AUTOIMUNIDADE

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AUTOIMUNIDADE
Geralmente levam a uma resposta inflamatória crônica, induzindo o uso de imunossupressores no indivíduo. Fatores genéticos e ambientais podem influenciar nessa desregulação. 
Existem defeitos monogênicos (muito raro), como por exemplo defeitos genéticos em genes que regulam a expressão de antígenos tecidoespecíficos no Timo, genes envolvidos no desenvolvimento de células T regulatórias e, principalmente, genes relacionados ao locus de MHC (maior culpabilidade do desenvolvimento de doenças autoimunes em indivíduos).
Outros fatores que podem levar à condição: fatores sexuais (muitas doenças são mais comuns em fêmeas do que em machos, com fatores hormonais envolvidos OU NÃO nisso), Infecções podem levar ao desenvolvimento de moléculas ou ativação de células: reatividade cruzada entre moléculas próprias e moléculas estranhas em patógenos pode levar a respostas contra o que é próprio e, assim, à doença autoimune. Um epítopo muito parecido com o do MO (mimetismo) e, ao desenvolver uma resposta contra aquele MO, as moléculas de anticorpos que serão produzidas atacarão e reconhecerão o seu próprio epítopo de forma cruzada e desenvolverão uma resposta imune OU Trauma que libera antígenos que estavam em sítios imunologicamente privilegiados que, antes estavam protegidos e agora podem desencadear resposta imune.
As doenças autoimunes podem ser classificadas em grupos que são: órgão-específicos ou sistêmicos Da perspectiva clínica, é útil distinguir dois padrões principais de doença autoimune: 
 1. Doenças autoimunes órgão-específicas: doenças nas quais a expressão da autoimunidade é restrita a órgãos específicos do corpo; 
 2. Doenças autoimunes sistêmicas: aquelas em que muitos tecidos do corpo são afetados. 
Que tipo de célula predomina no desenvolvimento de uma doença autoimune? Em algumas ocorre a produção de anticorpos, outros a ativação da célula T. Mas na verdade, todos os braços da resposta imune estão envolvidos em uma resposta autoimune.
LÚPUS: 
Anticorpos: agente patogênico. Eles que vão se depositar nas articulações, rins, pele. Porém, são produzidos pela célula B, que recebe auxilio da célula T. Portanto, todos os braços da resposta imunes estão sendo ativados.
DIABETES:
Célula TCD8: Patogênica, destrói células do pâncreas. Mas a célula B participa apresentando antígeno para a célula T, ativando-a. Anticorpos também são produzidos contra células do pâncreas, contra insulina, embora seus papeis ainda não esteja claro.
MIASTENIA GRAVIS: 
Células T auxiliam célula B a produzir anticorpos.
ESCLEROSE MÚLTIPLA: 
Célula T contra antígenos presentes no cérebro.
Pouco se sabe como se dá o início de uma doença autoimune.
Doenças Autoimunes Órgão-Específicas
- Tireoidite Linfocítica: 
Autoanticorpos e células Th1 específicas para antígenos da tireóide, que levam a uma resposta inflamatória, ativam macrófagos. É caracterizada como uma Hipersensibilidade do tipo IV.	(Participação de células TCD4)
Intensa infiltração de linfócitos, macrófagos e plasmócitos na glândula tireóide – Característica de uma resposta INFLAMATÓRIA).
- Diabete melito dependente de insulina (Tipo I)
	Hipersensibilidade do tipo IV, envolvendo linfócitos T. Alguns casos de DMDI espontânea em cães podem ser imunomediadas. Em cães, está associada à atrofia das ilhotas pancreáticas e à perda das células beta. 
 Mecanismo envolvido: Linfócitos T citotóxicos (TCD8, específicas para as células beta pancreáticas) ativados migram para as ilhotas de Langerhans e iniciam um ataque as células β produtoras de insulina, liberando seus grânulos citotóxicos e levando à apoptose.
- Produção local de INF-, TNF- e IL-1 (Citocinas inflamatórias) e de auto-anticorpos (apesar de desconhecerem sua contribuição).
Síndrome uveodermatológica (cães) Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (humanos)
	Caracterizada por um infiltrado de linfócitos, célula produtora de anticorpo, macrófago, LT específicos que atuam dentro de proteínas específicas formadoras da melanina. 
- Fagocitose de melanina mediada por macrófagos, lesões cutâneas formadas pela infiltração de macrófagos, células gigantes e plasmócitos da junção dermoepidérmica.
- Opacificação ocular, alopecia e despigmentação do plano nasal.
Miosite mastigatória autoimune
-O único antígeno conhecido é a proteína C ligante de miosina encontrado nas fibras dos músculos mastigatórios. 
 -Músculos afetados apresentam lesões inflamatórias ou degenerativas, que acometem as miofibrilas M2. 
 -Linfócitos e plasmócitos são predominantes.
Doença de Graves
- Autoanticorpos que se ligam ao receptor de TSH e mimetizam a ação normal do TSH, ativando a adenilato ciclase resultando na produção dos hormônios da tireóide, atuam como AGONISTA.
 - A regulação por retroalimentação da produção dos hormônios tireoidianos é alterada. 
O que ocorre normalmente: glândula pituitária secreta o hormônio estimulante da Tireóide (TSH), que se liga ao receptor específico na cél da tireoide, estimulando-a a produzir o hormônio. Quando tem muito hormônio, ele sinaliza para que a glândula secrete menos TSH.
O que ocorre na doença: autoanticorpo é capaz de estimular esse receptor da célula da tireoide através de um mimetismo, estimulando a alta produção de hormônios, que até sinaliza para a glândula pituitária parar a produção, mas não é ele que está estimulando: é o autoanticorpo. Ou seja, feedback negativo não ocorre.
Miastenia Grave
- Também envolve autoanticorpos, só que de forma ANTAGONISTA. Autoanticorpos se ligam ao receptor de Acetilcolina na placa motora sináptica do músculo e bloqueia a ligação normal da Ach, induzindo a lise das células mediadas pelo Sistema Complemento.
Normal: Impulso nervoso libera Ach, que é reconhecida pelos receptores específicos no músculo, que vai levar ao fluxo de sódio e o movimento muscular.
Doença: autoanticorpos não induzem ativação do músculo, apenas impedem ligação da Ach, que não possui mais receptores para se ligar, já que, fora a ocupação, quando os anticorpos se ligam à eles, os receptores são endocitados e destruídos dentro do fagossomo. 
Esclerose Múltipla
		Leva a destruição da bainha de mielina e outros antígenos presentes nos axônios. Esse mecanismo de destruição envolve Linfócito TCD4. 
Normalmente, esses antígenos cerebrais estão protegidos pela Barreira Hematocefálica, mas, a partir do momento que você tem uma inflamação, essa barreira é quebrada e permite a entrada de células TCD4 através da interação com moléculas de adesão do endotélio. 
Ao penetrar por essa barreira, esses TCD4 autorreativos começam a reconhecer antígenos pelos quais ela é específica, e antes estavam protegidos no sítio imunologicamente privilegiado. Começa a reconhecer esses antígenos, que vão sendo apresentados pela micróglia (macrófagos presentes no cérebro que possuem MHC de classe 2). A partir daí, é desencadeada uma resposta autoimune e começa a destruição da bainha de mielina (desmielinização dos neurônios: esclerose múltipla com mielina danificada e axônio exposto).
Experimento com camundongos em laboratório:
 Quadro de Encefalomielite Experimental é induzido por uma injeção de proteína básica da mielina junto com adjuvante e, tempos depois, ele começa a apresentar paralisia dos membros, cauda, etc. Estudos indicaram que as principais células envolvidas são as Th1 e Th17, que liberam citocinas que induzem uma resposta inflamatória. 
Se pegar as células T desse camundongo citado anteriormente e transferir para um outro, ele também desenvolverá a doença. Isso demonstra que a célula T é a responsável pela encefalomielite da Esclerose Múltipla.
Doenças Autoimunes Sistêmicas
- Antígenos presentes em todo corpo. Compromete vários órgãos/tecidos ao mesmo tempo.
Doenças Autoimunes Sistêmicas ou Púrpura Trombocitopênica
Antígenos presentes em eritrócitos ou plaquetas são reconhecidos por autoanticorpos e vai desencadear a destruição destas. Hipersensibilidade do tipo II (anticorpos contra células, formando complexos imunese sendo reconhecidas por fagócitos através dos receptores Fc). 
	Outra forma de destruição é a lise do Sistema Complemento. Nossas células possuem em sua superfície, proteínas que vão regular o sistema complemento, impedindo que ele seja lisado. Mesmo que ocorra uma ativação sublítica, ou seja, não vai chegar a lisar a célula por conta das ptns regulatórias, a geração dos pequenos fragmentos sublíticos já são suficientes para ativarem a resposta inflamatória.
	Esses autoanticorpos estão presentes o tempo todo, pois os antígenos estão ali permanentemente.
Lupus eritematoso sistêmico
	Envolve principalmente anticorpos contra uma grande variedade de antígenos teciduais que estão sendo expressos frequentemente: DNA/RNA, histonas, hemácias, plaquetas, leucócitos e fatores de coagulação. Estão presentes em todas as células.
	Hipersensibilidade do tipo III, pois a maioria desses antígenos são solúveis e, quando associados a anticorpos, formam imunocomplexos que começam a se depositar em diversos órgãos (rím é o mais afetado). Existe um mecanismo de eliminação desses complexos, no qual as hemácias se ligam e levam até o baço, onde macrófagos realizam a fagocitose. Mas, quando existe uma quantidade muito grande, esse mecanismo não consegue dar conta.
- Sintomas frequentes: febre, fraqueza, artrite, rashes cutâneos, pleurisia e disfunção renal (deposição de complexos no glomérulo renal causa insuficiência renal).
-Os autoantígenos no LES (lúpus eritematoso sistêmico) são expostos por células mortas ou liberados por tecidos danificado
Artrite reumatoide
	Autoanticorpo IgG (fator reumatoide) é contra uma outra IgG. Ninguém sabe o que desencadeia a doença. Caracterizada por uma inflamação crônica das articulações, embora o sistema hematológico, cardiovascular e respiratório sejam frequentemente afetados. Há uma destruição da sinóvia, membrana que produz líquido sinovial que lubrifica articulações e permitir os movimentos. Ocorre um infiltrado inflamatório nas articulações, causa a destruição da cartilagem. 
	Patogênese:
 	De forma desconhecida, ocorre uma inflamação na membrana sinovial, que vai permitir a entrada de linfócitos na sinovial, que vão reconhecer antígenos específicos existes ali. Esse linfócito TCD4 secreta citocinas inflamatórias que vão estimular o fibroblasto a produzir duas moléculas específicas: Metaloproteinase da matriz extracelular e Ligante de HANK (ativador de osteoclasto, que são muito semelhantes a macrófagos, só que presentes nas articulações).O osteoclasto, ativado pelo HANK, vai promover a destruição da articulação.
	Por muito tempo, acreditou-se que a IgG era o fator desencadeante da doença. Hoje, já se sabe que ela realmente está presente, mas não se sabe muito bem o seu método de ação além do fato de que ela se deposita e desencadeia uma resposta inflamatória. O que foi bem caracterizado é que essa célula também envolve célula T.
	Envolve duas Hipersensibilidades: tipo III (pois ocorre depósitos de imunocomplexos) quanto do tipo IV (pois ocorre participação das células TCD4).
Síndrome de Goodpasture
	Autoanticorpos que reagem contra a membrana basal glomerular causam a doença glomerular inflamatória. Anticorpos são formados contra a cadeia alfa 3 do colágeno na membrana basal dos glomérulos.
A inflamação mediada por autoanticorpos pode levar à liberação de autoantígenos a partir dos tecidos lesados, promovendo a ativação adicional de células B auto reativas.
Por exemplo, no caso da lúpus, porque desenvolvem-se autoanticorpos contra o DNA, RNA, etc? Existem várias teorias. Uma lesão, por exemplo, em que há uma distribuição de células, você está expondo vários antígenos. A NET, que vem a ser muito importante para a destruição de microrganismos, também pode ser uma causa, tendo em vista que, quando o neutrófilo libera todo o seu conteúdo no meio extracelular, ele tá expondo DNA, RNA, histona e mais uma série de antígenos. E, se tiver alguma célula B/T naquele sítio, elas vão reconhecer esses autoantígenos e podem ser ativados. Apoptose/Necrose de uma célula própria também pode levar a exposição antigênica.
(RETROALIMENTAÇÃO de antígenos próprios sendo liberados e reconhecidos.)
Desdobramento do Epítopo
Célula B autorreativa que reconhece histona (H1): Reconhece e processa antígeno e apresenta para a célula T específica para o peptídeo H1, que reconhece, ativa a célula B e ocorre a produção de anticorpos antihistomicos. Se naquele local houver uma célula B que reconheça, por exemplo, uma outra proteina específica, mas que está associada a Histona, ela vai reconhecer, vai apresentar para a histona para a célula T específica, que vai ativar célula B e produzir anticorpo contra proteína que ela é específica. Ou seja, se uma reconhece histona e outra DNA, o mesmo linfócito T vai estimular essas duas células, se houver no complexo a molécula pela qual ela é específica. Portanto, haverá produção tanto de anticorpos contra histona quanto contra DNA.
Então, a mesma célula T que auxiliou a célula B específica para histona, pode auxiliar outra célula B, desde que ela esteja apresentando um antígeno cognato (presente naquela molécula) e que seja reconhecido por essa cél B. Isso acontece porque, nem sempre o antígeno que a célula B está reconhecendo é o mesmo que ela está apresentando.
Ou seja, o linfócito T não precisa ser específico para o mesmo epítopo que o linfócito B, apenas precisa que essa molécula esteja presente no complexo que está sendo reconhecido pelo B. Portanto, o que está sendo reconhecido pela B não precisa ser o que será apresentado para a T.
OBS: lembrar que um antígeno apresenta diversos Epítopos, e a célula B reconhece um epítopo para produção de um anticorpo contra o mesmo.
Doenças autoimunes mediadas por anticorpos podem surgir em crianças cujas mães são afetadas, como consequência da transferência de anticorpos através da placenta.
Agrupamento da Doença Autoimune de acordo com Hipersensibilidade:
Tipo 2: anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, sindrome de goodpasture, pênfigo vulgar, febre reumatica aguda
Tipo 3: crioglobulinemia essencial mista e artrite reumatóide
Tipo 4: diabetes tipo 1, artrite reumatoide, esclerose multipla, doença de crohn, psoríase
Tratamento das Doenças Autoimunes
 Drogas imunossupressoras (geral) 
 -Corticosteróides -Azatioprina -Ciclofosfamida 
 
Drogas imunossupressoras (seletiva) 
 -Ciclosporina A -FK506 Bloqueiam o sinal de transdução mediados pelo TCR; assim, eles inibem somente as células ativadas pelo antígeno, poupando as não ativadas. 
 
• Imunodepressores – Corticosteróides, antagonistas de citocinas próinflamatórias. PROBLEMA: A TOLERÂNCIA É ESPECÍFICA, MAS AS TERAPIAS CITADAS NÃO SÃO! IMUNODEPRESSÃO GERAL!
Remoção do timo ex.: miastenia grave 
 
Plasmaferese (remoção do plasma com proteínas e autoanticorpos)
Ex.: auxilia em doenças onde ocorre a deposição de complexos imunes