Fármacos Antieméticos: Como Funcionam?

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VÔMITOS
O ato de vomitar é um processo complexo e envolve atividade coordenada dos músculos respiratórios e abdominais, bem como dos músculos do trato gastrintestinal (estômago e intestino).
As causas determinantes do vômito (ou êmese) são várias: estado emotivo, nervosismo, depressão, inicio da gravidez, cinetose, presença de tumores encefálicos ou efeito colateral de muitos medicamentos.
Mecanismo reflexo do vômito
A regulação cerebral do vomito é realizada em duas unidades separadas do sistema nervoso central – centro do vomito e zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ).
A ZGQ é sensível a estímulos químicos e constitui o local de ação de certas drogas que estimulam o vomito, e está localizado no cérebro.
Os sinais vindos da ZGQ passam para o centro do vômito (tambem localizado no cérebro), que controla e integra as atividades de certos locais no organismo envolvidos no vômito.
O vomito pode ser desencadeado por uma variedade de neurotransmissores (substâncias químicas que conduzem impulsos nervosos no nosso organismo) e, os principais são a acetilcolina, histamina, serotonina e dopamina.
A identificação dos diferentes neurotransmissores envolvidos no vômito permitiu o desenvolvimento de grupos distintos de drogas antieméticas que possuem afinidade por vários receptores.
Com frequencia, são utlizadas associações de fármacos antieméticos com diferentes maneiras de agir.
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
São utilizados diferentes agentes antieméticos para condições diferentes, sendo eles importantes como adjuvantes na quimioterapia do câncer a fim de combater as náuseas e vômitos provocados por numerosas drogas utilizadas para combater esta doença.
A maioria dos antieméticos agem diminuindo a atividade do centro do vômito (localizado no cérebro), através de diferentes maneiras.
1- Antagonistas (bloqueadores) dos receptores H1 ou Anti-histamínicos
Os anti-histamínicos H1 são eficazes contra alguns tipos de vômitos, devendo ser administrados cerca de 30 minutos antes da condição determinante do vômito, como cinetoses (enjoo provocado por viagens).
Estas drogas exercem pouca ou nenhuma atividade contra os vômitos produzidos por substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ, porém são eficazes na cinetose e contra vômitos causados por substâncias que atuam localmente no estômago.
Os fármacos pertencentes a esta classe são: prometazina (Fenergan®), meclizina (Meclin®), dimenidrinato (Dramin®), difenidramina (Notuss®) e clorfeniramina (Polaramine®).
Como efeitos colaterais podemos citar tonturas, tinido (zumbido nos ouvidos) e fadiga.
A administração de doses excessivas pode causar excitação e produzir convulsões em crianças.
Outros efeitos que podem aparecer são ressecamento da boca, visão embaçada, constipação intestinal e retenção urinária.
2- Antagonistas de receptor dopaminérgico
Estes fármacos atuam na ZGQ, impedindo que agentes químicos determinantes dos estados nauseantes exerçam sua ação.
Estes fármacos inibem os receptores de dopamina presentes no sistema nervoso central, no centro do vomito e na ZGQ, onde produzem o seu efeito antiemético.
Os fármacos representantes deste grupo são: metoclopramida (Plasil®), flufenazina, bromoprida (Digesan®) e domperidona (Motilium®).
Os efeitos colaterais destas drogas estão relacionados com o bloqueio dos receptores da dopamina em outras areas do sistema nervoso central.
Este bloqueio resulta em distúrbios de movimento, sonolência e fadiga. Entretanto, em outros pacientes é provocado agitação, torcicolo e crises oculógiras (movimentos involuntários rápidos dos olhos).
A metoclopramida estimula a liberação de prolactina, podendo causar galactorréia (secreção de leite) e distúrbios de menstruação. Além disso, este fármaco tambem aumenta a motilidade do estômago e intestino, o que contribui para seu efeito antiemetico, mas pode causar diarréia no indivíduo.
3- Antagonistas dos receptores de serotonina
Nos últimos anos grupo de compostos conhecidos como antagonistas dos receptores da serotonina, trouxe avanços importantes no tratamento da êmese associada a quimioterapia, radioterapia e vômito pós-operatório.
Os receptores da serotonina estão localizados na ZGQ e em células especializadas no trato gastrintestinal, tendo um papel importante na indução de náuseas e vômitos.
A provável maneira de agir destes fármacos é o bloqueio dos receptores da serotonina localizados na ZGQ.
Estes fármacos são muito utilizados para o tratamento de êmese induzida pela quimioterapia antineoplásica. Eles também são muito eficazes contra êmese da gravidez e no alívio da náusea pós-operatória.
Os fármacos pertencentes a esta classe são: ondansetron (Zofran®, Vonal®), granisetron, dolasetron, palonesetron, ramosetron e tropisetron.
Como efeitos colaterais podemos considerar cefaléia, diarréia, constipação e sedação.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS o (1) Anticolinérgicos (atropina e escopolamina têm como local de ação o centro do vômito ou região próxima a ele, onde há muitos receptores muscarínicos; têm também alta afinidade por receptores dopaminérgicos e histaminérgicos; reduzem, ainda, a excitabilidade do labirinto, diminuindo os impulsos para as vias cerebelares e zona do gatilho). 
 (2) Anti-histamínicos (assim como os anicolinérgicos, os antagonistas H-1 têm ação predominante em núcleo do trato solitário; atuam também em receptores muscarínicos; a ação anticolinérgica deve contribuir para a inibição de impulsos do labirinto para o cerebelo).
 (3) Antidopaminérgicos (agem ao bloquear os receptores D2; este grupo é constituído por substâncias com diferenças estruturas químicas: metoclopramida, bromoprida, domperidona, fenotiazinas (clorpromazina) e butirofenonas (droperidol); inibem o vômito atuando em zona do gatilho, núcleo do trato solitário e vias aferentes periféricas; os neurolépticos fenotiazínicos têm afinidade maior por receptores histaminérgicos e dopaminérgicos e menor por receptores muscarínicos, atuando no centro do vômito. Todos os fenotiazínicos, com exceção dos pireridínicos (tioridazina), são antieméticos. As butirofenonas estão entre os neurolépticos mais potentes inibidores da zona do gatilho e têm afinidade relativamente específica por receptores dopaminérgicos. Metoclopramida e domperidona aliam sua ação antidopaminérgica central à estimulação da motilidade gastrintestinal, com aceleração do esvaziamento gástrico. Metoclopramida, em altas doses, também tem atividade antiserotoninérgica que contribui para seu efeito antiemético. Aumenta a pressão do esfíncter esofágico inferior, diminuindo regurgitação e aspiração do conteúdo gástrico. Apesar de ter ação antiemética, domperidona é mais utilizada como agente pró-cinético. O
 (4) Antagonistas serotoninérgicos [ligam-se preferencialmente a subtipos de receptores pós-sinápticos da serotonina (5-HT3), presentes em zona do gatilho, centro do vômito, núcleo do trato solitário, vias vagais envolvidas na gênese da êmese, estômago e intestino.] Ondansetrona (meia-vida mais curta), granisetrona, tropisetrona e dolasetrona (meia-vida mais prolongada), apresentam maior afinidade pelo receptor 5-HT3. Alosetrona foi liberada pela FDA para tratamento de cólon irritável em mulheres, mas gerou muita controvérsia, em razão de sérios adversos do fármaco. o 
(5) Outros antieméticos (antidepressivos têm afinidade por receptores muscarínicos; seu mecanismo de ação antiemética não está bem elucidado; benzodiazepínicos provavelmente agem no córtex cerebral, diminuindo impulsos para as zonas emetogênicas; canabinóides, como nabilona, dronabinol e levonantradol, atuam como antieméticos por mecanismos desconhecidos, não relacionados ao receptor dopaminérgico. Provavelmente seu sítio de ação está no córtex cerebral. São eficazes na profilaxia de náusea e vômito associados à quimioterapia. Em função de potenciais efeitos adversos, provavelmente terão uso muito limitado. O mecanismo de ação antiemética dos corticosteróides também não está esclarecido, mas parece ligar-se à diminuição de síntesede prostaglandinas, em níveis periférico e central). 
 (6) Agentes pró-cinéticos [fármacos que aumentam a motilidade gastrintestinal; alguns, metoclopramida e domperidona, possuem atividade antiemética pelo antagonismo dos receptores D2; agonistas de receptores de motilina (peptídeo gastrintestinal com efeito pró- cinético), como os macrolídeos, agem no trato gastrintestinal superior, aumentando a pressão do esfíncter esofágico inferior e estimulando a contratilidade de estômago e intestino delgado; cisaprida, agonista de receptores serotoninérgicos pré-sinápticos tipo 5- HT4, foi retirada do mercado em função de efeitos adversos, principalmente arritmias]. 
 CONTROLE DE VÔMITOS POR QUIMIOTERÁPICOS E RADIOTERAPIA • Não há um protocolo antiemético que seja eficaz e seguro para todas as situações. Uma premissa para a maioria dos esquemas antieméticos é sua administração previamente ao início da náusea e do vômito, geralmente 1 a 12 horas antes da quimioterapia, persistindo por 24 a 36 horas após a mesma. Dieta líquida nas 8 horas precedentes à quimioterapia e jejum por 2 a 4 horas após podem ajudar em alguns casos. • - Anti-serotoninérgicos apresentam eficácia definida em prevenir náusea e vômito induzidos por quimioterapia antineoplásica. São mais eficazes que metoclopramida em pacientes que usam quimioterápicos de alto ou moderado potencial emetogênico. Os anti-serotoninérgicos, associados a dexametasona, constituem a terapia antiemética mais eficaz em pacientes (adultos e crianças) submetidos à quimioterapia com alto potencial emetogênico. Ondansetrona e granisetrona têm eficácia similar. A eficácia dos anti-serotoninérgicos independe da via de administração. Preferir via oral e fármaco de menor custo. Diretrizes recomendam o uso de anti-serotoninérgicos profilaticamente em crianças e adultos submetidos à radioterapia de alto risco para induzir náusea e vômito. O fármaco deve ser administrado a cada sessão de radioterapia e nas 24 horas subseqüentes, de preferência por via oral. • Canabinóides têm eficácia no vômito por quimioterapia, mas apresentam altas taxas de abandono por efeitos adversos. • Antidopaminérgicos passaram a ser usados somente nos casos de náusea e vômitos já estabelecidos, induzidos por quimioterapia ou radioterapia. Metoclopramida é recomendada na dose de 2 mg/kg, por IV, a cada 2-4 horas, por no máximo 4 ou 5 administrações diárias. Os efeitos adversos são mais comuns em crianças e adultos jovens, razão pela qual neste grupo prefere-se utilizar outro antiemético. 
• PREVENÇÃO DE VÔMITOS NO PERÍODO PÓS-OPERATÓRIO • Náuseas e vômitos transitórios ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes em sala de recuperação e em outros 30% nas primeiras 24 horas após a cirurgia. A decisão de administrar profilaticamente agentes antieméticos no período pré-operatório deve ser baseada na presença de fatores de risco para desenvolver náuseas e vômitos e nas potenciais complicações advindas do ato de vomitar (cirurgias de cabeça e pescoço). A eficácia de antieméticos, particularmente inibidores serotoninérgicos, na prevenção de êmese pósoperatória foi demonstrada em ensaios clínicos, mas é de significância clínica discutível, pois não há repercussão na evolução geral, e vômitos podem ser tratados somente nos pacientes que os apresentam. Não está estabelecida, portanto, a necessidade de profilaxia de náusea e vômito pós-operatórios. Contudo, optando por fazê-la, os anti-serotoninérgicos e droperidol têm eficácia similar, tendo a metoclopramida menor eficácia. 
 TRATAMENTO DE VÔMITOS NO PERÍODO PÓS-OPERATÓRIO • Para tratamento de vômitos já estabelecidos, diretrizes recomendam usar droperidol ou agente anti-serotoninérgico, para pacientes tanto adultos quanto pediátricos. • VÔMITOS POR GASTRENTERITE E OUTRAS AFECÇÕES DIGESTIVAS • Gastrenterites são doenças autolimitadas, geralmente controladas com hidratação, reposição eletrolítica, repouso e alimentação adequada. Se necessário, fenotiazínicos e metoclopramida 4 são opções seguras e bem- testadas. Em crianças, domperidona apresenta a vantagem de causar menos sedação e menor incidência de síndromes extrapiramidais.
 • VÔMITOS NA GRAVIDEZ • - Antieméticos somente devem ser usados na gravidez se medidas não-farmacológicas não forem suficientes. • - Náuseas e vômitos na gravidez são freqüentes e usualmente tratados com fármacos de eficácia pobremente avaliada nesse contexto. - Fenotiazínicos e anti-histamínicos H1 são seguros e eficazes. Piridoxina e cianocobalamina também são agentes seguros e provavelmente eficazes. - Ondansetrona, droperidol e metoclopramida têm provável eficácia, mas dados de segurança não são claros. Em vários países europeus, metoclopramida, apesar de não estar licenciada para uso na gravidez, é o fármaco mais prescrito durante a gestação. - Corticosteróides são menos eficazes do que se pensava e podem estar associados à teratogenicidade, apesar de o risco relatado ser pequeno.
 • CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS POR CINETOSE Desenvolve-se tolerância à cinetose, se o indivíduo permanecer em "movimento" por 2 ou mais dias. • Escopolamina é o fármaco de maior eficácia profilática quando os estímulos são de curta duração (4-6 horas), mas também parece ser de auxílio em exposições prolongadas. Todavia, seus efeitos adversos, mesmo com administração transdérmica, limitam seu uso. • Assim, anti-histamínicos (H1) são os fármacos de escolha na profilaxia de cinetose, mesmo sendo menos eficazes. • Dos fenotiazínicos, apenas a prometazina apresenta eficácia no seu controle, provavelmente por sua atividade anti-histamínica; causa mais sonolência, o que limita seu uso. • O uso profilático de fármacos, 1-2 horas antes da instalação do estímulo, mostra melhor resultado que o tratamento da condição já instalada. • CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS POR VERTIGEM • Náuseas ou vômitos induzidos por problemas posturais não costumam ser tratados com fármacos. - Para outras causas, anti-histamínicos são os fármacos de primeira escolha, especialmente dimenidrinato, meclizina e ciclizina, associados ou não a benzodiazepínicos. • Diazepam (5-10 mg, por via oral) controla os sintomas em 60-70% dos casos, reduzindo especialmente a ansiedade que acompanha a vertigem. • Administração oral de cinarizina (15-30 mg/ 8 horas) ou proclorperazina (5-10 mg) tem-se mostrado eficaz. - Os efeitos adversos limitam o uso da escopolamina, apesar de sua eficácia. • Na vertigem induzida por fármacos, é preferível suspender o agente responsável ou diminuir sua dosagem a usar antinauseosos.