P1 IMUNO

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AULA 1: INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNE 
Sistema imune: Células e moléculas responsáveis pela imunidade, importante na regulação da 
homeostase. 
Imunidade: proteção do corpo contra doenças 
Resposta imune: Resposta coletiva e coordenada do sistema imune à entrada de substâncias 
estranhas no corpo 
O sistema imune deve ser capaz de distinguir o próprio do não próprio. Quando isso não 
acontece ocorrem as doenças auto imunes. 
Deficiências no sistema imune podem levar a morte. 
Conhecimento do sistema imune leva ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas que 
melhoram o estado de saúde: vacinas, transfusão sanguínea, transplantes e imunoterapias. 
 
Imunidade inata: 
 Mecanismo de defesa inicial contra os microrganismos. (Imunidade rápida) 
 Mecanismos não específicos 
 Baseada em receptores de reconhecimento de padrões comuns a classes de 
microrganismos 
 Composto por: - Barreiras epiteliais (barreiras físicas), que podem produzir peptídeos 
microbicidas. 
 - Fagócitos, neutrófilos, macrófagos (que vão ser recrutados para o 
tecido lesado) 
 - Células dendríticas (após fagocitar os microrganismos elas processam 
os antígenos e os apresentam na superfície dos linfócitos T) 
 - Sistema complemento (proteínas do sangue que cooperam com os 
anticorpos para maximizar a fagocitose ou induz a lise celular do microrganismo por 
estruturas que formam poros na superfície celular dos mesmos. 
 Atuam de 0 a 12 horas após a infecção 
 
Imunidade adaptativa: 
Se desenvolve mais tarde (dias) e necessitam da ativação dos linfócitos. Fornece imunidade de 
longa duração, sendo antígeno-específica. 
Composta por dois tipos celulares principais: 
 LINFÓCITOS B : produção de anticorpos específicos para cada microrganismo 
 LINFÓCITOS T: se diferenciam em células T efetoras 
 dependem de ativação por uma célula apresentadora de antígeno 
 a ligação do microrganismo ao receptor de antígeno das células B induz 
a expansão clonal dos linfócitos e a produção de anticorpos contra fragmentos 
peptídicos (antígenos) 
 
Antígenos: 
 Substâncias estranhas que induzem respostas imunes específicas ao um determinado 
microrganismo. 
 São reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos 
 
Citocinas: 
 Grupo de proteínas secretadas que regulam e coordenam as funções das células do 
sistema imune inato e adaptativo. 
 
Quimiocinas: 
 Citocinas que regulam migração e movimento celular. 
 
Captura e apresentação de antígenos microbianos 
 Mecanismos especiais são necessários para capturar os microrganismos, concentrar 
seus antígenos na localização correta e distribuir os antígenos aos linfócitos 
específicos. 
 As células dendríticas localizadas nos epitélios e tecidos conectivos capturam 
microrganismos, digerem suas proteínas em fragmentos e expressam nas suas 
superfícies peptídeos antígenos microbianos ligados às moléculas de MHC (moléculas 
especializadas de apresentação de peptídeos do sistema imune adaptativo) 
 As células dendríticas transportam sua carga antigênica para os linfonodos de 
drenagem através dos quais os linfócitos T imaturos recirculam continuamente. 
 A probabilidade de uma célula T com receptores para um antígeno em particular 
encontrar aquele antígeno é grandemente aumentada pela concentração de muitos 
antígenos e células T na mesma localização anatômica. 
 As células dendríticas levam os antígenos para os linfonodos onde se encontram os 
linfócitos T imaturos, os linfócitos reconhecem o seu antígeno e são ativados. 
 As células imunes recirculam no corpo através do sistema linfático. 
Órgãos linfóides centrais: medula óssea e timo 
Órgãos linfóides periféricos: linfonodos, o baço e os tecidos linfóides da mucosa do intestino, 
dos tratos respiratório e nasal, do trato urogenital e de outras mucosas. 
Os linfócitos são originados das células-tronco dos linfonodos. Linfócitos B na medula óssea e 
linfócitos T no timo. Essas células migram e são levadas pela circulação até os órgãos linfóides 
periféricos, onde são ativadas pelos antígenos e recirculam até encontrar seu antígeno 
especifico. A linfa leva o antígeno capturado pelas células dendríticas e macrófagos para os 
linfonodos, recirculando os linfócitos de volta para o sangue. 
 
 
A infecção ativa uma resposta inflamatória. 
 A bactéria que rompe a barreira tecidual, ativa a liberação de citocinas e quimiocinas 
pelos macrófagos. 
 A inflamação recruta células e moléculas da imunidade inata da circulação para os 
tecidos onde são necessárias para destruir o patógeno diretamente. 
 Também recruta os efetores do sistema imune adaptativo, as moléculas de anticorpo e 
as células T efetoras para os locais de infecção 
 A inflamação gera calor, dor, rubor e inchaço, o que reflete os efeitos das citocinas e 
de outros mediadores inflamatórios nos vasos sanguíneos locais. 
 A dilatação e o aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos durante a 
inflamação leva a um aumento do fluxo sanguíneo local e ao extravasamento de fluído 
para os tecidos 
 Macrófagos e neutrófilos, são recrutados para o tecido inflamado e infectado, com 
neutrófilos em grande número. Mais tarde chegam os eosinófilos. 
As células dendríticas iniciam as respostas imunes adaptativas 
 As células dendríticas imaturas encontram-se nos tecidos periféricos e migram através 
dos vasos linfáticos para os linfonodos regionais. 
 Elas apresentam fragmentos de antígenos patogênicos em sua superfície e a produção 
de proteínas de superfície celular conhecidas como moléculas coestimuladoras, que 
fornecem sinais que atuam juntamente com os antígenos para estimular os linfócitos T 
a proliferar e diferenciar-se em sua forma completamente funcional 
 As células dendríticas imaturas também possuem receptores em suas superfícies, que 
reconhecem características comuns de muitos patógenos, como os 
lipopolissacarídeos bacterianos. Os componentes microbianos ligados a estes 
receptores estimulam as células dendríticas a engolfar o patógeno e degradá-lo 
intracelularmente. 
 Células dendríticas imaturas também recolhem material extracelular continuamente, 
incluindo partículas virais e bactérias, pelo mecanismo de macropinocitose 
independente de receptor. 
 
TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA: 
IMUNIDADE HUMURAL: 
 Mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B (plasmócitos). 
 Transferida pelo soro, onde os anticorpos ligam aos microrganismos com toxinas, 
inibindo a sua ação. 
 Elimina microrganismo extracelulares 
 
IMUNIDADE CELULAR: 
 Elimina microrganismos intracelulares 
 Mediada pelos linfócitos TCD4+ ou TCD8+ 
 CD4+: linfócitos auxiliares, ativam macrófagos para matar microrganismos fagocitados 
 CD8+: citotóxicos, mata células infectadas e elimina reservatórios de infecção. 
IMUNIDADE ATIVA: 
Induzida pela exposição a um antígeno estranho. O sistema imune do indivíduo imunizado tem 
um papel ativo no estabelecimento da resposta ao antígeno. 
Tem especificidade e memória. 
IMUNIDADE PASSIVA: 
Imunidade conferida a um indivíduo pela transferência de soro ou linfócitos de um indivíduo 
imunizado; processo conhecido como transferência adaptativa. 
Um exemplo fisiologicamente importante de imunidade passiva é a transferência de 
anticorpos maternos através da placenta para o feto. 
A imunização passiva contra toxinas pela administração de anticorpos de animais imunizados é 
um tratamento eficaz contra infecções letais, tais como raiva e picada de cobras. 
 
Principais características das respostas imunes adaptativas 
1. Especificidade: Garante que a resposta imune a um microrganismo (ou antígeno não 
microbiano) é direcionada àquele microrganismo (ou antígeno) 
2. Diversidade: Permite que o sistema imune responda a uma grande variedade de antígenos 
3. Memória:Aumenta a habilidade no combate a infecções repetidas pelo mesmo 
microrganismo 
4. Expansão clonal: Aumenta o número de linfócitos específicos para antígeno para manter 
equilíbrio com microrganismos 
5. Especialização: Gera respostas que são ótimas para a defesa contra diferentes tipos de 
microrganismos 
6. Contração e homeostasia: Permite que o sistema imune se recupere de uma resposta de tal 
forma que ele pode efetivamente responder a antígenos recentemente encontrados 
7. Não reatividade ao próprio: Previne a lesão ao hospedeiro durante as respostas aos 
antígenos estranhos 
Componentes celulares do sistema imune adaptativo (linfócitos, células apresentadoras de 
antígenos e células efetoras) 
Linfócitos B: são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos 
extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de 
anticorpos 
Linfócitos T: reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e auxiliam os 
fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. Os linfócitos T têm 
uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados das 
proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas 
moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). São altamente diversos, com 
subpopulações específicas. OBS: linfócito T regulatório: induz supressão de outros linfócitos. 
A resposta imune inicial aos microrganismos (inata) 
 A inflamação é o processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do 
sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. 
Muitas dessas reações envolvem citocinas que são produzidas pelas células 
dendríticas, macrófagos e outros tipos de células durante as reações imunes inatas. 
 A defesa antiviral consiste em uma reação mediada por citocina na qual as células 
adquirem resistência às infecções virais e morte das células infectadas por vírus pelas 
células especializadas do sistema imune inato, as células NK. 
A resposta imune adaptativa 
 Começa pelo reconhecimento do antígeno e apresentação desse antígeno pela célula 
dendrítica aos linfócitos T ou B maduros. 
 Esses linfócitos sofrem expansão clonal e as células B se diferenciam em células 
plasmáticas produtoras de antígenos e células T efetoras (ativação dos linfócitos). 
 Os anticorpos e as células T efetoras eliminam os antígenos. 
 Após o controle da infecção, boa parte dessas células sofre apoptose 
(contração/homeostasia). 
 As células B e T que sobrevivem constituem a memória imunológica. 
 
Reconhecimento de antígenos pelos linfócitos 
Linfócitos específicos para um grande número de antígenos existem antes da exposição ao 
antígeno. Quando um antígeno entra em um órgão linfóide secundário, e se liga às células 
específicas para o antígeno, as células são ativadas. Este conceito fundamental é chamado de 
hipótese da seleção clonal. 
Seleção clonal: 
 Cada linfócito possui um único tipo de receptor com uma única especificidade. 
 Interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de se ligar a 
essa molécula leva a ativação do linfócito. 
 Uma única celular progenitora da origem a um grande numero de linfócitos, cada um 
com uma especificidade diferente. 
 Remoção dos linfócitos imaturos potencialmente autorreativos por deleção clonal. 
Seleção positiva: processo em que células T em desenvolvimento cujos receptores TCR se 
ligam com baixa afinidade a complexos MHC próprio-peptídeo são estimulados para 
sobreviver 
Seleção negativa: processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos 
receptores de antígenos ligam-se fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos 
linfóides geradores. 
 
Dois sinais são necessários para ativação dos linfócitos T: 
 Ligação antígeno-receptor e coestimulação da célula T por uma célula dendrítica. 
 Ligação antígeno-receptor e ativação da célula B por uma célula T 
Funções efetoras dos linfócitos T citotóxicos: 
 Induz a morte celular da célula infectada. 
Funções efetoras dos linfócitos T auxiliares: 
 Maximiza a ação de macrófagos, tornando-os capazes de eliminar a célula infectada. 
 
Ligação dos receptores de linfócitos ao antígeno 
 Um anticorpo liga diretamente a um antígeno, ao passo que um receptor de célula T se 
liga a um complexo de fragmento antigênico e a uma molécula própria. 
 Os anticorpos se ligam diretamente a seus antígenos e reconhecem os epítopos que 
formam as características do antígeno. 
 Os receptores de células T podem reconhecer epítopos que estão escondidos no 
antígeno e não podem ser reconhecidos diretamente. 
 Estes antígenos devem, primeiramente, ser degradados por proteinases, e os epítopos 
do peptídeo entregues a uma molécula própria, chamada de MHC. 
 É nessa forma, como um complexo peptídeo e molécula do MHC, que os antígenos são 
reconhecidos pelos receptores de células T. 
Moléculas do MHC classe I apresentam antígenos derivados de proteínas no citoplasma 
Células T CD8 reconhecem antígenos no MHC de classe I 
Moléculas do MHC classe II apresentam antígenos originados em vesículas intracelulares 
Células T CD4 reconhecem antígenos em MHC de classe II 
 
Polissacarídeos e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo de classe 
denominada IgM. Os antígenos proteicos induzem a produção de anticorpos de classes 
funcionalmente diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de um único clone de células B. 
A produção desta classe de anticorpos com diferentes funções é denominada troca de 
classe. O processo necessita da ação de células T auxiliares. Estas células também estão 
envolvidas na maturação de afinidade dos anticorpos. 
Funções efetoras dos anticorpos: 
Neutralização de toxinas bacterianas, opsonizaçao da bactéria e ingestão pelo macrófago, 
ativação do sistema complemento. 
 
 
 
 
 
 
AULA 2: CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE 
A resposta do nosso sistema imune depende do trabalho das células brancas do sangue 
(leucócitos). Elas são originadas das células-tronco hematopoiéticas multipotentes da 
medula óssea. 
GRANULÓCITOS: 
São assim chamados porque possuem grânulos densamente corados em seu citoplasma; 
são também chamados de leucócitos polimorfonucleares devido ao formato de seu 
núcleo. Seus grânulos contêm uma variedade de enzimas e proteínas tóxicas, que são 
liberadas quando a célula é ativada. Eles tem uma vida curta, de apenas alguns dias, e são 
produzidos em maior quantidade quando precisa de uma resposta imune rápida. 
 Neutrófilos: Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas. São as células mais 
numerosas e importantes da resposta imune inata. 
 Eosinófilo: Matar anticorpos cobertos por parasitas. 
 Basófilo: desconhecido 
 
MASTÓCITOS: 
Liberação de grânulos contendo histamina e agentes nocivos. 
Coordena as respostas alérgicas. 
 
MONÓCITOS E MACRÓFAGOS: (fagócitos mononucleares) 
 Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas 
 Apresentação de antígeno 
 Ativa os linfócitos T (fase efetora) 
 Monócitos: células circulantes, migram continuamente nos tecidos onde se 
diferenciam 
 Macrófagos: monócito maduro, células residentes teciduais 
 São células de vida longa 
 Eles amplificam a resposta imune liberando citocinas que agem nas células endoteliais 
de vasos sanguíneos, recrutando outros macrófagos e leucócitos para o local da lesão. 
 Repara tecidos lesados 
 Dominantes no estágio final da resposta imune inata 
 
CELULAS DENDRITICAS: 
 Captura do antígeno da periferia 
 Apresentação do antígeno 
 As células dendríticas que encontraram microrganismos invasores maturam-se em 
células capazes de ativar os linfócitos T 
 Apresentam os antígenos patogênicos em sua superfície, de modo que eles possam ser 
reconhecidos pelos linfócitos T 
 Capturam substancias porfagocitose e ingerem continuamente grandes quantidades 
de fluido extracelular (macropinocitose) 
 Células apresentadoras de antígenos profissionais 
 A maioria das células dendríticas é parte da linhagem mielóide das células 
hematopoiéticas, ela se origina de um precursor que também pode se diferenciar em 
monócitos, mas não em granulócito. 
 Subtipos: DC clássico, DC plasmacitoide, DC inflamatória, célula de Langerhan 
 
CÉLULA MATADORA NATURAL (NK): 
 Pertence à linhagem linfóide 
 Responde à presença de infecção, mas não é especifico para o antígeno, então é 
considerado parte da resposta imune inata. 
 Célula grande com citoplasma granular 
 Estas células são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como, por 
exemplo, algumas células tumorais e células infectadas com vírus. 
 
LINFÓCITOS ANTÍGENO-ESPECÍFICOS: 
 Os linfócitos tem receptores de antígenos altamente variáveis presentes em sua 
superfície, através dos quais eles reconhecem e ligam os antígenos. 
 Cada linfócito maduro possui uma única variante do receptor de antígeno. 
 Órgãos linfoides geradores: medula óssea e timo 
 Células B e T são linfócitos imaturos pois ainda não encontraram seu antígeno 
especifico. 
 Para gerar linfócitos efetores antígeno-específicos em número suficiente para 
combater uma infecção, um linfócito com um receptor de especificidade adequada é 
primeiro ativado para proliferar. Somente quando um grande clone de células 
idênticas foi produzido é que eles finalmente se diferenciam (de linfoblasto para 
linfócito B e T) em células efetoras. Esta expansão clonal é uma característica comum 
a todas as respostas imune adaptativas. 
 Os linfócitos B se diferenciam em célula plasmática, que são células secretoras de 
anticorpos 
 
DESENVOLVIMENTO LINFÓIDE E TECIDOS LINFÓIDES 
 A medula óssea é o local de geração da maioria das células sanguíneas maduras 
circulantes. 
 A geração de todas as células sanguíneas, um processo chamado de hematopoese, 
ocorre inicialmente durante o desenvolvimento fetal; 
 Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e 
células NK se originam das célula-tronco hematopoéticas (HSC) na medula óssea. 
 As HSCs são multipotentes. 
 As HSCs são mantidas dentro de nichos anatômicos microscópicos e especializados na 
medula óssea. 
 Nestas localizações, as células estromais não hematopoéticas fornecem sinais 
dependentes de contato e fatores solúveis necessários para o ciclo contínuo das HSCs. 
 Esse processo de diferenciação é influenciado por várias citocinas. 
 Fatores de transcrição: genes que regulam a expressão de outros genes durante o 
desenvolvimento hematopoético. Importante para a diferenciação celular. 
 
AULA 3: ONTOGENIA DOS LINFÓCITOS B E T 
 
Desenvolvimento dos linfócitos B 
 Se desenvolvem da medula óssea e no fígado fetal 
 Depende de interações entre os precursores linfóides e as células estromais que 
constituem o microambiente da medula. 
 Quando acontece essa interação, ocorre a ativação de algumas vias de sinalização, que 
culminam na geração de receptores dos linfócitos B. 
 Quando o linfócito B imaturo se liga ao antígeno proprio na medula óssea, ele se torna 
reativo as células do hospedeiro, e assim vai ser eliminado do repertório dos linfócitos 
B umas vez que isso pode levar a doenças no futuro. 
 Célula B migra para os linfonodos periféricos, e se ligam ao seus antígenos especificos, 
sendo ativadas, e podem se diferenciar em plasmócitos e secretar seus anticorpos. 
 FLT3: crucial para o desenvolvimento. Se liga ao seu ligante na célula estromal da 
medula e isso desencadeia o recrutamento do receptor IL7, que juntamente com a 
produção de outras citocinas, gera o desenvolvimento do linfócito pró B precoce -> 
célula pré B tardia -> célula B imatura que expressa a imunoglobulina de superfície IgM 
 Rede reguladora de genes mediada por fatores de transcrição que controlam essas 
decisões de linhagem e diferenciação (ex PU1 e IKAROS 
 Expressao do CD19 que é fundamental para transdução dos sinais nas células B 
 
Diferenciação dos Linfócitos T no Timo 
 Progenitor da célula T chega no timo e rearranja seus genes do receptor 
 Seleção positiva e negativa no timo 
 Células T maduras migram para os órgão periféricos onde são ativadas em CD4 e CD8 e 
migram para os locais de infecção 
 Células tímicas interepiteliais: formam uma rede densa que envolvem os timócitos em 
desenvolvimento 
 TIMO: córtex e medula. É no córtex que todo o desenvolvimento acontece, onde os 
timócitos são expostos aos antígenos. Também tem células dendríticas nesse 
ambiente. 
 São diferenciados em CD4 e CDE8 na medula 
 Os camundongos com a mutação scid possuem um defeito que previne a maturação 
do linfócito. Quando ele é transplantado com células tronco da medula óssea, elas 
repovoam o timo normal. 
 camundongos com a mutação nu apresentam um defeito que afeta o desenvolvimento 
do epitélio cortical do timo. Quando eles são transplantados, as células normais 
repovoam o timo transplantado. 
 Estágios sucessivos no desenvolvimento dos timócitos são marcados por mudanças 
nas moléculas da superfície celular 
 Via de sinalização mediada por notch é absolutamente essencial para o 
desenvolvimento dos linfócitos 
 Cd3: marcador inicial de progenitores de linfócitos 
 DN4: proliferação 
 Diversificação dos linfócitos T CD4 dependente de antígeno 
 Células CD4TH1: ativa macrófagos infectados, fornece auxilio as células B para 
produção de anticorpos 
 Células CD4TH2: fornece auxilio as células B para produção de anticorpos 
principalmente mudando para IgE 
 Células CD4TH17: intensifica a resposta de neutrófilos 
 Células T reguladoras: impede as respostas de células T 
 A maioria das respostas de células T CD8 requerem células T CD4 para ativá-los 
 Diferentes formas do sinal 3 levam à diferenciação das células T CD4 virgens para 
vias efetoras distintas 
 Sinal 1: reconhecimento do antígeno 
 Sinal 2: co-estimulação pelas células-apresentadoras de antígenos (células dendríticas, 
por exemplo) 
 Sinal 3: Diferenciação em diferentes fenótipos efetores 
 
LINFONODOS: 
 são órgãos linfóides secundários, encapsulados, vascularizados e com características 
anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas aos antígenos 
carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos. 
 Os linfonodos estão situados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo e, assim, 
têm acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e originados no fluido intersticial 
na maioria dos tecidos. 
 Nos linfonodos, os linfócitos B são localizados nos folículos, que forma o córtex 
externo do linfonodo, com células T mais difusamente distribuídas nas áreas 
paracorticais circundantes, também chamadas de córtex medular ou zonas de células T 
 Os linfócitos que migram do sangue para os linfonodos entram inicialmente nas áreas 
paracorticais e as células dendríticas apresentadoras de antígeno e macrófagos, como 
são atraídos pela mesma quimiocina, também migram para esse local 
 Os antígenos livres difusos nos linfonodo podem ser aprisionados nessas células 
dendríticas e macrófagos 
 Esta justaposição de antígeno, células apresentadora de antígeno e células T virgens 
criam um ambiente ideal na zona de células T onde as células T virgens podem ligar 
seu antígeno e, dessa maneira tornarem-se ativadas 
 a organização dos linfonodos garante que antes da entrada nos folículos, as células B 
virgens passem através das zonas de células T, onde elas talvez encontrem seu 
antígeno e células T auxiliares e se tornem ativadas. 
 Alguns folículos de células B incluem os centros germinativos, em que as células B são 
submetidas à intensa proliferação e diferenciação em células plasmáticas 
 
BAÇO 
 O baço é o principal local de produção de anticorpos. Envolvido nas respostas imunes contra antígenos sanguíneos 
 Polpa branca: rica em linfócitos 
 Polpa vermelha: local de descarte das hemácias 
 
Sistemas imunes regionais 
Gastrointestinal: tecido linfoide altamente organizado. 
Placa de peyer – induz resposta imune 
Linfócitos intraepiteliais presentes na mucosa intestinal