pela mutação do gene FMR1, que apresenta, em sua região reguladora (porção 5’ não traduzida), uma repetição de trinucleotídeos (CGG – Citosina, Guanina, Guanina)n, cujo número varia de 6 a 55 nas pessoas normais. Nos afetados, o número dessas repetições CGG é superior a 200, constituindo a mutação completa e quando o número da repetição desses códons está entre 55 e 200, tem-se a pré-mutação.
Portadores da pré- mutação: 
Não manifestam deficiência mental a maioria é intelectualmente normal;
Em alguns casos, no entanto, os indivíduos portadores da pré-mutação terão uma quantidade menor que a normal de proteínas FMRP, como resultado, podem desenvolver moderadas versões dos traços físicos, como por exemplo, orelhas grandes e podem ter problemas emocionais como ansiedade ou depressão;
Mulheres podem apresentar falência ovariana precoce, entrando mais cedo na menopausa, antes mesmo dos 40 anos de idade;
Podem apresentar síndrome do tremor/ ataxia associada à X frágil;
Mulheres apresentam risco de terem descendentes afetados por Síndrome do X frágil.
Portadores da mutação completa:
Apresentarão deficiência mental, com comprometimento variável. Alterações de comportamento, além de sinais de transtornos do espectro autista.
MUTAÇÕES DO GENE FMR1
A repetição dos trinucleotídeos CGG, faz com que a proteína FMRP, traduzida pelo gene FMR1, não seja produzida adequadamente. Como essa proteína ajuda a regular a produção de outras que afetam o desenvolvimento das sinapses (conexões especializadas entre as células
células nervosas e fundamentais em passar os impulsos nervosos) e com o crescimento dos dendritos, a sua deficiência gera problemas nas funções normais do cérebro.
Essa anormalidade ‘desliga’ o gene FMR1, o que impede de produzir a proteína FMRP. A perda ou a deficiência desta proteína interrompe as funções do sistema nervoso e leva aos sinais e sintomas da síndrome do X frágil.
TRANSMISSÃO GENÉTICA
Basta que um dos pais seja portador da pré-mutação para que a criança receba uma cópia do gene defeituoso. Em geral, os meninos desenvolvem quadros mais graves do que as meninas. Isso acontece, porque elas possuem dois cromossomos X, um herdado do pai e o outro da mãe, o que, de certa forma, as protege. Se um estiver afetado, o gene normal pode compensar a alteração. Os homens, no entanto, possuem um cromossomo X herdado da mãe e um cromossomo Y herdado do pai. Se o X estiver danificado, o outro não estará preparado para suprir a deficiência.
Portanto, pai e mãe podem passar o gene com mutação para seus descendentes, uma vez que o padrão da transmissão está ligado ao sexo. Como consequência, todas as filhas recebem do pai o cromossomo X defeituoso, mas com o número de repetições inalterado. Já os filhos não são afetados pelo transtorno, porque recebem o cromossomo Y do pai, que nunca é atingido pela mutação.
Com as mães é diferente. Elas podem passar o gene alterado tanto para os filhos quanto para as filhas. Em cada gestação, o risco de a mulher transmitir a pré-mutação ou a mutação completa para os descendentes é de 50%. Quando a transmissão ocorre pelo lado materno, há evidências de que o número de repetições tende a aumentar a cada nova geração.
 CARACTERÍSTICAS
A síndrome afeta o desenvolvimento intelectual do portador e varia de deficiência mental mediana a profunda. Além disso, compromete o comportamento do indivíduo, que geralmente apresenta déficit de atenção e hiperatividade.
Os indivíduos afetados pela síndrome, geralmente, apresentam atraso no desenvolvimento da fala e da linguagem aos 2 anos. A maioria dos homens tem de ligeira a moderada deficiência intelectual, enquanto cerca de um terço das mulheres afetadas são intelectualmente deficientes.
Crianças com a síndrome podem ter ansiedade e comportamento hiperativo, como inquietação e impulsividade, podem sofrer de Desordem do Déficit de Atenção (DDA), o que inclui não conseguir prestar atenção e dificuldade de concentração para tarefas especificas. Em alguns casos, são observadas características autista de amplo espectro, desordem que afeta a comunicação e a interação social. Convulsões ocorrem em cerca de 15% dos meninos e 5% das meninas afetadas.
Os problemas de saúde nas pessoas afetadas, estão relacionadas ao sistema nervoso, tremores, coordenação ruim.
Mulheres , além da menopausa precoce, podem ter problemas de fertilidade.
FENÓTIPO
Face mais alongada;
Orelhas grandes e em abano;
Testas grandes;
planos;
Palato alto e ogival;
Mandíbula proeminente;
Hipotonia muscular;
Hiperextensibilidade das articulações;
Macrorquidia (testículoos aumentados);
Prolapso da válvula mitral.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico clinico é muito difícil, devido as diversas circunstâncias dos sintomas e sinais apresentados. A avaliação clínica baseada em possíveis sinais do transtorno não é suficiente para fechar o diagnóstico, porque sintomas semelhantes podem ocorrer em diferentes quadros clínicos.
 Nos anos 70 e 80, a única ferramenta era o teste de cromossomo (citogenética), embora útil, não era sempre preciso. Na década de 90, o gene FMR1 , foi identificado por cientistas, e a partir daí , testes de DNA, tornaram-se disponíveis e passaram a ser o teste padrão para determinar a presença do X frágil, por ter excelente precisão na detecção.
O melhor método para realizar o diagnóstico da SFX é a análise do DNA em amostras de sangue. Esse teste genético é útil para identificar os portadores de pré-mutação ou da mutação completa. Atualmente, o exame citogenético (cariótipo) é pouco utilizado para diagnóstico, uma vez que pode apresentar, com alguma frequência, resultados falso negativo e falso positivo.
Outros testes importantes para complementar o diagnóstico são o PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) é uma metodologia que se baseia na amplificação exponencial seletiva de uma quantidade reduzida de DNA de uma única célula e o Southern blot (método de análise de ácidos nucleicos que permitem mapear fragmentos de DNA, também permitem a detecção de genes inteiros ou grande parte deles, assim como inserções e deleções), que mede o tamanho da repetição CGG.
O diagnóstico pode ser realizado antes do nascimento, durante o primeiro trimestre da gestação. O estudo do DNA em células das vilosidades coriônicas (ou vilo corial), que fazem parte da placenta, permite identificar se os fetos são os portadores de mutação completa do gene FRM1.
TRATAMENTO 
O tratamento da SXF é multidisciplinar. Entre outros profissionais, pressupõe o empenho de pediatras, neurologistas, psiquiatras, fonoaudiólogos, pedagogos, terapeutas ocupacionais, e a participação ativa da família. O objetivo é desenvolver, o máximo possível, as potencialidades da criança e estimular sua inclusão no ambiente em que vive. O tratamento não levará a cura, mas na melhoria da qualidade de vida.
Apesar dos vários estudos de terapia genética em andamento, ainda não foi encontrada uma forma de suprir a ausência da proteína FRMP ou de reativar o funcionamento do gene marcado pela mutação. Portanto, até o momento, a síndrome do X frágil não tem cura, masexistem alguns medicamentos específicos (antidepressivos, estabilizantes do humor e anticonvulsivantes, por exemplo) úteis para aliviar os sintomas adversos da síndrome. A prescrição de doses maciças de ácido fólico não trouxeram os benefícios esperados. Sua indicação deve ficar a cargo do médico, que acompanha a evolução do paciente.
A experiência mostra que, quanto mais cedo for feito o diagnóstico e tiver início o tratamento, melhores serão as respostas dos portadores da síndrome.
TRATAMENTO SINTOMÁTICO SXF
Ácido fólico 
Estimulantes 
Tricíclicos
Clonidina
Carbamazepina e valproato
Risperidona
Ampaquinas: CX516
Carbonato de Lítio
PREVENÇÃO
Através de aconselhamento genético
Casais com histórico familiar – através do diagnóstico genético pré-implantacional (PGD)
Pessoas com história da síndrome do X frágil ou de casos de deficiência mental de causa desconhecida na família devem ser testadas para saber se são portadoras da mutação. Resultado positivo é indicação para procurar aconselhamento genético, a fim de avaliar o risco de transmitir o transtorno para os descendentes, pré-requisito importante a ser observado no planejamento familiar. 
Casais com histórico familiar, de síndrome do X frágil podem submeter-se a procedimentos de fertilização in vitro e terem seus embriões geneticamente analisados, é o que chamamos de diagnóstico genético pré-implantacional.
Referências Bibliográficas
CENTRO DE PESQUISA SOBRE O GENOMA HUMANO E CÉLULAS-TRONCO. Disponível em: http://www.genoma.ib.usp.br/pt-br/servicos/consultas-e-testes-geneticos/doencas-atendidas/sindrome-do-cromossomo-x-fragil . Acesso em: 08 mai. 2018.
HAMMER, Gary D ; MCPHEE, Stephen J. Fisiopatologia da doença: Uma introdução à medicina clínica. 7. ed. São Francisco, Califórnia: AMGH Editora, 2015.
SANTOS, Vanessa Sardinha dos. "Síndrome do X Frágil"; Brasil Escola. Disponível em <https://brasilescola.uol.com.br/biologia/sindrome-x-fragil.htm>. Acesso em 01 de junho de 2018.