Resposta imune aos virus

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Resposta imune aos vírus
Sequência de eventos imunológicos que ocorrem durante infecções virais.
Indução e principais funções do IFN-I na resposta imune inata. A presença de RNA de fita dupla em células infectadas por 
vírus induz a produção de IFN-I (1), que é secretado no meio extracelular (2). O IFN-I interage com receptores nas células 
vizinhas (3) e desencadeia uma série de reações que resultam na indução de um estado de resistência antiviral (4).OIFN-I 
também promoveumaumento na expressão doMHC-I(5), além de ativar células NK, linfócitos Tc e macrófagos (6).
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Nota
A resposta imune é especializada para cada tipo de patógeno, e se divide em resposta imune (1) inata ou natural e (2) adaptativa ou adquirida.nullnullAs infecções provocam lesões teciduais importantes em parte pela presença do patógeno e em parte pela resposta imune do indivíduo. A resposta imune é benéfica mas também está associada a manifestações clínicas.nullnullCélulas do sistema imune agem nos meios intra e extracelular. 
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Nota
Resposta celular: células T e células NKnullnullResposta extracelular: anticorpos e sistema complemento.nullnullFatores importantes na resposta imune: idade, nutrição, fatores genéticos (mutações específicas que favorecem ou protegem), imunodeficiências (por patógenos, por medicamentos ou mutações)
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Nota
Na resposta imune inata os vírus precisam vencer barreiras para causar uma infecção. Na maioria das vezes essas barreiras se encontram no caminho do vírus até sua célula-alvo.nullnullSe a resposta imune inata não é suficiente, a resposta imune adaptativa entra em ação. Ainda assim, muitas viroses não têm cura, quando a resposta adaptativa não é capaz de eliminar o vírus (evasão à resposta imune).
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Nota
O IFN-I é composta de IFN-a e INF-b. Sua principal função é levar a célula a um estado antiviral.nullnullAs células NK (natural killers) reconhecem e eliminam células infectadas.
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Nota
Na resposta adaptativa (especificamente a resposta imune humoral) os linfócitos B ativados se diferenciam em plasmócitos e produzem anticorpos específicos para epítopos monogênicos do patógeno.
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Nota
Linfócitos citotóxicos (Tc ou T-CD8) também matam células, mas de forma específica.
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Nota
O IFN-I é produzido naturalmente em célula infectada ou não infectada.nullnullNa célula infectada o IFN-I bloqueia a síntese de proteínas e a replicação e induz a apoptose. Numa célula não infectada, o INF-I faz a célula produzir proteínas antivirais que não permitem a replicação viral (estado antiviral). Além disso ele faz com que as células expressem mais MHC-I, o que faz com que a célula apresente antígenos e provoque o ataque por células Tc.nullnullHoje existe a produção de INF-I como droga para tratamento de doenças. Foi a primeira droga desenvolvida para o tratamento de hepatite C.
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Nota
Macrófagos são células fagocíticas que tem atividade principalmente contra bactérias (extracelulares). Mas vírions também podem ser reconhecidos e digeridos antes de entrar na célula.nullnullCélulas fagocíticas como macrófagos e células dentríticas (DCs) apresentam antígenos para os linfócitos Th (helpers, ou T-CD4). 
Mecanismos efetores associados com a resposta imune inata. A infecção viral (1) resulta na produção e secreção de IFN-I 
pelas células infectadas (2). O IFN-I secretado induz um estado de resistência antiviral nas células vizinhas (3); ativa células 
NK (4), DCs (5), linfócitos Tc (6) e estimula a atividade fagocítica dos macrófagos (7). Simultaneamente, a presença de vírions 
pode levar à ativação do complemento (8); cujos componentes ativados atraem e ativam fagócitos (9, 10), opsonizam vírions, 
facilitando a fagocitose (11) ou promovem a lise de vírus envelopados (12).
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Nota
Células NK reconhecem e matam células infectadas. Elas tem receptores ativadores e receptores inibidores.nullnullSe a célula apresenta o ligante ativador junto com MHC-I, o ativador é inativado. Mas se a célula apresenta o ligante ativador mas não expressa o MHC-I, NK elimina a célula. Isso pode acontecer numa infecção por um vírus que tenta não ser reconhecido por linfócitos Tc, reduzindo ou inibindo a expressão de MHC-I na superfície.nullnullNKs migram verificando as células e eliminando as que apresentem esse tipo de problema. Essa eliminação é inespecífica e acontece por passagens de enzimas citolíticas (perforinas e granzimas). Elas passam através do poro e provocam a lise da célula que não apresentam MHC-I.
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Nota
Células dentríticas fazem o reconhecimento de células infectadas. Elas se situam em grande quantidade nas portas de entrada dos vírus, como pele e mucosa, e são células móveis. Elas tentam identificar infecções logo no início e migram para os linfonodos para participar da resposta adaptativa. Assim, DCs são o elo entre a resposta imune inata e a adaptativa.nullnullDCs são capazes de fagocitar vírions e apresentam antígenos para os linfócitos Th.
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Nota
IFN-I tenta fazer com que as próprias células entrem em um estado antiviral.
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Nota
Linfócitos T-CD8 (resposta específica) promovem lise de células infectadas que apresentem MHC-I com antígeno específico.
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Nota
Como macrófagos e DCs
Apresentação de antígenos virais extracelulares e resposta por linfócitos Th. Antígenos virais extracelulares são
internalizados por endocitose e/ou fagocitose (1) e processados proteoliticamente no interior de vesículas (2), gerando
peptídeos que são conjugados com moléculas do MHC-II no retículo endoplasmático (3). Os complexos peptídeo-MHC-II são
transportados até a superfície celular (4), onde são reconhecidos pelos linfócitos Th (5). Os linfócitos Th, estimulados por esse
contato, secretam interleucinas (6) que possuem diversas ações modulatórias sobre as células envolvidas na resposta
imunológica.
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Nota
Linfócitos T-CD4 são auxiliarem reconhecem MHC-II expresso por células fagocíticas como macrófagos e DCs. O MHC-II com um antígeno específico que esses macrófagos adquirem ao fagocitar vírions ativa os linfócitos Th.nullnullOs Th comandam a resposta imune específica que pode ser resposta Th1 ou Th2, dependendo de como o linfócito Th é ativado.nullnullUm macrófago pode exibir via MHC-II um antígeno para um linfócito Th que desencadeia uma resposta Th1.nullnullUm linfócito B apresentando um antígeno pode desencadear no linfócito CD4 uma resposta Th2.nullnullEssas ativações dependem do patógeno. E no caso de vírus (intracelular), a resposta Th1 é a mais importante.
Apresentação de antígenos virais endógenos e resposta por linfócitos Tc. Após a penetração do vírus (1), as proteínas virais
são produzidas pelo aparato celular de tradução (2). Parte dessas proteínas são processadas pelos proteassomos (3),
resultando em peptídeos que são conjugados com moléculas do MHC-I no RE (4). Esses complexos são transportados até a
superfície celular (5), onde serão reconhecidos pelos linfócitos Tc (6). Ativados pelo contato com o antígeno e por citocinas, os
linfócitos Tc liberam o conteúdo citotóxico de seus grânulos (7), destruindo a célula infectada.
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Nota
O MHC-I é apresentado por tódas as células normais (exceto neurônios) e é produzido no citoplasma. O antígeno é processado no proteossoma (fracionado) e o MHC-I é acoplado a fragmentos proteicos do vírus e transportado pelo sistema de membranas internas à membrana da célula.nullnullEsse antígeno ligado a MHC-I é o que faz com que a célula seja reconhecida por linfócitos Tc que eliminam a célula.nullnullAlguns vírus interferem nessas fases de processamento de proteínas virais pelo proteossoma e ligação a MHC-I, inibindo a resposta imune e permitindo que a célula infectada não seja reconhecida.
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Nota
O linfócito T-CD8 se liga especificamente a MHC-I com antígeno na célula infectada.nullnullEle reconhece o epítopo imunogênico (um fragmento proteico) do vírus expresso via MHC-Ipela célula infectada. Como as NK ele também provoca a lise e indução de apoptose das células infectadas ao liberar perforinas e granzimas.
Interações entre as DCs e os linfócitos e estimulação da resposta adquirida. As DCs são capazes de apresentar peptídeos
exógenos aos linfócitos Th (1), estimulando-os a produzir citocinas do tipo Th1 (2a) ou Th2 (2b). Oreconhecimento de
antígenos em solução ou nos icossomos da superfície das DCs (3), juntamente com as citocinas do tipo Th2, estimula os
linfócitos B a proliferar (4) e se diferenciar em plasmócitos, que são células secretoras de anticorpos (5). Os linfócitos Tc
podem reconhecer antígenos endógenos na superfície de células infectadas ou nas DCs (6). Este reconhecimento, juntamente
com as citocinas do tipo Th1 (2a), ativa os linfócitos Tc que se tornam CTLs (7). Ao reconhecerem o mesmo padrão antigênico
(MHC-I+ peptídeo viral) na membrana de células infectadas (8), os CTLsdescarregam o seu arsenal citotóxico que
resultaemapoptose e morte celular (9).
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Nota
As células Tc reconhecem o antígeno de um vírus apresentado via MHC-I pela célula infectada e matam a célula.
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Nota
Produção de citocinas.nullnullO linfócito Th pode liberar citocinas Th2 que liberam linfócitos B a se diferenciarem em plasmócitos e produzirem anticorpos específicos.nullnullOu pode liberar citocina Th1, que estimulam linfócitos Tc a se diferenciarem em CTL e promover a lise de células infectadas.nullnullExistem algumas espécies de vírus que têm tropismo justamente por linfócitos Th, como HIV e HTLV-I. A diminuição dessas células compromete a produção de anticorpos por linfócitos B (plasmócitos) e faltam citocinas para estimular células fagocíticas (macrófagos) e linfócitos Tc. Isto é um exemplo de mecanismo de evasão do sistema imune.
Mecanismos envolvidos na estimulação dos linfócitos B e produção de anticorpos. Partículas víricas ou antígenos virais
drenados pela linfa nos tecidos periféricos penetram nos linfonodos pelos vasos aferentes (1). Esses antígenos podem ser
reconhecidos diretamente pelos linfócitos B (2) ou em icossomos na superfície das DCs (3). Tanto as DCs como os linfócitos B
podem processar e apresentar antígenos virais aos linfócitos Th (4, 5), que secretam citocinasemresposta (6). Estas citocinas
atuam nos linfócitos B, estimulando a sua proliferação (7) e diferenciaçãoem plasmócitos (8) ouemcélulas de memória (9). Os
plasmócitos secretam grande quantidade de anticorpos (10) que têm acesso aos líquidos corporais (11). Células fagocíticas
e/ou DCs podem também penetrar nos linfonodos já com antígenos virais capturados nos tecidos periféricos e os apresentar
aos linfócitosTheB.
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Nota
Interação entre DC e Th => resposta Th1nullnullInteração entre linfócito B e Th => resposta Th2
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Nota
Resposta imune humoralnullnullOs linfócitos B são células imóveis que ficam nos linfonodos. As DCs que tiveram contato com vírus migram para lá e ativam esses linfócitos B, que se diferenciam em plasmócitos e produzem anticorpos específicos.
Atividades dos anticorpos na resposta contra vírus. Neutralização da infectividade (1), aglutinação (2), opsonização e
fagocitose (3), ativação do complemento (4), lise de vírus envelopados mediada por complemento (5), ADCC(6) e lise celular
mediada por complemento dependente de anticorpos (7).
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Nota
A ação dos linfócitos Tc é específica, eles reconhecem células que apresentam o antígeno para um vírus em particular.
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Nota
Os linfócitos B que se diferenciaram em plasmócitos passaram a produzir anticorpos (imunoglobulinas, Ig) específicos.nullnullOs anticorpos podem neutralizar o vírus (se ligando a seus epítopos). Se os anticorpos se ligam a receptores de entrada de vírus, eles não são mais capazes de se ligar e penetrar células-alvo.nullnullVacinas desenvolvidas contra vírus tem o objetivo de produzir anticorpos neutralizantes (que se ligam a epítopos de entrada no vírus). Para se desenvolver uma vacina é necessário escolher o epítopo correto, neutralizante. Nosso corpo produz muitos anticorpos, uma pequena parte é que vai ser capaz de se ligar a esses epítopos de reconhecimento da célula pelo vírion.
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Nota
Os anticorpos também promovem a prevenção de reinfecções, pois células B especializadas, de vida longa, produzem anticorpos em níveis que protegem de nova infecção.nullnullUm antígeno de superfície pode produzir um anticorpo neutralizante e proteger.
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Nota
Macrófagos reconhecem fc de IgG. Uma forma de eliminação dos vírus por fagocitose (mais comum para bactérias) dependente de anticorpos gerados por plasmócitos (linfócitos B diferenciados).nullnull==---------null(= porção fab, variável para o patógeno)null(-- porção fc, conservada, reconhecida por macrófagos)nullnullEssa ligação de anticorpos é conhecida como opsonização (tempero, é como um molho que faz com que as partículas se tornem atraentes a células que fagocitam).nullCélulas NK também podem ser atraídas por vírions opsonizados.nullnullAlguns vírus evadem a resposta imune apresentando em sua superfície moléculas que se ligam à porção FC. A porção do anticorpo que fica exposta é a que deveria se ligar ao vírus, e assim ele não é reconhecido por macrófagos ou NK.
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Nota
Imunoglobulinas (anticorpos) que se ligam ao antígeno de partículas virais podem aglutiná-las e impedir sua disseminação. As seções fc das imunoglobulinas se ligam.
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Nota
Classes de anticorposnullnullInfecção aguda em animais provoca liberação de anticorpos IgM. Esses anticorpos devem ser pesquisados quando se investiga uma infecção recente.nullnullInfecções tardias deixam anticorpos IgG.
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Nota
Mecanismos de evasão viral da resposta imunenullnull1 - Variação antigênicanullO vírus os antígenos do seu capsídeo/envelope. Muito comum em vírus de RNA. Ex.: HCV.nullnull2 - Inibição do processamento do antígeno associado a MHC-I.nullO proteassoma não quebra as proteínas virais para exposição em MHC-I; ou o MHC-I é removido do retículo endoplasmático ou tem sua expressão inibida. A célula infectada não é reconhecida por linfócitos Tc. O vírus mantém a célula infectada, não lisada, produzindo novos vírus. Se o mecanismo é na produção de MHC-I apenas células NK podem reconhecer a célula infectada sem MHC-I expresso, e causar sua lise. Se o mecanismo é no proteassoma ou no transporte dos antígenos para associação ao MHC-I e este for expresso sem o antígeno, nem NK nem linfócitos Tc podem lisar a célula. Ex.: Herpes simplex I e II; HIV; adenovírus; Epstein-Barr.nullnull3 - Produção de moléculas que inibem imunidade inata ou adaptativanullEx.: Proteínas que mimetizam interleucinas, se ligam ao sítio específico de uma interleucina que teria o papel de ativar uma célula fagocítica. Existem vírus que produzem homólogos de interferon ou de TNF (fator de necrose tumoral). Essas moléculas apenas bloqueiam o sítio de ligação para que o IFN ou TNF não possa se ligar e promover seu papel. Ex.: Epstein-Barr sintetiza IL-10 e inibe ativação de macrófagos e síntese de citocinas que eles produziriam.nullnull4 - Infectar célula e causar lise ou inativação de células do sistema imune, tornando o indivíduo imunodebilitado. Ex. HIV e HTLV-1.nullOs CD4 ainda podem ser reconhecidos e eliminados por CD8 ou NK.nullHTLV replica menos que o HIV. Ele promove expansão clonal das células, e pode provocar aumento de células CD4 que não exercem bem sua função e ainda pode provocar leucemia.nullnull5 - Latência viral. Ex.: Todos os herpes (todos são espécie-específicos).nullEles são vírus de DNA. Replicam no núcleo, e seu genoma é linear quando está replicando. Em latência, ele ativa os genes "late". O vírus migra para um neurônio em gânglios sensoriais, o genoma se torna circular e forma um epissoma. Nessa forma, a célula infectada não produz vírus. O indivíduo não transmite o vírus mas os CD8 não reconhecem a célula.
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Nota
Infecções agudas e crônicasnullnullInfecçãoaguda ocorre com vírus autolimitados. O indivíduo se infecta e ou se cura espontaneamente, ou morre. Ex. Influenza, rinovírus, hepatite A e hepatite E, rotavírus, rubéola e poliomielite, febre amarela, dengue, zika.nullnullInfecções crônicas se arrastam e podem provocar ou não manifestações clínicas durante a vida do hospedeiro. Não existe cura. Ex.: Herpes, citomegalovírus, Epstein-Barr, varicela, HIV, HTLV. HBV e HCV já tem cura, ainda que evoluam para a forma crônica.
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Nota
InfluenzanullExistem mutações drift e shift.nullnullDrifts são mutações pontuais, mais simples.nullnullShifts provocam pandemias. São um rearranjo gênico. Um segmento genômico inteiro do vírus é trocado quando há infecção do mesmo indivíduo por duas cepas diferentes de Influenza, um vírus com genoma segmentado.
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Nota
Mutações do HIVnullnullTranscriptase reversa não corrige erros na síntese de DNA. Ocorrem mutações e recombinação e são mecanismos de evasão da resposta imune.nullnullAlém disso o próprio tropismo do HIV por linfócitos Th é uma forma de evasão da resposta imune.
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Nota
Agente subviraisnullnull- Virusoides:nullCompostos de RNA de fita simples circular, e mais nada. A maioria circula e causa doenças em plantas. Espécies que causem doenças em animais são raríssimas. Todo virusoide depende de um vírus completo para se replicar. Ele tem seu genoma e antígeno próprio mas depende de uma capa que é produzida por um vírus helper. Para isso, deve haver coinfecção.nullEx.: Hepatite D, deltavírus, é um virusóide. Não tem família e depende de coinfecção por hepatite B para produzir partículas infectantes. Ele usa o envelope de HBV. Não existe infecção por Hepatite D em um paciente que não tenha hepatite B.nullnull- ViróidesnullUm RNA livre circular sem qualquer envoltório. São exclusivos de plantas e capazes de se autorreplicar.nullnull- PríonsnullProteínas infecciosas que sofreram uma mudança conformacional que lhe tornou uma partícula infecciosa que modifica proteínas do sistema nervoso central. Por serem proteínas, não é possível esterilizar um material infectado. É necessário incinerar o animal ou material. O mal da vaca louca (scrapie) é a doença mais conhecida, provoca cérebro espongiforme, causada por ração derivada de ossos e carcaças de animais infectados. nullOs príons também infectam humanos, provocando encefalopatia espongiforme.nullTem relação com canibalismo.nullUma proteína normal no neurônio Prpc pode ser transformada e aglutinada por uma priônica (PrpSc, scrapie), o que forma corpos amiloides.nullTodas as doenças priônicas atingem o SNC, são degenerativas e não têm tratamento específico. Tem um período bem longo de incubação, mas normalmente a manifestação ocorre entre 1 e 3 anos.