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LEUCEMIAS 
 
 
 
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 Bibliotecário responsável: Rodrigo Pereira CRB 1/2167 
 Portal Educação 
P842l Leucemias / Portal Educação. - Campo Grande: Portal Educação, 2013. 
 112 p. : il. 
 
 Inclui bibliografia 
 ISBN 978-85-8241-507-8 
 1. Leucemias. 2. Sangue – Análise. 3. Oncologia – Sangue. I. Portal 
Educação. II. Título. 
 CDD 616.994 
 
 
 
 
3 
SUMÁRIO 
 
1 ONCOGÊNESE .......................................................................................................................... 
1.1 Ciclo Celular .............................................................................................................................. 
2 ONCÓGENES .................................................................................................................. 
2.1 Proto-oncógenes e genes supressores .................................................................................. 
2.1.1 Gene p53 .................................................................................................................................... 
2.2 Regulação da Apoptose ........................................................................................................... 
2.3 Reparo do DNA ......................................................................................................................... 
2.4 Tipos de reparo ......................................................................................................................... 
2.5 Mutações ................................................................................................................................... 
2.6 Alterações citogenéticas .......................................................................................................... 
2.6.1 Numéricas ................................................................................................................................... 
2.6.2 Estruturais ................................................................................................................................... 
2.6.3 Qualitativas ................................................................................................................................. 
2.7 Anormalidades Clonais ............................................................................................................ 
3 NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS ............................................................................................ 
3.1 Neoplasias linfoides ................................................................................................................. 
3.2 Neoplasias mieloides ............................................................................................................... 
3.3 Neoplasias de mastócitos ........................................................................................................ 
4 ROTEIRO DIAGNÓSTICO DAS LEUCEMIAS LINFOIDES E MIELOIDES ............................... 
5 MARCADORES IMUNOFENOTÍPICOS (IMUNOFENOTIPAGEM) ........................................... 
5.1 Anticorpos monoclonais .......................................................................................................... 
5.2 Imunofenotipagem .................................................................................................................... 
 
 
 
4 
5.3 Marcadores de linhagem B ...................................................................................................... 
5.4 Marcadores de linhagem T ....................................................................................................... 
6 MARCADORES MIELOIDES ..................................................................................................... 
7 LEUCEMIA ................................................................................................................................. 
7.1 Introdução ................................................................................................................................. 
8 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ................................................................................................. 
8.1 Leucemia mieloide aguda M0 (com mínima diferenciação) .................................................. 
8.1.1 Característica da LMA-M0 .......................................................................................................... 
8.1.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.1.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
8.1.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
8.2 Leucemia mieloide aguda M1 (sem maturação) ..................................................................... 
8.2.1 Característica da LMA-M1 .......................................................................................................... 
8.2.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.2.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
8.2.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
8.3 Leucemia mieloide aguda M2 (com maturação) ..................................................................... 
8.3.1 Característica da LMA-M2 .......................................................................................................... 
8.3.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.3.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
8.3.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
 
8.4 Leucemia promielocítica aguda M3 ......................................................................................... 
8.4.1 Característica da LMA-M3 .......................................................................................................... 
 
 
 
5 
8.4.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.4.2.1Forma clássica ........................................................................................................................... 
8.4.2.2Forma variante ........................................................................................................................... 
8.4.3 Imunofenotipagem ......................................................................................................................8.4.4 Imuno-histoquímica ..................................................................................................................... 
8.4.5 Citogenética ................................................................................................................................ 
8.4.6 Tratamento.................................................................................................................................. 
8.5 Leucemia mielomonocítica M4 ................................................................................................ 
8.5.1 Característica da LMA-M4 .......................................................................................................... 
8.5.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.5.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
8.5.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
8.6 Leucemia mielomonocítica M5 .................................................................................................... 
8.6.1 Característica da LMA-M5 .......................................................................................................... 
8.6.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.6.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
8.6.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
8.7 Eritroleucemia M6 ..................................................................................................................... 
8.7.1 Característica da LMA-M6 .......................................................................................................... 
8.7.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.7.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
 
8.7.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
8.8 Leucemia megacarioblástica M7 ................................................................................................. 
 
 
 
6 
8.8.1 Característica da LMA-M7 .......................................................................................................... 
8.8.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) .................................................................... 
8.8.2.1Citoquímica ................................................................................................................................ 
8.8.3 Imunofenotipagem ...................................................................................................................... 
9 LEUCEMIAS BIFENOTÍPICAS E BILINEARES ........................................................................ 
10 LEUCEMIAS AGUDAS INDIFERENCIADAS ............................................................................ 
11 LEUCEMIA BASOFÍLICA AGUDA ............................................................................................ 
12 CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS ............................... 
12.1 Clínica ........................................................................................................................................ 
12.2 Laboratório ................................................................................................................................ 
12.3 Tratamento ................................................................................................................................ 
13 DEFINIÇÕES .............................................................................................................................. 
14 GALERIA DE IMAGENS (FIG. 54 A FIG. 62) ............................................................................ 
15 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) ....................................................................................... 
15.1 Epidemiologia ........................................................................................................................... 
15.2 Etiologia e patogenia ................................................................................................................ 
15.3 Diagnóstico ............................................................................................................................... 
15.3.1 Manifestações clínicas ................................................................................................................ 
15.3.2 Infiltração de SNC/testículo/mediastino ...................................................................................... 
15.4 Diagnóstico laboratorial ........................................................................................................... 
15.4.1 Hemograma, mielograma e biópsia ............................................................................................ 
 
15.4.2 Exames bioquímicos ................................................................................................................... 
15.4.3 Coagulação ................................................................................................................................. 
 
 
 
7 
15.5 Diagnóstico radiológico ........................................................................................................... 
15.6 Liquor (líquido cefalorraquidiano) ........................................................................................... 
15.7 Ultrassonografia ....................................................................................................................... 
15.8 Diagnóstico diferencial............................................................................................................. 
16 AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM SUSPEITA DE LEUCEMIA................................................ 
16.1 Avaliação diagnóstica .............................................................................................................. 
16.2 Morfologia e citoquímica .......................................................................................................... 
17 LEUCEMIA DO RECÉM – NASCIDO......................................................................................... 
17.1 Classificação imunofenotípica ................................................................................................ 
18 LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) .................................................................................. 
18.1 Manifestações clínicas ............................................................................................................. 
18.2 Quadro laboratorial ................................................................................................................... 
18.3 Evolução .................................................................................................................................... 
18.4 Diagnóstico diferencial............................................................................................................. 
18.5 Transplante de medula óssea alogênica (TMO) ..................................................................... 
19 LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA ..............................................................................................19.1 Características biológicas ........................................................................................................ 
19.2 Quadro clínico ........................................................................................................................... 
19.3 Achados laboratoriais .............................................................................................................. 
19.4 Fatores prognósticos ............................................................................................................... 
20 LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA .................................................................................................. 
 
20.1 Manifestações clínicas ............................................................................................................. 
20.2 Achados laboratoriais .............................................................................................................. 
 
 
 
8 
21 TRICOCITOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS) ............................................... 
21.1 Quadro clínico e laboratorial ................................................................................................... 
REFERÊNCIAS ................................................................................................................................... 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 ONCOGÊNESE 
 
 
 
9 
 
Por meio deste estudo serão apresentadas bibliografias que demonstram as alterações que dão 
origem ao processo oncológico. O desenvolvimento embrionário, tal como a manutenção da homeostase dos 
tecidos e no reparo de lesões, é necessário para que haja equilíbrio entre proliferação e morte celular 
(apoptose). A vantagem proliferativa das células cancerosas é na verdade uma ruptura do equilíbrio entre 
proliferação e apoptose, em que tanto aumento da proliferação como redução da apoptose podem resultar na 
expansão do número de células. 
Pode-se dizer que os tumores são consequências de alterações moleculares que resultam da quebra 
de integridade funcional do ciclo celular, essas alterações conferem à célula habilidades capazes de 
determinar modificações de seu comportamento e estas alterações são responsáveis pela biologia do câncer. 
As células normais têm a capacidade de controlar o número de gerações até que elas entrem em 
estado de senescência, quando o crescimento cessa e posteriormente estas células morrem. As células que 
sobreviveram a este processo passam a se dividir indefinidamente sem invadir tecidos e são semelhantes às 
normais, assim sendo serão chamadas de células tumorais. 
Chama-se célula cancerígena aquela que é indiferenciada e adquire a capacidade de invadir tecidos, 
ou seja, a capacidade de metástase. Todas as neoplasias humanas têm uma característica comum: cada 
neoplasia constitui um clone derivado de uma célula que sofreu alterações críticas em seu DNA e transmite 
esta alteração a todas as suas descendentes. Neste sentido, cada neoplasia é uma doença genética, pois 
implica uma alteração do DNA. 
Mutações que originam as neoplasias podem ocorrer em uma célula somática e, portanto, não se 
transmitem às descendentes. Por outro lado, existem algumas alterações gênicas que são hereditárias 
BRCA1 em tumores de mama, e do gene Rb em retinoblastoma, sendo este último presente apenas em 
crianças. 
 
 
 
 
 
10 
 
Figura 1 - Etapas da carcinogênese mostrando agente agressor lesionando o DNA e alterando o ciclo celular 
multiplicando-se desordenadamente. 
 
1.1 Ciclo celular 
 
O período da interfase denominado S, quando ocorre a síntese do DNA, é procedido e seguido por 
dois intervalos (gaps) ou períodos de interfase (G1 e G2) em que não ocorre síntese de DNA. O processo 
divide-se desta forma: G1 é o período que transcorre entre o final da mitose e o início da síntese do DNA, S é 
o período de síntese do DNA e G2 que é o intervalo entre o final da síntese do DNA e o início da mitose. 
Durante o período G2 a célula possui o dobro (4C) da quantidade de DNA presente na célula diplóide original 
(2C). 
Mitose é a divisão celular, depois da mitose as células filhas entram novamente no período G1 e 
possuem o conteúdo de DNA equivalente a 2C A duração do ciclo celular varia consideravelmente de um tipo 
celular a outro. Para uma célula de mamífero crescendo em cultura com um tempo de geração de 16 horas, o 
tempo dos diferentes períodos seria: G1 = 5 horas, S = 7 horas, G2 = 3 horas, mitose = 1hora. 
O controle do ciclo celular é um dispositivo bioquímico que opera a partir de uma série de proteínas 
que interagem entre si e que induzem e coordenam os processos dependentes essenciais responsáveis pela 
duplicação e divisão dos conteúdos celulares. No coração desse sistema está uma série de complexos de 
proteínas (p53) formados por dois tipos básicos de componentes: subunidade de proteinoquinase (chamadas 
proteínas Cdk) e proteínas ativantes (chamadas ciclinas). 
No mínimo dois destes complexos proteicos regulam o ciclo celular normal, um no ponto de controle 
G1, e situa-se antes do início da fase S, e o outro em G2 antes do início da fase M. Estes complexos de 
 
 
 
11 
proteínas exercem seu controle por meio de sua atividade quinásica, pela ativação e desativação das 
quinases em pontos estratégicos do ciclo. 
 
Figura 2 - Ciclo celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 ONCÓGENES 
 
2.1 Proto-oncógenes e genes supressores de tumor 
 
 
 
12 
 
Oncógenes são formas alteradas de proto-oncógenes, isto é, genes envolvidos no controle da 
proliferação celular que podem diferir tanto na estrutura quanto na função da proteína codificada pelo seu 
homólogo normal e que estão envolvidos na transformação maligna. A ativação de proto-oncógenes 
juntamente com a inativação dos genes supressores de tumor são as principais alterações gênicas envolvidas 
no desenvolvimento tumoral, existem cerca de 30 genes supressores de tumor que inibem a progressão do 
ciclo celular, caso o DNA esteja danificado. 
Portanto, enquanto os oncógenes codificam proteínas que promovem o crescimento celular, os 
produtos dos genes supressores de tumor agem no sentido contrário, ou seja, bloqueiam a divisão celular. 
Também referidos como antioncógenes, são importantes reguladores do ciclo celular, e a perda da sua 
função repressora é um evento comum na maioria ou na totalidade das neoplasias humanas. 
 
 
Figura 3 – Proto-oncógene C MYC por imunocitoquímica. 
 
 
 
 
 
13 
 
Figura 4 – Transformação de proto-oncógene em oncógene, por ação de agente carcinogênico, e 
desenvolvimento de tumor. 
 
2.1.1 Gene p53 
 
Trata-se do alvo mais comum de aberrações estruturais nas neoplasias humanas. A perda 
homozigótica deste gene pode ser detectada em linfomas não Hodgkin, leucemia linfoide aguda e mieloma 
múltiplo. Diversas funções já foram identificadas associadas ao gene p53, e uma das mais importantes refere-
se à vigilância do ciclo celular impedindo a propagação de células com material genético alterado. A proteína 
p53 localiza-se no núcleo e, quando recrutada, age inicialmente controlando a transcrição de vários outros 
genes. 
Em condições fisiológicas, sua meia-vida é curta e, portanto, o gene p53, ao contrário da proteína 
Rb, não tem participação no ciclo celular normal. Caso ocorra um dano irreparável, o p53 ativa genes de 
apoptose, como bax, que conduzirão a célula à morte. Em algumas das famílias portadoras da Síndrome de 
Li-Fraumeni ocorre a transmissão hereditária de uma cópia do gene p53 mutado.Tais pessoas têm uma taxa alarmante de neoplasias que começam a ocorrer em idade muito 
precoce, especialmente sarcomas, leucemias, linfomas e câncer de mama. 
 
 
 
14 
 
Figura 5 – Localização da proteína p 53. 
 
2.2 Regulação da apoptose 
 
A apoptose permite a eliminação de células que perderam a função ou que serão substituídas por 
outras, ou ainda que sofreram lesões sutis que impedem sua viabilidade. Da mesma forma, no adulto o 
equilíbrio homeostático nos tecidos é mantido pela apoptose e proliferação celular. Ao sofrer uma grave lesão 
que comprometa sua viabilidade (por exemplo, anoxia ou calor), a célula pode ser destruída por falência de 
seus múltiplos sistemas metabólicos (necrose). Alternativamente, mecanismos imunológicos ou lesões ao 
genoma da célula podem desencadear sua eliminação por apoptose. 
Em contraste com a necrose, a apoptose é um mecanismo ativo, que envolve a ação coordenada 
de genes proapoptóticos e ativação de uma cadeia de enzimas (caspases) que degradam o DNA. Estes 
grupos de genes codificam uma vasta família de proteínas que funcionam sob a forma de dímeros, umas 
inibindo e outras promovendo a apoptose. O primeiro gene antiapoptótico descrito, bcl-2, protege 
especialmente linfócitos da morte celular programada, sendo uma proteína extremamente importante no 
processo de seleção clonal de células B30. O aumento de bcl-2 é observado tipicamente em linfomas não 
Hodgkin. A família bcl também é regulada pelo gene p53. A ativação de p53 aumenta a expressão de bax, o 
que supera o efeito antiapoptose de bcl-2. 
 
 
 
 
 
15 
2.3 Reparo do DNA 
 
Apesar de estarmos expostos constantemente a agentes carcinogênicos no ambiente, o 
desenvolvimento de câncer é um evento surpreendentemente menos frequente do que se pode imaginar. 
Sistemas que vigiam a integridade do nosso DNA respondem por essa proteção, compreendendo famílias 
diferentes de genes — uns são capazes de reparar anormalidades que envolvem grande extensão de 
material genético, outros atuam em lesões que compreendem um pequeno número de nucleotídeos. 
Células de diversos tecidos acumulam erros no DNA a cada divisão celular, culminando na 
aquisição de mutações ativadoras de oncógenes ou inativadoras de genes supressores de tumor. A 
frequência de mutação nestes genes em neoplasias hematológicas adquiridas parece ser baixa. Um grupo de 
doenças autossômicas recessivas associadas a sistemas diferentes de reparo do DNA está implicado na 
origem de doenças hematológicas. 
Portadores de doenças raras como a síndrome de Bloom, a ataxia-telangiectasia e a Anemia de 
Fanconi apresentam uma grande suscetibilidade para o desenvolvimento de leucemia mieloide aguda. Apesar 
de raras, estas doenças constituem fortes indicadores de que existe um papel importante em sistemas de 
reparo na gênese de leucemias e o seu estudo poderá esclarecer uma série de etapas iniciais da 
leucemogênese. 
 
2.4 Tipos de reparo 
 
Reparo direto: repara alterações por troca de base. 
Reparo da quebra da dupla: repara lesões causadas por agentes químicos. 
Reparo por excisão (mismatch): repara mutações pontuais. 
O aparecimento de sintomas clínicos originários de diversas doenças humanas incluindo o câncer, 
relacionados aos tipos de reparo como a Anemia de Fanconi, revela que o eficiente sistema de reparo do 
DNA é de grande importância para manter-se a integridade da molécula de DNA e assim evitar o surgimento 
do câncer. 
 
 
 
16 
 
Figura 6 – DNA sofrendo danos e apoptose promovida por p53 funcionante. P53 não funcionante e 
proliferação de células modificadas geneticamente, ou seja, desenvolvimento do tumor. 
 
2.5 Mutações 
 
Oncógenes como RAS, genes supressores de tumor como p53 e genes de reparo de DNA como 
MSH2 podem ser afetados por trocas de aminoácidos em posições críticas da proteína. Estas anormalidades 
são detectadas por técnicas de biologia molecular ou, em alguns casos, por imuno-histoquímica, valendo-se 
de alterações nas propriedades da proteína conferidas pela mutação. Por exemplo, p53 mutado tem meia-
vida prolongada na célula e sua concentração aumentada pode ser detectada por meio de anticorpos 
monoclonais, tarefa impossível de ser realizada na proteína normal. 
 
Figura 7 – Lâmina de imuno-histoquímica em que a roseta assinala o processo tumoral. 
 
 
 
 
 
17 
2.6 Alterações citogenéticas 
 
 
Figura 8 – Núcleo do cromossomo, DNA e Gen. 
 
As anormalidades citogenéticas estão intimamente relacionadas ao processo neoplásico, 
representando tanto causa como consequência do tumor. Quanto às suas características, as anormalidades 
cromossômicas podem ser: 
 
2.6.1 Numéricas 
 
Perdas ou ganhos de cromossomos completos, resultando clones hiperdiploides (com mais de 46 
cromossomos), hipodiploides ou pseudodiploides (tem perdas e ganhos equivalentes, resultando em clone 
com 46 cromossomos). 
 
 
 
 
 
 
18 
Figura 9 – Hiperdiploide na Síndrome de Klinefelter. 
 
2.6.2 Estruturais 
 
Estáveis, como as translocações (simples ou complexas), deleções, inserções e inversões. 
 
Figura 10 – Deleção do cromossomo X. 
 
Figura 11 – Translocação. 
 
2.6.3 Qualitativas 
 
Instáveis, ou seja, anormalidades estruturais que não podem ser transmitidas pela célula para suas 
descendentes, em geral revelando agressão metabólica química, viral ou por irradiação, como fraturas, gaps 
minúsculos, pulverização, figuras radiais. 
 
2.7 Anormalidades clonais 
 
 
 
19 
São alterações numéricas ou estruturais similares que ocorrem em um conjunto de células — 
presumivelmente todas de uma única origem — constituindo um clone. A identificação da anomalia em várias 
células torna pouco provável que tenha aparecido repetidas vezes em células independentes. Sendo mais 
provável que tenha surgido uma única vez, e transmitida a todas as células descendentes daquela mutante. 
De modo geral, nas leucemias mieloides agudas o prognóstico é pior nos casos que exibem 
anormalidades citogenéticas do que naqueles em que não há alterações. No entanto, algumas 
anormalidades, como t (8;21) e inv (16), estão associadas a uma sobrevida maior do que apresenta a média 
dos pacientes; enquanto outras, como t (15;17) na leucemia promielocítica, prenunciam uma excelente 
resposta terapêutica e, quando tratadas adequadamente, uma sobrevida muito maior do que a média. 
Entre as leucemias linfoides agudas, o grupo que tem o melhor prognóstico é representado pelos 
pacientes que têm um clone hiperdiploide com mais de 50 cromossomos; entre crianças com esta 
anormalidade a probabilidade de cura excede a 60%. Por outro lado, a presença da translocação t (4;11) ou 
do Ph está associada a uma probabilidade muito baixa ou nula de cura. 
 
 
Exemplos de anormalidade clonal: 
 
Figura 12 – Inversão do cromossomo 16 indica bom prognóstico. 
 
 
 
 
20 
 
Figura 13 – Translocação 9,22(Cromossomo Filadélfia – Ph) indica mau prognóstico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
3 NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS 
 
As doenças neoplásicas hematológicas podem comprometer as linhagens linfoide ou mieloide. As 
doenças que comprometem as diversas linhagens diferem não apenas quanto ao seu quadro citomorfológico, 
mas também quanto ao aspecto clínico, incluindo evolução e resposta ao tratamento. 
 
 
Figura 14 – Hematopoiese. 
 
3.1 Neoplasias linfoides 
 
Compreendem doenças que apresentam características clínicas e morfológicas bastante variáveis. 
Originam-se de linfócitos das linhagens T, B ou NK que podem estar em diferentes estágiosde maturação. 
 
 
 
22 
 
Figura 15 – Blasto linfoide na Leucemia Linfoide Aguda. 
Assim, as leucemias linfóides agudas originam-se dos precursores linfoides primitivos, enquanto as 
leucemias linfoides crônicas e o mieloma múltiplo derivam de linfócitos diferenciados. As neoplasias podem, 
no inicio, ser localizadas - como ocorre nos linfomas, que comprometem predominantemente os linfonodos. 
 
Figura 16 – Plasmócitos no mieloma. 
 
 
Figura 17 – Linfócitos maduros. 
 
Alternativamente, a infiltração neoplásica pode ser generalizada, desde seu início, como acontece 
nas leucemias, em que existe a infiltração da medula óssea e de outros órgãos. Do ponto de vista histórico, 
as neoplasias linfoides originadas da medula óssea são denominadas leucemias, enquanto as originadas de 
qualquer órgão linfoide são identificadas como linfomas. 
 
 
 
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O Linfoma de Hodgkin é definido pela presença das células malignas de Reed-Sternberg e células 
de Hodgkin, em um substrato celular apropriado, e comprometem, em 80% dos casos, os linfonodos 
cervicais. Por outro lado, os linfomas não Hodgkin são um grupo heterogêneo de doenças clonais das 
linhagens T, B ou NK que podem se originar em qualquer órgão do sistema linfoide (linfonodos, timo, baço, 
pele ou tecido linfoide associado ao sistema digestivo) ou então ter uma origem extralinfoide, como o pulmão, 
cérebro, tireoide ou gônadas. 
 
Figura 18 – Célula de Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin. 
 
 
Figura 19 – Célula do Linfoma de Burkitt — um dos tipos de linfomas não Hodgkin. 
 
Nas leucemias linfoides agudas, a proliferação e o acúmulo de linfoblastos na medula óssea 
determinam a supressão da hematopoiese normal, que resulta em anemia, neutropenia e plaquetopenia. 
Estes parâmetros podem ser observados por meio do hemograma. Além disso, a infiltração extramedular 
resulta em esplenomegalia, hepatomegalia e no comprometimento de meninges e gônadas. 
 
 
 
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A Leucemia Linfoide Crônica (LLC) é uma doença acumulativa de linfócitos B CD5+ na medula 
óssea, sangue periférico e órgãos linfoides. Outras doenças linfoproliferativas crônicas devem ser 
consideradas no diagnóstico diferencial da LLC, incluindo as leucemias de linfócitos grandes granulares (LGL) 
e a fase leucêmica dos linfomas da zona marginal, linfoma da zona do manto, linfoma centrofolicular e o 
linfoma linfoplasmocitoide. 
As neoplasias de células plasmocitárias (fig.11) representam a proliferação clonal de plasmócitos e 
plasmoblastos e são, geralmente, acompanhadas de proteinemia monoclonal. O mieloma múltiplo 
compromete predominantemente a medula óssea de forma generalizada, sendo pouco comum que se 
dissemine, invadindo o sangue periférico e outros órgãos. Ao contrário, a leucemia plasmocítica infiltra desde 
o seu início a medula óssea e o sangue periférico. 
Entretanto, o acompanhamento destes pacientes revela que anualmente 1% dos casos progride 
para neoplasia. Existem ainda algumas doenças que exibem gamopatia monoclonal, mas a apresentação 
clínica varia desde uma forma linfomatosa até leucemia. 
 
3.2 Neoplasias mieloides 
 
As doenças mieloproliferativas clonais resultam da mutação de uma célula progenitora pluripotencial 
que mantém a capacidade, embora de maneira imperfeita, de diferenciação e maturação para cada uma das 
linhagens mieloides. Por outro lado, o clone neoplásico suprime a multiplicação e a diferenciação das 
linhagens normais, levando habitualmente à anemia, neutropenia e plaquetopenia, que são reversíveis. As 
síndromes mielodisplásicas compartilham uma propensão a citopenias, medula hiperplásica e alterações 
displásicas. Nas leucemias mieloides agudas, os blastos leucêmicos podem ter características morfológicas e 
imunofenotípicas das células eritroides, monocíticas, megacariocíticas ou de mieloblastos ou promielócitos. 
 
 
 
 
25 
Figura 20 – Blasto mieloide. 
As leucemias crônicas de linhagem mieloide incluem a leucemia mieloide crônica clássica, a 
leucemia neutrofílica crônica, a leucemia eosinofílica crônica/síndrome hipereosinofílica, a leucemia 
mielomonocítica juvenil e a leucemia mielomonocítica crônica. A mielofibrose idiopática constitui também 
proliferação neoplásica da linhagem mieloide que apresenta fibrose de medula óssea acompanhada de 
esplenomegalia. A proliferação de fibroblastos é reacional, resultante da liberação de citocinas por 
megacariócitos anormais. 
 
3.3 Neoplasias de mastócitos 
 
As mastocitoses são doenças raras caracterizadas pela infiltração anormal de mastócitos na pele, 
medula óssea, sangue, linfonodos, fígado, baço e trato gastrintestinal. A apresentação clínica varia de uma 
doença indolente (mastocitose indolente), passando pelas mastocitoses associadas a doenças 
hematológicas, e chegando a formas agressivas como a leucemia de mastócitos e a mastocitose agressiva. 
 
Figura 21 – Mastócitos. 
 
 
 
 
26 
4 ROTEIRO DIAGNÓSTICO DAS LEUCEMIAS LINFOIDES E MIELOIDES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Hemograma e citomorfologia; 
 Mielograma: citologia e citoquímicas; 
 Imunofenotipagem: marcação de antígenos 
intracitoplasmáticos e antígenos de superfície celular através 
de citometria de fluxo; 
 Quantificação de DNA - incorporação de iodeto de 
propídeo (índice de DNA); 
 Cariotipagem: análise numérica, presença de 
translocações, deleções ou outras anormalidades; 
 Estudos moleculares: rearranjos estruturais (TCR, IgH), 
quimerismos genéticos, translocações cromossômicas, 
mutações gênicas, polimorfismos; 
 Estudos sorológicos: EBV, HTLV-I, HCV; 
 Quantificação de transcritos através de real-time PCR. 
 
 
 
 
27 
5 MARCADORES IMUNOFENOTÍPICOS (IMUNOFENOTIPAGEM) 
 
A caracterização das doenças hematopoiéticas sofreu um grande progresso com a introdução da 
tecnologia para produção de anticorpos monoclonais. Anteriormente a esta, a determinação da linhagem 
celular das células neoplásicas era feita com base na técnica de formação de rosetas com hemácias de 
carneiro (linhagem T), na detecção da expressão da imunoglobulina (linhagem B) e pela citoquímica 
(linhagem mieloide e linfoide). Atualmente numerosos antígenos foram descritos e caracterizados quanto a 
sua distribuição na hematopoese normal e nas diferentes neoplasias e sua pesquisa pode ser feita por 
técnicas de imunocitoquímica ou por citometria de fluxo. 
 
5.1 Anticorpos 
 
A produção de anticorpos monoclonais baseia-se na fusão entre um linfócito B secretor de uma 
imunoglobulina específica para um único antígeno com um plasmócito de uma linhagem celular imortal 
mantida em cultura. Na maioria das vezes, estas células são murinas. A linhagem celular híbrida resultante é 
chamada de hibridoma, é imortal em cultura e capaz de secretar grandes quantidades de anticorpos 
específicos para um único tipo de antígeno (o mesmo do linfócito B parental). Estes anticorpos são, portanto, 
monoclonais (originários de uma única célula). Quando aplicados a células do sangue e outras células 
correlatas, estes anticorpos permitem identificar numerosos antígenos destas células. Diante de grande 
quantidade de anticorpos monoclonais que formam e continuam sendo introduzidos na prática diagnóstica e 
na investigação, e correspondentes antígenos, foi criado um sistema de nomenclatura para estes antígenos, o 
sistema CD ( cluster of differentiation), que lista numericamente os antígenos. 
 
 
 
 
28 
 
Figura 22 - Processo de formação de anticorpos monoclonais. 
A caracterização imunofenotípica das doenças hematológicas encontra-se descrita nos capítulos 
específicos para cada doença. A seguir,serão abordados em linhas gerais marcadores relevantes para 
caracterização das linhagens linfoides B e T e da linhagem mieloide. 
 
5.2 Imunofenotipagem 
 
A identificação de antígenos na membrana, no citoplasma ou no núcleo celular pode ser realizada 
por imunocitoquímica ou por imunofluorescência. Na primeira técnica, os anticorpos são conjugados a 
enzimas, das quais as mais frequentemente empregadas são a peroxidase e a fosfatase alcalina. A reação 
entre antígeno e anticorpo é identificada pela produção de compostos coloridos derivados da ação destas 
enzimas sobre substratos específicos. A reação pode ser amplificada pelo uso em excesso do segundo 
anticorpo (geralmente, um anticorpo anti-imunoglobulina de camundongo) associado a um complexo de 
anticorpo antienzima. A vantagem desta técnica está em permitir a avaliação imunofenotípica e morfológica 
concomitante e poder ser aplicada a tecidos. Na técnica de imunofluorescência, os anticorpos estão 
conjugados a fluorocromos que, ao serem excitados por um feixe luminoso, produzem ondas de comprimento 
diverso, ou seja, luminescência de cores diversas. As células a serem estudadas podem estar fixadas a uma 
lâmina (imunofluorescência in situ) ou em suspensão (citometria de fluxo). 
A citometria de fluxo permite a avaliação quantitativa da expressão dos antígenos. Esta técnica 
avalia um grande número de células em um período de tempo curto e pode detectar a presença de vários 
antígenos numa mesma célula (coexpressão). Portanto, a citometria de fluxo é o método preferencial para a 
 
 
 
29 
imunofenotipagem das doenças hematológicas malignas, sendo aplicado a: determinação da linhagem 
celular, análise da clonalidade, análise da diferenciação celular, monitoramento do tratamento (pesquisa da 
doença residual mínima). 
 
COMO FUNCIONA A IMUNOFENOTIPAGEM POR CITOMETRIA DE FLUXO 
 
 
Figura 23 - Em cada fase de maturação, as células apresentam em suas membranas epítopos reconhecidos 
por anticorpos monoclonais marcados por fluorocromos. 
 
 
 
 
Figura 24 - Células analisadas, segundo complexidade e tamanho, medidos por incidência de laser. 
Informações são processadas em computador. 
 
 
 
30 
 
 
 
Figura 25 – Ordenamento por fluxo líquido da amostra permite que as células sejam analisadas 
individualmente. Por meio de incidência de laser, informações serão detectadas, fotomultiplicadas e 
digitalizadas formando gráficos, para análise e emissão de laudo. 
 
5.3 Marcadores de Linhagem B 
 
A presença de moléculas de imunoglobulina na membrana dos linfócitos é a principal característica 
das células B maduras. A demonstração de que somente um tipo de cadeia leve de imunoglobulina (K=Kappa 
ou λ =lambda) é expressa na membrana (slg=surface immunoglobulin) de todas as células linfoides 
neoplásicas é aceita como critério de monoclonalidade. Esta característica é importante na classificação das 
doenças linfoproliferativas crônicas de células B. Adicionalmente, intensidade de expressão da 
imunoglobulina também é relevante. Ela é fraca na leucemia linfoide crônica clássica (LLC) e forte na 
leucemia prolinfocítica B (LPL-B) e nos linfomas não Hodgkin de células B. 
Como pode ser visto, as células B mais imaturas não expressam imunoglobulinas em sua superfície 
e, portanto, não é de se estranhar o fato de que apenas minoria das leucemias linfoides agudas B expressam 
este marcador. Entretanto, a expressão da cadeia pesada da imunoglobulina no citoplasma dos linfócitos 
antecede, do ponto de vista ontogenético, a expressão da slg. Esta característica é própria das células 
leucêmicas do subtipo comum de LLA, as quais frequentemente expressam o antígeno comum da LLA 
 
 
 
31 
(cALLa), encontrado na vasta maioria das LLAs de crianças, e também nos linfomas não Hodgkin do tipo 
folicular. 
Os antígenos CD19, CD79b e CD22 são expressos pela maioria dos linfócitos B e seus precursores 
e são aceitos como indicadores de diferenciação B. O CD22 pode ser identificado no citoplasma dos 
precursores linfoides B em fases muito precoces da diferenciação B. Por outro lado, os plasmócitos não 
expressam estes antígenos e não possuem slg, de tal sorte que sua identificação (por exemplo, no mieloma) 
depende de outros marcadores (como PCA-1, CD38). 
Outros antígenos importantes na classificação das doenças hematológicas malignas de células B 
são: CD23, que é um marcador de ativação linfocitária B, frequentemente expresso na LLC, mas não nos 
linfomas não Hodgkin, o FMC-7 e o CD103, expressos comumente na tricocitoleucemia. O CD5, embora seja 
um antígeno associado à linhagem T, é expresso na LLC, refletindo a expansão clonal de células B 
específicas de um estágio intermediário da maturação. 
 
 
Figura 26 – Tricoleucemia. 
 
 
 
 
 
32 
 
Figura 27 - Esquematização da ontogenia de células B (adaptação de Geraldo B. Cavalcanti). 
 
5.4 Marcadores de Linhagem T 
 
O receptor de membranas de células T (TcR) assemelha-se, do ponto de vista ontogenético, às lg 
dos linfócitos B. Ambos marcadores estão presentes na membrana de células maduras, enquanto suas 
cadeias pesadas são detectadas no citoplasma de células progenitoras. O TcR encontra-se associado à CD3 
na membrana celular, e pode ser detectado no citoplasma de células da medula tímica. A expressão do CD3 
é considerada como indicativa de diferenciação na linhagem T. 
A célula precursora da linhagem T origina-se na medula óssea e migra para o timo, onde ocorrem a 
diferenciação e importantes mecanismos de regulação funcional. Esta célula imatura expressa o marcador 
CD7, que, embora associado à linhagem T, também pode ser detectado em células precursoras associadas à 
 
 
 
33 
linhagem mieloide. No timo, a diferenciação ocorre em sentido do córtex para a medula. Timócitos corticais 
geralmente expressam o antígeno CD1a e a enzima nuclear transferase deoxinucleotidil terminal (TdT). 
Na medula tímica, os timócitos CD3+ coexpressam inicialmente os antígenos CD4 e CD8, enquanto 
os linfócitos T maturos no sangue periférico são CD4+ ou CD8+. Do ponto de vista funcional, estes 
marcadores definem subpopulações distintas. 
Já entre as doenças linfoproliferativas crônicas de células T, a imunofenotipagem auxilia no 
diagnóstico. Outros marcadores importantes além dos citados são o CD5, CD25 (receptor alfa da 
interleucina2), CD2 (receptor para hemácias de carneiro, identificadas anteriormente pela técnica de roseta), 
CD56, CD57 e CD16 associados a linfócitos NK (natural killer). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 28 - Esquematização da ontogenia das células t. 
 
 
 
 
MEDULA ÓSSEA TIMO 
 
 
CD34 
DR 
 
 
cCD3 
CD7 
CD2 
CD5 
 
 
 
cCD3 
CD7 
CD2 
CD5 
CD1 
 
 
cCD3 
CD7 
CD2 
CD5 
CD4 
CD8 
 
 
RR 
sCD3 
CD7 
CD2 
CD5 
CD4 
 
RR 
sCD3 
CD7 
CD2 
CD5 
CD8 
 
Célula-
tronco 
 
Timócito medular 
Tímócito cortical 
 
Célula T madura 
naive 
 
 
 
 
34 
6 MARCADORES MIELOIDES 
 
A identificação da mieloperoxidase (MPO), que por citoquímica ou por imunofenotipagem, é ainda 
hoje o critério mais importante para a demonstração de diferenciação mieloide. Entretanto, deve-se ressaltar 
que a MPO é negativa pela técnica de citoquímica nos casos de leucemia mieloide aguda (LMA) do subtipo 
FAB MO e, portanto, a demonstração de diferenciação mieloide deve ser feita pela detecção da MPO por 
métodos mais sensíveis ou de antígenos mieloides por imunofenotipagem. Além disso, a MPO não é 
expressanos subtipos de LMA, FAB M5 M6 e M7. 
 
Figura 29 - Citoquímica: lâmina positiva para mieloperoxidase em LMA M3 em que se visualizam os bastões 
de Auer — estruturas determinantes no diagnóstico das leucemias mieloides. 
 
Os CD33 e CD13 são considerados antígenos pan-mieloides, ou seja, expressos pela maior parte 
das células desta linhagem. CD14 e CD11b costumam estar associados à linhagem monocítica, e CD15 à 
linhagem granulocítica. Existe, porém, uma grande variação na frequência destes antígenos nas leucemias 
mieloides M1, M2, M4 e M5. Assim, a imunofenotipagem isoladamente não deve ser usada para a distinção 
entre os subtipos monicítico e mielomonocítico de LMA. 
A expressão da glicoforina, ao contrário, é bastante específica na identificação de células da 
linhagem eritroide. O CD42a identifica a glicoproteína Ib e CD61 e a glicoproteína IIIa, ambas expressas pelas 
células da linhagem megacariocítica. Embora o HLA-DR seja um antígeno ubíquo, sua pesquisa é importante 
na identificação da leucemia promielocítica aguda (FAB-M3), porque na maioria dos casos não se detecta a 
expressão do HLA-DR, contrastando com os demais subtipos de LMA. 
 
 
 
 
35 
7 LEUCEMIA 
Tumor hematológico que acomete as células da medula óssea. Estas células podem ser da 
linhagem linfoide ou mieloide. As leucemias podem ser divididas em LLA/LMA/LLC/LMC. As leucemias são 
tumores malignos, portanto, têm poder de metástase. 
 
7.1 Introdução 
 
O diagnóstico de leucemia aguda é usualmente fácil quando são realizados o estudo da medula 
óssea, os testes citoquímicos e a imunofenotipagem. Entretanto, muitas vezes o diagnóstico só é confirmado 
após o estudo citogenético ou de rearranjos dos genes. A subcategorização das leucemias agudas é 
importante para o estabelecimento da terapêutica apropriada e para o estudo da doença residual mínima. 
Além disso, é indispensável para a comparação de diferentes estudos em relação à epidemiologia, à 
terapêutica e aos fatores prognósticos. 
O diagnóstico citomorfológico da leucemia aguda, bem como o papel da imunocitoquímica, 
imunofenotipagem e da citogenética serão discutidos na descrição de cada um dos subtipos. De maneira 
geral, as informações fornecidas pelas diferentes técnicas são complementares. 
 
 
 
 
36 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37 
8 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 
 
A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença do tecido hematopoético pela proliferação anormal 
de células progenitoras da linhagem mieloide, ocasionando produção insuficiente de células sanguíneas 
maduras normais. A infiltração da medula é frequentemente acompanhada de neutropenia, anemia e 
plaquetopenia detectados através do hemograma. O mecanismo que leva a célula progenitora da linhagem 
mieloide a perder o controle da proliferação celular, ocasionando a expansão do clone leucêmico, permanece 
incerto. 
A ativação de proto-oncógenes e mutações em genes supressores que regulam o ciclo celular 
parecem estar envolvidas na patogênese das leucemias. A LMA é uma doença, presente em ambos os 
sexos, que acomete indivíduos de quaisquer idades e raças. A incidência de LMA aumenta progressivamente 
com a idade, sendo que em 50% dos casos os pacientes encontram-se acima dos 55 anos — 
predominantemente em indivíduos de raça branca e do sexo masculino. 
 Em 1975, o grupo cooperativo Franco-Americano-Britânico (FAB) propôs a classificação em seis 
subtipos, baseada estritamente em aspectos morfológicos e citoquímicos. Esta classificação foi revisada em 
1985 com a inclusão de dois novos subtipos M0 (LMA com mínima diferenciação) e M7 (leucemia 
megacarioblástica), cujo diagnóstico inclui o uso de marcadores imunofenotípicos. Genericamente, a 
classificação FAB das LMAs tem base nas características morfológicas e citoquímicas, e objetiva a 
determinação da linhagem e do grau de maturação das células blásticas. 
A análise do esfregaço do sangue periférico não era considerada suficiente para o diagnóstico. Em 
2001, a Organização Mundial da Saúde publicou a Classificação das Leucemias Mieloides Agudas, na qual é 
destacada a importância das alterações genéticas para o diagnóstico, resposta ao tratamento e sobrevida, 
incluindo LMAs com anormalidades citogenéticas ou displasia de múltiplas linhagens ou associada a 
síndromes mielodisplásicas, relacionadas ao tratamento prévio, e àquelas não pertencentes às categorias 
anteriores. 
No último caso, são aplicados os critérios morfológicos e citoquímicos adotados pela classificação 
FAB, exceto se a percentagem mínima de blastos considerada como diagnóstica for de 20%, detectáveis na 
medula óssea ou no sangue periférico. Esta é uma importante mudança em relação à classificação FAB que 
não incluía a possibilidade de o diagnóstico ser feito apenas pelo sangue periférico. Nos casos em que o 
aspirado de medula óssea é insuficiente, com punção hipocelular ou de difícil obtenção, o estabelecimento do 
 
 
 
38 
diagnóstico é feito pelo estudo histológico da medula óssea. Quando a medula óssea é hipercelular ou 
normocelular e de fácil obtenção, a biópsia de medula não é essencial sendo suficiente o exame citológico do 
esfregaço de medula óssea. 
 
 
IMUNOFENOTIPAGEM POR CITOMETRIA DE 
 
 
 
 
39 
 
Figura 41 - Posição das células conforme complexidade e granularidade avaliadas pelo citômetro 
de fluxo na imunofenotipagem. Método que avalia até 1.000.000 de células e detecta o princípio da doença 
residual mínima — a presença de apenas uma célula maligna. 
 
8.1 Leucemia mieloide aguda MO (com mínima diferenciação) 
 
8.1.1 CARACTERÍSTICA DA LMA-M0 
 
A LMA-M0 é caracterizada pela infiltração da medula óssea por ao menos 20% de células blásticas, 
com reação citoquímica para mieloperoxidase (MPO) negativa. 
 
8.1.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
Os blastos são pequenos, com cromatina frouxa e nucléolo evidente, apresentando citoplasma 
agranular, sem bastonete de Auer. Morfologicamente, assemelham–se aos blastos linfóides L2 da 
classificação FAB. 
 
 
 
 
40 
8.1.2.1 Citoquímica 
 
Apresentam reação citoquímica para MPO (mieloperoxidase) negativa. 
 
8.1.3 Imunofenotipagem 
O estudo imunofenotípico revela uma população blástica com relação entre tamanho/grânulo 
(FSC/SSC) baixa, com positividade para ao menos um dos antígenos de linhagem mieloide CD33, CD13 ou 
CD11b. A determinação da MPO é positiva. Os antígenos de linhagem linfoide são negativos. Devido à 
terapêutica, as leucemias mieloides diferem das linfoides. É importante a realização da imunofenotipagem 
para diferenciar a LMA- M0 da LLA-L2. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 42 - Blastos mieloides M0 observados em microscopia e corados por Wright. 
 
 
 
8.2 Leucemia mieloide aguda M1 (sem maturação) 
 
8.2.1 Característica da LMA-M1 
 
 
 
 
41 
A LMA-M1 é caracterizada pela alta porcentagem de blastos na medula óssea, sem evidências de 
maturação. Os blastos devem constituir pelo menos 90% das células nucleadas. É essencial a demonstração 
da natureza mieloide dos blastos, com base em presença de granulações e bastonetes de Auer, ou pela 
positividade da reação para MPO. 
 
8.2.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
Alguns casos apresentam características óbvias da linhagem mieloide com granulações na maioria 
dos blastos ou presença inequívoca de bastonetes de Auer e, ainda, alta porcentagem de positividade para 
MPO. Em outros casos, as células lembram linfoblastos, que na coloração de Wright não apresentam 
grânulos azurofílicos. A positividade para MPO pode estar presente em umaminoria dos blastos. 
 
8.2.2.1 Citoquímica 
 
Para minimizar o erro diagnóstico entre LMA e LLA é necessário o uso de métodos sensíveis para 
detectar atividade de MPO. E a presença de reação positiva para MPO em pelo menos 3% das células 
blásticas auxilia no diagnóstico. 
 
8.2.3 Imunofenotipagem 
 
A LMA é definida imunologicamente pela expressão de pelo menos três dentre os seguintes 
marcadores: antiMPO, CD13, CD33, CDw65 ou CD117 (c-kit). Outros marcadores podem frequentemente 
estar expressos, mas sem especificidade para células da linhagem mieloide: HLA-DR, CD34, CD7, CD4, 
CD11b. Este subtipo não está associado a pior prognóstico clínico e, como já foi ressaltado, em alguns casos 
a doença pode ser confundida morfologicamente com a LLA. 
 
 
 
42 
 
 
 
 
 
 
Figura 43 - Blastos mieloides M1 
 
 
8.3 Leucemia mieloide aguda M2 (com maturação) 
 
8.3.1 Característica da LMA-M2 
 
A LMA-M2 é caracterizada pela presença de 20% a 90% de blastos na medula óssea; a 
percentagem de células monocíticas deve ser inferior a 20%, diferenciando-a do subtipo M4. 
 
8.3.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
São blastos grandes com cromatina frouxa e alta relação nucleocitoplasmática, podendo apresentar 
bastão de Auer (inclusão eosinofílica citoplasmática). 
 
8.3.2.1 Citoquímica 
Os blastos possuem granulação citoplasmática e reação positiva para MPO. 
 
 
 
43 
 
8.3.3 Imunofenotipagem 
 
A LMA-M2 apresenta positividade para os antígenos de linhagem mielóide: MPO, CD13, 
CD33,CDw65 ou CD117 (c-kit). Os marcadores HLA-DR, CD34, CD11b podem, frequentemente, estar 
expressos. 
 
 
 
 
 
 
Figura 44 - Blasto mieloide M2. 
 
8.4 Leucemia promielocítica aguda M3 
 
8.4.1. Característica da LMA-M3 
 
A leucemia promielocítica aguda representa de 5% a 8% das LMAs e caracteriza-se pela expansão 
de promielócitos anormais. Ocorre em qualquer faixa etária, embora seja mais frequente nos adultos. A 
associação com coagulação intravascular disseminada (CIVD) é comum. 
 
 
 
 
44 
8.4.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
8.4.2.1 Forma clássica 
 
Os promielócitos leucêmicos apresentam tamanho e contorno nucleares irregulares e muito 
variáveis, muitas vezes bilobulados. O citoplasma apresenta-se repleto de grânulos grandes, purpúricos ou 
avermelhados, que borram o contorno nuclear. Os bastonetes de Auer são frequentes, e células de Faggot 
(feixes de bastonetes) podem ser detectadas. A mieloperoxidase é fortemente positiva. 
 
8.4.2.2 Forma variante 
 
Hipo ou microgranular, os promielócitos apresentam poucos ou mesmo não apresentam grânulos, o 
núcleo costuma ser bilobulado. Na verdade, a aparente ausência de grânulos relaciona-se ao tamanho 
submicroscópico dos grânulos. A variante da leucemia promielocítica aguda é frequentemente confundida 
com a leucemia monocitária aguda. Entretanto, a reação para a mieloperoxidase é fortemente positiva. 
 
8.4.3 Imunofenotipagem 
A imunofenotipagem pode ser de grande auxílio no diagnóstico, o CD33 é positivo, de padrão 
homogêneo, enquanto a positividade para o CD13 tem padrão heterogêneo. O HLA-DR e o CD34 são na 
maioria das vezes negativos. A expressão aberrante dos antígenos CD2 ou CD9 é comum. 
 
8.4.4 Imuno-histoquímica 
 
 
 
 
45 
A imuno-histoquímica usando anticorpos antiPML mostra a mudança da distribuição normal desta 
molécula: em vez da presença de corpúsculos nucleares, observa-se padrão salpicado em todo o núcleo. 
 
8.4.5 Citogenética 
 
A t (15;17) produz o gene de fusão PML-RARa, que conserva a maior parte dos domínios funcionais 
de ambas as moléculas, e por isso atua como uma oncoproteína dominante negativa sobre as vias dos 
receptores do ácido retinoico (RARs) e do PML. Raramente a leucemia promielocítica aguda pode estar 
associada a outras translocações cromossômicas que não a t (15;17). 
 
8.4.6 Tratamento 
 
A leucemia promielocítica aguda responde ao tratamento com o atRA, que induz à diferenciação 
granulocitária dos blastos. Desde que tratada com o atRA, associado a antracíclicos, o prognóstico da LM 
com t (15;17) é favorável. 
 
Figura 45 e 46 - Citoquímica fortemente positiva com células de Faggot / blasto promielocítico. 
 
8.5 Leucemia mielomonocítica M4 
 
8.5.1 Característica da LMA-M4 
 
 
 
46 
 
A LMA-M4 caracteriza-se pela presença de ambos os componentes, granulocítico e monocítico, nas 
células leucêmicas do sangue periférico e da medula óssea. Os monócitos e os precursores monocíticos na 
medula óssea constituem de 20% a 80% das células. Este limite arbitrário de 20% distingue os casos de 
LMA-M4 dos subtipos M1 e M2. 
 
8.5.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
É de fundamental importância a avaliação do hemograma junto ao mielograma para se determinar o 
tipo de leucemia mieloide pois a presença de elevado número de monócitos no hemograma pode auxiliar na 
distinção da M2 Os blastos monócitos podem não ser facilmente distinguíveis pela coloração de Wright e 
exigem reações citoquímicas. 
 
8.5.2.1 Citoquímica 
O critério citoquímico para diferenciação monocítica é a presença de atividade esterase. No entanto, 
a atividade esterase monocítica na LMA-M4 não é tão forte como visto na LMA-M5. 
 
8.5.3 Imunofenotipagem 
 
LMA-M4 apresenta os antígenos de linhagem mieloide CD13 e CD33. Os antígenos de linhagem 
monocítica CD4, CD14, CD15 e CD11b podem estar expressos em porcentagem variável. 
 
 
 
 
 
 
 
47 
 
 
 
 
 
 
Figura 47 - Blasto mieloide M4. 
 
 
 
8.6 Leucemia mielomonocítica M5 
 
8.6.1 Característica da LMA-M5 
 
A LMA-M5 é diagnosticada quando 80% ou mais das células não eritroides da medula óssea são 
monoblastos, promonócitos ou monócitos. O subtipo LMA-M5a (sem diferenciação) apresenta mais de 80% 
das células grandes, com cromatina frouxa e citoplasma agranular, enquanto que no subtipo LMA-M5b (com 
diferenciação) acima de 20% dos blastos apresentam maturação evidenciada pelo contorno irregular do 
núcleo e pela presença de grânulos no citoplasma. 
Pacientes com leucemia monocítica têm maior prevalência de tumor extramedular, com infiltração 
em gengiva, pele, tubo digestivo e sistema nervoso central. A presença de hepatoesplenomegalia e 
hiperleucocitose é mais frequente em comparação aos outros subtipos FAB. 
 
8.6.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
Os monoblastos são células grandes com citoplasma abundante e basofilia acentuada. Grânulos 
azurofílicos finos e vacúolos podem estar presentes. Frequentemente o núcleo é redondo, com cromatina 
frouxa e presença de um ou mais nucléolos proeminentes. A presença de bastonete de Auer é incomum. Os 
 
 
 
48 
promonócitos têm núcleo convoluto e irregular. O citoplasma é menos basofílico e algumas vezes tem 
grânulos e vacúolos mais evidentes. 
 
8.6.2.1 Citoquímica 
 
A reação citoquímica para MPO geralmente é negativa. A reação de esterase é fortemente positiva 
e pode ser inibida pelo fluoreto de sódio, ao contrario das células mieloides não monocíticas. 
 
8.6.3 Imunofenotipagem 
 
O achado imunofenotípico característico da LMA-M5 é a presença de população blástica com 
relação FSC/SSC maior que nas LMAs M0 e M1. O antígeno de linhagem mieloide CD33 é positivo e o CD13, 
negativo. Os antígenos CD14 e CD15 são positivos. É comum a expressão fraca do antígeno CD4. O 
marcador CD34 geralmente é negativo. Os antígenos de cadeia leve λ e κ são frequentemente positivos 
devido à ligação inespecífica,sendo importante realizar o bloqueio destes sítios com soro AB ou soro de 
coelho. 
 
 
 
 
 
FIGURA 48 – Blasto mieleoide M5. 
 
 
 
 
49 
8.7 Eritroleucemia-M6 
 
8.7.1 Característica da LMA-M6 
 
A LMA-M6 é estabelecida quando os eritroblastos na medula óssea constituem mais de 50% de 
todas as células e a porcentagem de blastos, entre as células não eritroides, for maior que 20%. Assim, em 
contraste com os outros subtipos FAB de LMA, a LMA-M6 pode ser diagnosticada quando a porcentagem de 
blastos for menor que 20% de todas as células nucleadas da medula. 
 
8.7.1 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
Adicionalmente aos critérios quantitativos, a presença de diseritropoese é frequente na LMA-M6 que 
difere das síndromes mielodisplásicas e das anemias megaloblásticas, por apresentar mais de 20% de 
mieloblastos do total das células não eritroides na medula óssea. Como observado em outros tipos de LMA, 
grânulos azurofílicos ou bastonetes de Auer podem ser vistos nas células blásticas. 
A única maneira de separar a LMA-M6 das síndromes mielodisplásicas é pela contagem de blastos 
na medula óssea. Em casos com mais de 50% de eritroblastos e menos de 20% de blastos em população 
não eritroide, o diagnóstico é de síndrome mielodisplásica, e não LMA-M6. 
 
8.7.2.1 Citoquímica 
 
Uma característica importante observada nos eritroblastos é o padrão granular de positividade na 
reação citoquímica do PAS. A LMA-M6 progride frequentemente para as formas LMA-M1, M2 ou M4, devido 
ao aumento do número de blastos na medula óssea. 
 
8.7.2 Imunofenotipagem 
 
 
 
50 
 
Os blastos da M6 tem positividade para antígenos associados à linhagem mieloide, como o CD13, 
CD33, antiMPO, com ou sem os antígenos associados às células precursoras, como o HLA-DR e o CD33. As 
células eritroblásticas mais diferenciadas podem ser identificadas pela expressão de glicoforina. 
 
 
 
Figura 49 - Blastoeritroide M6. 
8.8 Leucemia megacarioblástica M7 
 
8.8.1 Característica da LMA-M7 
 
A LMA-M7 é definida pela presença de mais de 20% de megacarioblastos entre as células 
nucleadas na medula óssea. Em alguns casos, a punção é “seca”, sendo necessária a realização de biópsia 
de medula óssea para firmar o diagnóstico. A LMA-M7 tem maior incidência em crianças com Síndrome de 
Down. 
Quando ocorre em pacientes com menos de um ano está associada à resposta terapêutica 
favorável, o que não é observado em pacientes com mais de um ano de idade, com ou sem a trissomia do 
cromossomo 21. 
 
8.8.2 Avaliação morfológica (hemograma e mielograma) 
 
 
 
 
51 
Os blastos são de tamanhos variáveis, com citoplasma geralmente agranular, podendo apresentar 
protrusões. A medula óssea frequentemente apresenta aumento das fibras de reticulina, e comumente o 
aspirado de medular é de difícil obtenção. 
 
8.8.2.1 Citoquímica 
 
Apenas com critérios morfológicos e citoquímicos, a LMA-M7 pode ser confundida com as 
leucemias linfóides agudas ou com a LMA-MO, sendo importante o estudo imunofenotípico para diferenciá-
las. 
8.8.3 Imunofenotipagem 
 
Os marcadores de linhagem mieloide CD13 e CD33 frequentemente estão presentes, e o 
diagnóstico de LMA-M7 é definido pela positividade para os antígenos de linhagem megacariocítica: CD41, 
CD42 ou CD61. Alguns casos podem ser HLA-DR negativos. No estudo imunofenotípico da LMA-M7 deve-se 
ter o cuidado de coletar o material aspirado de medula óssea em frasco contendo EDTA para minimizar a 
agregação de plaquetas à superfície dos blastos, que pode ocasionar resultado falso-positivo para os 
antígenos da série plaquetária. 
 
 
 
 
 
 
Figura 50 - Blasto megacariocítico M7. 
 
 
 
52 
 
9 LEUCEMIAS BIFENOTÍPICAS E BILINEARES 
 
Um dos aspectos controversos deste subgrupo é a terminologia. O nome bifenotípico foi 
inicialmente utilizado nos casos de leucemias que expressavam antígenos celulares linfoides e mieloides, 
com características e denominações variáveis, tais como, bilineal, híbrida e mista. Portanto, o diagnóstico 
destes casos não é baseado na morfologia, e sim na expressão imunofenotípica das células malignas. Outro 
ponto é o desconhecimento quanto aos critérios adotados para identificação e classificação destas leucemias, 
bem como, o valor preditivo destes marcadores aberrantes. 
A leucemia bifenotípica é aquela na qual a coexpressão de marcadores linfoides e mieloides ocorre 
na mesma célula. A leucemia bilineal representa casos em que existem duas populações blásticas. Uma 
proporção de células apresenta característica de células mieloides e outra, de células linfoides, com 
marcadores imunofenotípicos que não se superpõem. Estas leucemias podem ser sincrônicas, ou seja, as 
duas populações de blastos podem ocorrer na mesma época (em leucemias de novo), ou metacrônicas, 
quando há recorrência de um clone leucêmico, com mudanças na expressão celular com novos antígenos ou 
rearranjo gênico associado a outra linhagem distinta do clone original. Estes casos são frequentes nas 
leucemias secundárias a tratamentos quimioterápicos, e nas leucemias que recaem com outra linhagem 
celular. É importante demonstrar a persistência de um marcador citogenético ou molecular igual ao da doença 
original. 
Entre as leucemias bilineares, encontram-se aqueles casos de leucemias que apresentam um 
marcador como LLA-T, por exemplo, com marcador mieloide como CD13 ou CD14 e que recaem como LMA, 
mantendo os marcadores originais de células T. 
 
 
 
 
 
 
 
 
53 
CRITÉRIOS PARA DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA BIFENOTÍPICA 
Pontos B T M 
 
2 cCD22 cCD3 MPO 
CD79a anti-TCR 
 
 1 CD10/CD20 CD5/CD2 CD13/CD33 
CD19 CD8/CD10 CD117/CD65w 
 
 0,5 TDT/CD24 CD7/TdT CD14/CD15/CD64 
 
Figura 51 - Pontuação para leucemia bifenotípica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 LEUCEMIAS AGUDAS INDIFERENCIADAS 
 
 
 
54 
 
As leucemias agudas indiferenciadas (AUL) podem ser definidas como leucemias de células 
progenitoras. Estas leucemias não se incluem nos critérios das classificações FAB e são reconhecidas com o 
auxílio de marcadores imunofenotípicos. Elas podem ser traduzidas clinicamente como lesões medulares que 
simulam mielofibrose, mielodisplasias, ou leucemias com linhagens mistas. Na verdade, apesar de todo 
impacto da biotecnologia moderna, os conceitos e diferenças destas doenças ainda são bastante 
controversos. Muitos casos de AUL são reclassificados, à medida que um novo marcador é creditado na 
parafernália dos marcadores biológicos. Por exemplo, alguns casos de AUL foram reclassificados, após 
resultados de testes positivos com a-MPO, a presença de deleções do braço longo do cromossomo 5 del, 
(5q) ou 5q- (LMA secundária a mielodisplasia), presença de c-Kit, um proto-oncógene específico de LMA, ou 
CD117+. Finalmente, ocorrem leucemias que expressam marcadores de múltiplas linhagens, definidas como 
populações celulares distintas (leucemias mistas) ou coexpressas no mesmo blasto (leucemias bifenotípicas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 LEUCEMIA BASOFÍLICA AGUDA 
 
 
 
 
55 
Ocorre em menos de 1% dos casos de LMA. No sangue periférico são encontrados blastos e 
basófilos maduros, que podem ser hipogranulares (Figura 12). Na MO óssea encontramos basófilos maduros 
e mais de 20% de blastos. Muitas vezes este tipo de leucemia é incluída nos subtipos M2 ou M4 do grupo 
FAB. 
 
Figura 52 – LMA basofílica. 
 
 
 
 
 
 
 
12 CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS 
 
12.1Clínica 
 
 
 
56 
 
Palidez cutâneo-mucosa, febre, hemorragia, adenomegalia, hepatoesplenomegalia, alterações da 
pele, dor óssea, derrame pleural. A presença de células leucêmicas na medula espinhal condiciona-se ao 
aparecimento de sintomas semelhantes ao da meningite, como cefaleia, tontura, náuseas, perturbações 
visuais, papiledema (hipertensão intracraniana). 
 
12.2 Laboratório 
 
Utiliza-se inicialmente o hemograma (alterações na série branca, vermelha e plaquetária). Com 
duas alterações não determinantes de diagnóstico faz-se o mielograma e em casos de difícil diagnóstico 
solicita-se a biópsia de medula óssea com agulha. Outros exames devem ser feitos como RX, US, RM para 
detectar infiltrações localizadas. Exames bioquímicos são importantes para avaliar rins, fígado, homeostasia, 
culturas para identificação de processos infecciosos. Faz-se necessária sorologia para hepatite e HIV. 
Imunofenotipagem e citogenética são fundamentais. 
 
12.3 Tratamento 
 
As medidas de suporte visam melhorar as condições gerais do paciente diminuindo assim o risco de 
complicações (hidratação, transfusões, nutrição adequada, isolamento quando necessário e evitar a 
hiperuricemia por lise celular). O tratamento específico visa eliminar e/ou controlar a proliferação das células 
leucêmicas. Baseia-se no uso de quimioterápicos em combinação, atuando nas células que estão em 
períodos ativos do ciclo celular. O tratamento utiliza protocolos que são seguidos pelo serviço oncológico, 
com procedimentos similares, seja em São Paulo ou em Mato Grosso do Sul. Existem vários tipos de 
protocolos e cada serviço utiliza um tipo. 
 
 
 
 
 
57 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 DEFINIÇÕES 
 
Remissão: Ausência de células leucêmicas malignas ou ausência do tumor. Nas leucemias é a ausência de 
blasto em sangue periférico e menos de 5% na medula óssea. 
Recidiva: Retorno dos sinais e sintomas da doença clínica e/ou laboratorial. 
 
 
 
58 
Quimioterapia: Tratamento com qualquer medicamento ou substância química com fins terapêuticos. 
Denominação hoje empregada para medicamento antineoplásico. 
HLA (Antígeno Leucocitário Humano): Proteínas que se encontram na superfície das células humanas. Para 
se fazer transplante de medula óssea, é necessário que haja compatibilidade entre o HLA do doador e do 
receptor. Este exame de compatibilidade se faz através de punção de sangue periférico. 
Observação: O transplante de medula óssea será tratado em capítulo específico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO GERAL DAS LMA 
LMA NOMENCLATURA CARACTERÍSTICAS 
M0 Mínima diferenciação 
MO: Blastos ≥ 30% do total de células nucleadas (TCN); < 
3% blastos MPO ou NSB(+). Negatividade para os 
marcadores das linhagens B e T; Positividade para 
antígenos: aMPO, CD13/CD33, CD11b, CD15, CD117. 
 
 
 
59 
M1 
 
Mieloide 
sem maturação 
MO: Blastos ≥ 30% do TCN. Somatório de blastos 
≥ 90% do TCN, excluídas células nucleadas eritroides 
(CNE), linfócitos, plasmócitos, mastócitos e macrófagos; 
MPO e NS ≥ 3% dos blastos; <10% das células podem ser 
granulocítico + monócitos. 
M2 
Mieloide 
com maturação 
MO: Blastos ≥ 30% do TCN; blastos entre 30 e 
89% das CNE+; componente monocítico < ou  20% das 
CNE+; componente granulocítico (promielócitos a 
segmentados) > 10% das CNE+. 
M3 
 
M3v 
Promielocítica 
MO: Promielócitos anormais são a maioria; % de 
blastos não obrigatoriamente ≥ 30% do TCN ou das CNE na 
MO; MPO e NSB ++. 
M4 
 
M4v 
Mielomonocítica 
 
I) MO: Blastos ≥ 30% do TCN; blastos ≥ 30% das 
CNE; Soma de mieloblastos a segmentados neutrófilos = 
30% a 79% CNE; Monoblastos + promonócitos + 
monócitos= 20% e 80% CNE; 
SP: Padrão A - monoblastos a monócitos > 
5.000/mm3; Padrão B - monoblastos a monócitos < 
5.000/mm3, mas com componente monocítico confirmado 
por lisozima sérica > 11,5 ug/ml ou urinária > 2,5 ug/ml e 
αNAE > 20%. 
II) MO com padrão M2 e SP> 5.000 células 
monocíticas/mm3 e comprovação por um dos testes 
laboratoriais (lisozima ou αNAE)* 
 
M5 
 
 
Monocítica 
MO: Blastos ≥ 30% do TCN. Monoblastos + 
promonócitos + monócitos ≥ 80% CNE; M5a: ≥ 80% células 
são monoblastos; M5b: < 80% células são monocíticas 
diferenciadas. 
M6 Eritroleucemia MO: Blastos ≥ 30% CNE; eritroblastos > 50% TCN 
 
 
 
60 
na MO. 
M7 Megacariocítica 
MO: Blastos ≥ 30% do TCN, excluindo linfócitos e 
plasmócitos; blastos M7 identificados por um dos 
marcadores monoclonais específicos (CD41 ou CD42a ou 
CD61). 
Figura 53 - Relação entre tipos de LMA e características morfológicas, citoquímicas e 
imunofenotípicas. 
 
A determinação do diagnóstico precoce, clínico e laboratorial é de fundamental importância para 
que haja melhora no prognóstico e tratamento das patologias como demonstrado nesta revisão bibliográfica. 
Assim cabe a todos a percepção de alterações que chamem a atenção determinando a procura precoce de 
auxílio médico. Sinais e sintomas não são exclusivos das leucemias. O clínico sempre deve ter as leucemias 
como uma das hipóteses diagnósticas. Portanto febre, sangramentos, anemia, dores articulares, falta de ar, 
aumento de gânglios geralmente indolores devem chamar sua atenção. 
A alteração de pelo menos dois parâmetros no hemograma deve ser investigada e, caso o 
diagnóstico não tenha sido feito, recomenda-se a realização do mielograma. Neste, a presença de células 
imaturas sugere leucemias agudas; e células maduras, leucemia crônica. Será linfoide, se apresentar blastos 
pequenos com pouco citoplasma e às vezes nucléolo; e será mieloide, em sua maioria, se apresentar blastos 
grandes com citoplasma abundante e nucléolo, com exceção de eritroleucemias e megacarioblásticos que 
possuem características particulares. 
Exames citoquímicos determinam, em caso de dúvida, se é linfoide ou mieloide. A 
imunofenotipagem tem importância na determinação de células linfoides T e B e dos blastos indiferenciados 
principalmente na M0 E M7. 
A citogenética e a biologia molecular são de fundamental importância pois determinam 
particularidades nas alterações de cada indivíduo além de demonstrar se há ou não alterações 
cromossômicas nas leucemias. 
 
15 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 
 
 
 
61 
 
É a neoplasia de células linfocitárias. As linfoproliferações agudas são denominadas leucemias 
linfoides agudas e caracterizadas pela presença de blastos linfoides tanto na medula óssea quanto no sangue 
periférico. É uma doença resultante da mutação somática do clone precursor linfoide que pode ocorrer em 
diferentes pontos do seu amadurecimento, assim será determinado nesta revisão bibliográfica. 
Devido ao fato de a LLA representar 80% dos casos de leucemia no grupo etário pediátrico, o decréscimo 
da mortalidade reflete: 
1) Campanhas de conscientização sobre diagnóstico precoce; 
2) Progresso nos protocolos de tratamento das LLA. 
A mortalidade por leucemia, hoje, corresponde a um terço daquela observada em tumores de sistema 
nervoso central, que é a segunda causa mais frequente de câncer pediátrico. 
A sobrevida livre de doença por mais de cinco anos — considerado o critério de cura nessa doença — em 
pacientes pediátricos com LLA nos últimos anos, tem sido de aproximadamente 80%. 
 
15.1 Epidemiologia 
 
A LLA representa 20% de todas as leucemias diagnosticadas no Brasil, segundo o Instituto Nacional 
do Câncer (INCA), tornando-se a neoplasia mais comum em crianças. Essa incidência decresce após os 15 
anos e cresce novamente após os 50 anos e representa 75% a 80% detodos os casos de leucemia em 
crianças. 
Em contraste, LLA representa apenas 2% de todas as doenças malignas do adulto. A Leucemia 
Mieloide Aguda (LMA) representa 18% a 20% dos casos de leucemia no grupo pediátrico. Algumas 
síndromes genéticas aumentam a probabilidade de uma criança desenvolver leucemia. Pacientes com 
Síndrome de Down, Bloom, Klinefelter, Anemia de Fanconi e neurofibromatose possuem risco elevado de 
desenvolver leucemia. Além disso, outras anormalidades do sistema hematopoético, tais como as 
neutropenias congênitas, antes consideradas benignas, possuem alto risco de desenvolver mielodisplasia ou 
leucemia. 
 
 
 
62 
Embora infrequente, indivíduos com mutações do gene p53 (Síndrome de Li-Fraumeni) possuem 
propensão aumentada para o desenvolvimento de leucemia e outras neoplasias. 
É importante notar que algumas dessas condições genéticas determinam predisposição aumentada 
para certos tipos específicos de leucemia. Por exemplo, uma em cada 100 crianças com Síndrome de Down 
desenvolve leucemia, taxa que é aproximadamente 20 vezes maior do que aquela na população em geral. 
Contudo, se diferentes tipos de leucemia são examinados, fica evidente que a frequência de leucemia 
megacarioblástica é mais do que 400 vezes maior em crianças com Síndrome de Down do que em crianças 
sem essa síndrome. Da mesma forma, pacientes com anemia de Fanconi têm uma incidência muito mais 
elevada de LMA e muito raramente desenvolvem LLA. 
Embora exista também aumento da probabilidade do aparecimento de leucemia entre irmãos, o 
mecanismo aparentemente é diferente. Essa associação é muito marcante em casos de gêmeos univitelinos: 
se um deles desenvolve leucemia, a chance de o outro ser acometido com a mesma doença é de uma em 
quatro, ou 25%. 
Foram evidenciados que marcadores específicos do clone leucêmico já estavam presentes no 
nascimento. Finalmente, fatores químicos e ambientais têm sido associados à leucemia. Benzeno, radiação 
ionizante e certos alimentos contribuem para a etiologia da leucemia. Radiação não ionizante 
(eletromagnética) também foi implicada na origem da leucemia, mas estudos epidemiológicos recentes não 
comprovaram uma relação causal entre ondas eletromagnéticas e leucemia nas crianças. 
 
15.2 Etiologia e patogenia 
 
Desconhece-se sua etiologia, e o papel de fatores ambientais em seu desenvolvimento é menos claro 
que na leucemia mieloide aguda. Crianças que recebem radiação intrauterina, ou logo nos primeiros anos de 
vida, tiveram maior incidência de LLA relacionada. 
As alterações congênitas acompanhadas de instabilidades ou quebras cromossômicas, como as que 
ocorrem na Síndrome de Down, também podem estar associadas à incidência mais elevada da doença. A 
patogênese da doença não está totalmente definida, mas se considera que sua instalação e progressão estão 
relacionadas a sucessivas mutações nos linfoblastos. Observam-se alterações genéticas em praticamente 
 
 
 
63 
todos os casos de LLA, que podem ser assim representados: hiperdiploidias e alterações estruturais nos 
cromossomos. 
 
15.3 Diagnóstico 
 
15.3.1 Manifestações clínicas 
 
É importante salientar que, de modo geral, não existe maneira de distinguir LMA da LLA com base 
nas manifestações clínicas iniciais isoladamente. 
Devido à vantagem proliferativa das células leucêmicas sobre as normais, a função do sistema 
hematopoético é afetada, resultando em: 
- Anemia (palidez). 
 
Figura 1 - Cutânea 
Figura 2 - Mucosa 
 
- Trombocitopenia (sangramento). 
 
Figura 3 – Petequias. 
 
Figura 4 – Púrpura.
 
 
 
 
66 
- Diminuição da imunidade (propensão a infecção). 
 
 
Figura 5 – Febre. 
 
Por outro lado, o acumulo de células leucêmicas determina o aumento do fígado, baço 
(hepatoesplenomegalia) e linfonodos. 
 
 
 
67 
 
Figura 6 – Hepatomegalia. 
 
Figura 7 – Esplenomegalia. 
 
 
Figura 8 – Linfadenopatia. 
 
A frequência e a intensidade da infiltração variam de paciente para paciente e provavelmente 
dependem do tipo de moléculas de evasão expressas pelas células leucêmicas. 
As manifestações clínicas da leucemia são muito variáveis. Tipicamente, os pais notam que a criança 
está mais pálida e apresenta sinais de hemorragia como, petéquias ou sangramento gengival. Diminuição do 
apetite e da atividade é também frequentemente notada. Dor nas extremidades inferiores podem estar 
presentes. Com a progressão da doença, a febre geralmente aparece. A febre pode ser devida à presença de 
infecção, mas também pode ser resultado da produção de citocinas pelas células normais ou leucêmicas. 
 
15.3.2 Infiltração de SNC/testículo/mediastino 
 
 
 
 
Aproximadamente, 5% a 10% dos pacientes com leucemia possuem infiltração do sistema nervoso 
central, porém apenas uma fração desses tem sinais ou sintomas associados com aumento da pressão 
intracraniana (cefaleia, náusea e vômitos) ou da paralisia de pares cranianos. Menos de 1% dos meninos 
podem apresentar envolvimento testicular, o qual é caracterizado pelo aumento indolor de um ou dos dois 
testículos. 
Raramente, a síndrome da cava superior e a dificuldade respiratória, as quais resultam de infiltração 
leucêmica do mediastino, podem dominar o quadro clínico inicial 
 
Figura 9 – SNC – Liquor. 
 
Figura 10 – Testículo. 
 
Figura 11 - Linfonodo mediastinal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15.4 Diagnóstico laboratorial 
 
15.4.1 Hemograma, mielograma e biópsia 
 
O hemograma constitui o exame mais importante para a suspeição diagnóstica e a diminuição da 
contagem de eritrócitos, neutrófilos e plaquetas é o achado laboratorial mais frequente ao diagnóstico. A 
presença de anemia é mais frequente em crianças que em adultos. A maioria dos adultos apresenta 
leucócitos inferiores a 10.000 ao diagnóstico. Em mais de 90% dos pacientes há a presença de blastos no 
sangue periférico. Em geral a contagem de plaquetas é inferior a 50.000 e sangramentos importantes são 
raros na ausência de febre e infecção. 
O mielograma é importante, pois permite melhor avaliação das células alteradas no hemograma. A 
definição do tipo de blasto é mais bem avaliada neste material. Por meio deste, também se obtém material 
para se fazer os exames citoquímicos, imunofenotípicos, citogenéticos e de biologia molecular. 
 
Figura 12 – Mielograma. 
 
 
 
 
Considera-se arbitrariamente o diagnóstico de leucemia quando mais de 20% a 30% das células 
nucleadas consistem de blastos. Ocasionalmente, o material da medula óssea é muito difícil de ser obtido 
devido a necrose, fibrose ou excessiva quantidade de células leucêmicas. Nesses casos, a biópsia da medula 
óssea e o preparo de imprints podem oferecer células para morfologia. Raras vezes a biópsia de linfonodos é 
necessária na obtenção de células para o esclarecimento do diagnóstico. 
 
15.4.2 Exames bioquímicos 
 
Não está substancialmente alterada na leucemia, porém é comum a elevação da desidrogenase 
láctica e do ácido úrico, que se correlacionam com o grau de infiltração leucêmica e tem valor prognóstico. 
Ambos representam uma rápida distribuição e regeneração celular. 
 
15.4.3 Coagulação 
 
O estudo da coagulação na maioria dos casos é normal; o fibrinogênio usualmente está elevado, 
refletindo uma resposta inflamatória inespecífica. Em pacientes com leucemia linfoblástica do tipo T, pode 
haver sinais sugestivos de coagulopatia. O distúrbio de coagulação é resultado da presença de material 
procoagulante na célula leucêmica e pode ser agravado se existirem altas contagens leucocitárias. A 
radiografia simples do tórax é geralmente normal, emborapossa demonstrar a presença de alargamento do 
mediastino, que ocorre em aproximadamente 50% dos casos de LLA do tipo T. 
 
 
 
 
Figura 13 - Alargamento de mediastino. 
 
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO 
O exame radiográfico do esqueleto comumente mostra alterações sugestivas da leucemia, porém 
esse exame é hoje raramente obtido nos pacientes com suspeita de leucemia devido à baixa especificidade e 
ausência de implicação prognóstica. Raramente pacientes com LLA apresentam dor lombar importante e 
dificuldade de deambulação devido ao colapso vertebral. O estudo radiográfico simples da coluna vertebral 
demonstra essas anormalidades. As manifestações clínicas geralmente melhoram dentro de quatro a seis 
semanas de tratamento específico da leucemia. Em alguns pacientes, é necessário imobilização. O 
prognóstico desses pacientes é muito bom, pois a maioria deles possui leucemia de baixo risco. 
 
15.6 Liquor (liquido cefalorraquidiano) 
 
Nos casos de comprometimento do sistema nervoso central, o exame do líquido cefalorraquidiano 
(LCR) vai mostrar pleocitose e células leucêmicas no exame do sedimentado citológico. 
 
Figura 14 - Blasto no liquor. 
 
15.7 Ultrassonografia 
 
 
 
 
Nos casos de suspeita de infiltração testicular, a ultrassonografia pode corroborar a observação 
clínica. O diagnóstico definitivo da leucemia tem base no exame da medula óssea. Na maioria das vezes, a 
infiltração da medula óssea pelas células leucêmicas é evidente. 
 
Figura 15 - Metástase em testículo. 
 
15.8 Diagnóstico diferencial 
 
Embora o diagnóstico de leucemia seja relativamente fácil de estabelecer, é muito comum os 
pacientes receberem outros diagnósticos. Consequentemente, muitos pacientes têm o diagnóstico de 
leucemia retardado e às vezes recebem tratamento inadequado. Muitas vezes, o atraso no diagnóstico ou o 
tratamento inadequado têm consequências negativas e podem constituir fator prognóstico adverso. A doença 
mais comumente confundida com a leucemia é a artrite reumatóide juvenil. Leucemia com manifestações 
reumatológicas pode ocorrer em 1% a 2% dos casos de LLA. Tipicamente, febre, dor óssea e articular são as 
manifestações clínicas mais proeminentes. 
 O hemograma geralmente é inexpressivo e pode mostrar anemia leve e contagem normal de 
plaquetas. A contagem diferencial de leucócitos, embora ocasionalmente não revele a presença de blastos, 
sempre mostra alguma anormalidade como linfocitose e neutropenia. 
O pediatra deve estar alerta para essa apresentação da leucemia e evitar o uso de corticosteroides, 
que muitas vezes são prescritos para esses pacientes. Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) é também 
comumente a primeira consideração diagnóstica de crianças com leucemia. Nesses casos, a trombocitopenia 
domina as anormalidades do sangue periférico e desvia o pediatra do diagnóstico correto. É importante 
salientar que nos casos de PTI o hemograma é absolutamente normal, exceto pelas alterações plaquetárias, 
enquanto na leucemia o exame cuidadoso do hemograma revela outras alterações além da plaquetopenia. 
 
 
 
Em mais de 2.000 crianças com leucemia, registradas no Grupo de Oncologia dos Estados Unidos 
em dois protocolos consecutivos, em nenhum caso a trombocitopenia foi um achado isolado. Menos 
frequentemente, os sinais de leucemia aguda são interpretados como parte da mononucleose infecciosa. 
Pacientes com leucemia que apresentam linfonodomegalia cervical, febre, hepatoesplenomegalia e 
linfocitose são candidatos a um diagnóstico incorreto de infecção viral. Mononucleose infecciosa ou 
citomegalovirose raramente comprometem as outras linhagens hematopoéticas, de forma que a presença de 
anemia e trombocitopenia deve alertar para o diagnóstico de leucemia. 
Anemia aplástica é outro diagnóstico comumente atribuído aos pacientes com leucemia. Ocorre, pois, 
que alguns casos de leucemia são associados com um aspirado de medula óssea pobremente representativa 
e com poucas células de difícil caracterização. Nesses casos, a biópsia da medula óssea geralmente em 
conjunto com a imunofenotipagem estabelece o diagnóstico correto. Anemia aplástica pode também ser 
encontrada como manifestação inicial de leucemia. 
Tipicamente, esses pacientes desenvolvem febre e pancitopenia. O exame da medula óssea não 
revela qualquer infiltrado leucêmico. A função medular usualmente se restabelece com o tratamento de 
suporte. O exame de medula óssea é considerado normal na fase de regeneração do paciente. Contudo, de 
três a seis meses após esse episódio, os pacientes retornam com os achados clássicos de leucemia, 
geralmente da linhagem B. 
Em algumas regiões do Brasil, o paciente com leucemia muitas vezes recebe o diagnóstico de certas 
doenças infecciosas endêmicas (leishmaniose), as quais possuem sinais e sintomas semelhantes aos das 
leucemias, e por serem mais comuns nessas localidades são preferencialmente diagnosticadas. Os pediatras 
dessas regiões devem considerar a possibilidade de leucemia no diagnóstico diferencial de certas doenças 
tropicais infecciosas. 
 
Figura 16 - MO com formas amastigotas (leishmaniose). 
 
 
 
 
 
Outras formas menos comuns de apresentação inicial da leucemia em crianças incluem a infiltração 
cutânea, cloromas, linfonodomegalia unilateral isolada, paralisia de nervo craniano, priapismo devido à 
leucoestase, paraplegia devido à compressão medular e dor abdominal devido à infiltração do apêndice ou a 
linfonodos mesentéricos. 
 
 
16AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM SUSPEITA DE LEUCEMIA 
 
16.1 Avaliação diagnóstica 
 
A avaliação diagnóstica do paciente com suspeita de leucemia deve ser completa e minuciosa. A 
história clínica deve ser detalhada, incluindo a natureza e duração dos sinais e sintomas, manifestações 
clínicas predominantes, presença de indicadores clínicos de infecção e o estado geral do paciente. É 
importante documentar a história prévia de outras doenças, incluindo as infecções comuns da infância. 
História familiar de câncer e de exposição a agentes carcinogênicos devem ser investigadas. Alergias a 
medicações devem ser cuidadosamente revisadas. 
O exame físico deve incluir todas as áreas usualmente comprometidas pela leucemia. O exame 
neurológico, incluindo o exame do fundo do olho, estabelece se há envolvimento do sistema nervoso central. 
A gravidade das manifestações hemorrágicas pode significar que existem distúrbios de coagulação 
complicando a trombocitopenia. Infiltração da gengiva geralmente é observada em pacientes com leucemia 
mieloide aguda. 
Aumento da circulação colateral no tórax e edema facial refletem compressão da veia cava superior 
por uma massa no mediastino médio ou anterior. Nesses casos, a compressão de outras estruturas 
anatomicamente relacionadas, como a traqueia, brônquios e vasos linfáticos pode resultar em dificuldade 
respiratória e derrame pleural. O exame do abdome geralmente mostra o aumento do fígado e baço. Em 1% a 
 
 
 
2% dos meninos, a palpação dos testículos revela aumento de volume e consistência indicando infiltração 
leucêmica. Os linfonodos nas regiões cervicais, supraclaviculares e inguinais são geralmente envolvidos. Os 
linfonodos de outras regiões anatômicas são menos frequentemente afetados. 
Exames laboratoriais de rotina, que incluem o hemograma, estudo de coagulação e bioquímica 
sanguínea, são obtidos para determinar a gravidade da anemia, trombocitopenia, coagulopatia e dos 
distúrbios metabólicos. Radiografia simples do tórax é realizada para detectar infiltração leucêmica nos 
linfonodos mediastinais e a presença de infecção pulmonar. 
Subsequentemente, os exames da medula óssea e do líquido cefalorraquidiano (LCR) são realizados.Se possível, a punção da crista ilíaca, lombar ou protuberância anterior da tíbia deve ser realizada com 
alguma forma de sedação ou anestesia geral. Isso permite que amostras adequadas da medula óssea e LCR 
sejam obtidas, o que assegura que um número suficiente de células seja analisado por diferentes métodos 
laboratoriais, com um mínimo de desconforto para os pacientes. 
Nos pacientes em que o diagnóstico de leucemia é evidente, após o LCR ser obtido por punção 
lombar, é recomendado que quimioterapia intratecal seja administrada imediatamente. Essa recomendação é 
baseada na possibilidade teórica de que o espaço raquidiano poderia ser violado durante a punção lombar, 
com consequente contaminação com células leucêmicas. 
 
16.2 Morfologia e citoquímica 
 
O diagnóstico parcial das leucemias é relativamente fácil de estabelecer pela morfologia e 
citoquímica. O uso das reações de citoquímica permite separar as leucemias em mieloide e linfoide. Contudo, 
em número substancial de casos, a distinção entre as diversas espécies de leucemia não pode ser feita se 
apenas características morfológicas e citoquímicas das células leucêmicas forem consideradas. 
Por exemplo, leucemia megacarioblástica pode ser extraordinariamente difícil de ser diagnosticada 
com esses métodos. Com o advento de técnicas mais precisas, como as de análise do imunofenótipo e 
cariótipo das células leucêmicas, a natureza dos casos de difícil caracterização pelos achados morfológicos e 
citoquímicos tem sido esclarecida. Além de contribuir para o refinamento da classificação, a análise 
 
 
 
imunofenotípica e genética vem a auxiliar com informações de valor prognóstico para o entendimento da 
fisiopatologia das leucemias. 
Presentemente, em relação à LLA, exceto pela leucemia classificada como L3, a classificação 
morfológica/citoquímica não tem significado clínico. Isso inclui os casos de leucemia em que as células 
leucêmicas possuem granulações azurófilas e aquelas que possuem um formato de espelho de mão (hand 
mirror). Por outro lado, na LMA, a morfologia e citoquímica continuam a ter um papel relevante na 
classificação e em prover informações prognósticas principalmente quando completadas pela análise 
citogenética. 
Podemos dividir as LLA em três grupos (L1, L2, L3) com base na expressão de componentes celulares 
especificamente expressados por linfócitos B ou T normais. Aproximadamente 80% dos casos das LLA 
expressam marcadores específicos de linfócitos da linhagem B e 20% da linhagem T. 
Menos de 1% dos casos de LLA é derivado de linfócitos B maduros, os quais expressam cadeias de 
imunoglobulina na superfície. Raramente, as células leucêmicas, além de apresentarem marcadores 
específicos de uma linhagem, mostram também marcadores específicos de outra linhagem. Pacientes com a 
chamada leucemia dimórfica ou bifenotípica, em que as células leucêmicas expressam simultaneamente 
antígenos específicos de diferentes linhagens hematopoéticas, aparentemente possuem pior prognóstico. 
Esses casos não devem ser confundidos com aqueles em que existe clara definição de linhagem e 
em que marcadores não específicos de outra linhagem são detectados. Nesses casos não existem 
implicações negativas para o prognóstico desses achados. Por exemplo, é relativamente frequente a 
presença de marcadores mieloides em casos de leucemia de derivação B com o rearranjo do gene 
TEL/AML1. 
 
 
 
LLA 1 LLA L2 LLA L3 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 17 - Morfologia das LLAs 
 
 
Figura 18 - LLA L1 (Sem citoplasma). 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 19 - LLA L2 (Com citoplasma). 
 
 
 
 
 
 
Figura 20 - LLA L3 (com vacúolo). 
 
 
 
 
 
Figura 21 - PAS positivo na LLA. 
 
Nas leucemias mieloides agudas, a principal contribuição da análise imunofenotípica é na 
caracterização do subgrupo FAB M0 e FAB M7. O critério para leucemia FAB M0 foi recentemente revisto. Na 
leucemia FAB M7, devido à presença da fibrose da medula óssea, frequentemente existe dificuldade de 
aspiração do conteúdo medular (aspirado seco), tornando muito difícil a caracterização da leucemia. Existem 
evidências laboratoriais de que o aumento da proliferação dos fibroblastos na medula óssea ocorre devido à 
secreção aumentada por mediadores biológicos secretados pelos megacariócitos anormais. 
Além da dificuldade de obtenção de células para caracterização morfológica e citoquímica, o 
diagnóstico clínico da leucemia megacarioblástica na infância pode ser confundido com aquele de tumor 
sólido, devido ao fato de os pacientes apresentarem depósitos leucêmicos extramedulares, lesões osteolíticas 
e achados de medula óssea semelhantes àqueles observados em tumores sólidos invadindo a medula óssea. 
A análise imunofenotípica demonstrando os antígenos plaquetários é fundamental para se estabelecer a 
linhagem da leucemia. 
O exame citogenético das leucemias acrescenta outra dimensão quando da sua caracterização. 
Utilizando-se métodos convencionais de citogenética, aproximadamente 90% das LLAs e 50% das LMAs 
apresentam alterações numéricas ou estruturais dos cromossomos. O conteúdo do DNA, que reflete o 
número de cromossomos que é expresso como o índice de DNA, pode ser obtido pela citometria de fluxo. A 
maior contribuição da avaliação genética é a de demonstrar várias anormalidades, que possuem estreita 
associação com a resposta ao tratamento, mas que não podem ser reveladas pela análise morfológica, 
citoquímica ou imunofenotípica. 
Por exemplo, pacientes cujas células leucêmicas possuem t(9;22), praticamente incuráveis com 
quimioterapia convencional, não podem ser identificados por técnicas morfológicas, citoquímicas ou 
imunofenotípicas. Contrariamente, aqueles com LLA cujas células leucêmicas são hiperdiploides ou possuem 
 
 
 
índice de DNA³ 1,16m, possuem excelente prognóstico, mesmo se forem tratados com quimioterapia baseada 
em antimetabólicos. Técnicas de hibridização têm contribuído para a clarificação de casos difíceis de serem 
resolvidos com a citogenética convencional. 
Mais recentemente, técnicas de recombinação do DNA têm sido sistematicamente utilizadas na 
avaliação dos pacientes com leucemia tanto ao diagnóstico como durante o período de remissão. A maior 
vantagem dessa estratégia é a de demonstrar alterações genéticas que não são detectadas por métodos 
citogenéticos convencionais e explorar a importância da expressão de diferentes genes. À medida que as 
alterações demonstradas por métodos moleculares vão sendo relacionadas com as manifestações clínicas e 
resposta ao tratamento, informações novas e relevantes têm sido descobertas. 
Por exemplo, a alteração genética mais frequente da LLA, o rearranjo TEL/AML1, não pode ser 
identificada por métodos citogenéticos convencionais. Como na situação de hiperdiploidia, casos de LLA com 
rearranjo TEL/AML1 possuem excelente prognóstico quando tratados com antimetabólicos. Na LMA, as 
técnicas de biologia molecular complementam aquelas da citogenética na identificação de grupos com 
prognósticos favoráveis. 
Durante a remissão, usando sondas direcionadas para rearranjos específicos do clone leucêmico ou 
técnicas imunofenotípicas, virtualmente todos os casos de LLA podem ser avaliados para a persistência de 
doença residual. Na LMA, o número de casos que podem ser avaliados por esses métodos é relativamente 
pequeno devido à falta de alterações genéticas ou imunofenotípicas específicas que poderiam servir de base 
para a elaboração de sondas para a detecção do clone leucêmico. 
As implicações clínicas da detecção de doença residual mínima em pacientes com leucemia estão 
começando a ser desvendadas. Estudospreliminares indicam que crianças com LLA com doença residual 
persistente, após quatro a seis meses de quimioterapia intensiva, têm prognóstico muito sombrio. O 
significado clínico de doença residual durante a remissão morfológica e citoquímica em LMA não está ainda 
bem definido. 
 
 
 
 
Figura 22 – Cariótipo. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 23 – FISH – Hibridização Fluorescente In-Situ — Método usado para identificar partes 
específicas de um cromossomo. 
 
Figura 24 - Bandeamento G. 
18 LEUCEMIA DO RECÉM-NASCIDO 
 
A leucemia que ocorre no primeiro ano de vida, também chamada de leucemia congênita ou leucemia 
do lactente, representa menos de 5% dos casos de leucemia em pediatria. Ao contrário do que é observado 
em outros grupos etários pediátricos, a leucemia prepondera no sexo feminino e é do tipo mieloide em 
aproximadamente 50% dos casos. Estudos epidemiológicos e moleculares sugerem que eventos ocorridos 
durante a vida intrauterina são responsáveis pelo aparecimento da leucemia. 
É de interesse que tanto a LLA quanto a LMA do lactente associam-se a alterações genéticas 
envolvendo o cromossomo 11 na banda q23. Os agentes e os mecanismos indutores de mutações somáticas 
que levam à leucemia não estão completamente esclarecidos, porém dados indiretos sugerem que o 
consumo de álcool durante a gestação está associado com excesso de leucemia no lactente, geralmente do 
tipo mieloide. Foi postulado que o etanol pode induzir enzimas microssomiais que ativariam substâncias 
carcinogênicas. Além deste, a ingestão de alimentos contaminados com inibidores de topoisomerase II tem 
sido implicada com aumento da incidência de LMA do lactente. 
Tipicamente, os lactentes com LLA possuem alta contagem de glóbulos brancos, 
hepatoesplenomegalia maciça e infiltração do sistema nervoso central ao diagnóstico. LLA de derivação B 
com ausência da expressão do antígeno CD10 é o imunofenótipo mais comum. É comum a expressão de 
antígenos associados à linhagem mieloide, incluindo expressão do gene da mieloperoxidase, sugerindo que a 
leucemia tem origem em uma célula-tronco que não está ainda completamente restrita à linhagem linfoide. 
 
 
 
Anormalidades do cromossomo 11q23 ocorrem em 75% dos casos e são tanto mais frequentes quanto mais 
jovem é o lactente, sendo a translocação t(4;11) a mais comum nesses casos. 
Da mesma forma que na LLA, os lactentes com LMA possuem grandes massas de tecido leucêmico 
ao diagnóstico com envolvimento frequente do sistema nervoso central. Leucemia cutânea é particularmente 
comum nesse grupo de pacientes. Os tipos morfológicos mais frequentes são aqueles com componente 
monocítico (FAB M4 e M5). Paralelamente ao que é observado na LLA do lactente, anormalidades do 
cromossomo 11q23 ocorrem em 60% dos lactentes com LMA. Contrariamente ao que ocorre na LLA, a 
translocação t(4;11) é muito rara na LMA, predominando as translocações t(9;11) e t(10;11). 
Os resultados do tratamento do lactente com LMA não diferem muito daqueles de crianças de outros 
grupos etários. De modo geral, o mesmo plano de tratamento utilizado em outras idades é associado com 
taxa de cura de 50% no lactente com LMA. Alteração citogenética 11q23, que possui significado adverso no 
lactente com LLA, não influencia o resultado terapêutico do lactente com LMA. 
 
18.1 Classificação imunofenotípica 
 
Utilizam-se anticorpos contra determinados antígenos presentes na membrana ou no citoplasma das 
células que representam marcadores de diferenciação celular (CD). Deve-se utilizar um painel contendo 
marcadores de alta sensibilidade para linfócitos de linhagem B (CD19), T (CD 7) e mieloide (CD13 ou 33), 
associados a marcadores citoplasmáticos de alta especificidade ( CD79, CD3, MPO ): 
 
LLA B CD19 – CD20 – CD79a – CD10 – HLA-DR; 
LLA B MADURO CD19 – CD20 – sIgM; 
LLA T CD7 – CD3 – TdT – HLA-DR. 
 
 
 
 
Os exames de imunofenotipagem são realizados em aparelho chamado citômetro de fluxo que 
adquire o preparado celular e analisa as células de acordo com critérios de tamanho e complexidade, além de 
avaliar qualitativamente as células determinando seu fenótipo também fornece valores quantitativos. 
A imunofenotipagem utiliza anticorpos monoclonais como marcadores celulares e estes anticorpos 
são marcados por substâncias fluorescentes denominadas fluorocromo. O citômetro utiliza fonte de laser que 
incide na célula avaliando os fatores como coloração, tamanho e complexidade. 
 
 
 
19 LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) 
 
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma expansão clonal da célula progenitora hematopoética, 
traduzindo-se por hiperplasia mieloide, leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia. A história natural 
constitui-se inicialmente de uma fase crônica mais prolongada seguida de uma fase acelerada e, finalmente, 
advém a crise blástica habitualmente fatal. 
O cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph ou Ph¹) é característico dessa doença, sendo produto da 
translocação t(9;22)(q34;p11), resultando na fusão dos genes ABL e BCR. Esta fusão gera um gene híbrido 
que produz uma proteína com elevada atividade tirosinocinase, que tem papel central na patogenia da LMC. 
A LMC constitui 14% de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 caso por 100.000 
habitantes/ano. A idade mediana do diagnóstico localiza-se entre a quinta e a sexta década. Há uma discreta 
predominância no sexo masculino: 1,4: 1. Radiação ionizante é o único fator de risco conhecido a se 
relacionar com o desenvolvimento da LMC. 
 
19.1 Manifestações clínicas 
 
 
 
 
As manifestações clínicas da LMC dependem da fase e do volume da doença. Inicia-se por fase 
crônica, de duração mediana de quatro a cinco anos, seguida por uma fase acelerada de duração mais curta 
e, finalmente, uma fase chamada de crise blástica. 
Na fase crônica, as manifestações clínicas comuns são sintomas constitucionais como fadiga, perda 
de peso, sudorese e febrícula e os achados ao exame clínico de palidez, esplenomegalia e manifestações 
hemorrágicas discretas. Devido ao número crescente de pessoas que por razões variadas fazem hemograma, 
tornou-se bastante frequente na última década que o diagnóstico da LMC seja feito em uma fase 
assintomática. 
A intensidade das manifestações clínicas depende do volume da doença existente, traduzido pela 
leucocitose e organomegalia. A esplenomegalia está presente em mais de 80% dos casos e, dependendo de 
seu volume, causa desconforto abdominal e determina efeitos compressivos das vísceras ocas, ocasionando 
distúrbios digestivos. 
Também pode ocorrer infarto esplênico e quando há localização subcapsular desperta dor devido à 
periesplenite. Hepatomegalia pode ser encontrada e habitualmente é discreta a moderada. Priapismo é 
observado raramente e ocorre nos pacientes com grande leucocitose. 
 
19.2 Quadro laboratorial 
 
No sangue periférico é característica a leucocitose, comumente acima de 25.000/μI, raramente 
atingindo níveis superiores a 400.000/μI. Na contagem diferencial encontram-se granulócitos em todas as 
fases de maturação, predominando os mielócitos e as formas maduras, enquanto os mieloblastos e 
promielócitos representam menos de 10%. Basofilia é um achado comum e eosinofilia pode estar presente. 
Anemia normocrônica e normocítica discreta é comum. As plaquetas são normais ou aumentadas, 30% dos 
pacientes exibem trombocitose e menos de 10% trombocitopenia. A medula óssea mostra intensa hiperplasia 
granulocítica, exibindo morfologia normal com exceção de ocasionais elementos mostrando sinais displásicos. 
 O número de blastos é inferior a 10% e pode ser encontrada monocitose absoluta. É comum ocorrer 
a hiperplasia dos megacariócitos,que apresentam morfologia normal. A biópsia de medula óssea é útil e 
 
 
 
indispensável para ratificar a hiperplasia e detectar presença de fibrose, esta podendo variar de apenas um 
aumento das fibras de reticulina a moderada mielofibrose. A fosfatase alcalina dos leucócitos é sempre baixa. 
As concentrações séricas de desidrogenase láctica e do ácido úrico estão elevadas podendo essas ser 
causadoras de nefropatia úrica importante. 
 
FIGURA 25 - LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA 
 
19.3 Evolução 
 
O quadro clínico da fase crônica da LMC tem a duração aproximada de três a cinco anos, evoluindo 
para as fases acelerada e blástica que caracterizam o período terminal da doença e com curta duração. A 
fase acelerada da LMC caracteriza-se por progressiva resistência à terapêutica, aumento da esplenomegalia, 
da basofilia e do número de células blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e evolução clonal 
citogenética. Nesta fase, os pacientes podem estar assintomáticos ou apresentar febre, sudorese noturna, 
perda de peso e dores ósseas. 
Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o número de células blásticas é superior a 
30% na medula óssea ou sangue periférico. Estas células imaturas são mieloblastos em 50% dos casos, 
linfoblastos em 25% e no restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas. Nesta fase é comum a 
presença de febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas. A esplenomegalia aumenta e 
a infiltração extramedular pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso 
central. Excepcionalmente, a crise blástica isolada em sítios extramedulares precede a infiltração da medula 
óssea. 
A crise blástica como manifestação inicial da LMC é incomum e deve-se procurar diferenciá-la das 
leucemias mieloides e linfoides agudas, pois as estratégias terapêuticas são diferentes para cada uma delas. 
 
 
 
O ponto de quebra na translocação bcr/abl é distinto na leucemia linfoide aguda daquele encontrado na crise 
blástica linfoide. Alguns pacientes, quando tratados, podem reverter esse quadro para a fase crônica da 
doença, porém esta nova fase crônica é de curta duração. A expectativa de sobrevida é de três a seis meses 
após o início da crise blástica. 
 
15.4 Diagnóstico diferencial 
 
O diagnóstico diferencial habitualmente não oferece dificuldade, pois o achado da leucocitose 
neutrofílica — associada a basofilia e inexistência de doença infecciosa ou evidência de neoplasia sistêmica 
— praticamente define o diagnóstico. A identificação do cromossomo Filadélfia (Ph) ou a identificação do 
gene híbrido BCR-ABL por técnicas de biologia molecular concretizam o diagnóstico. Ocasionalmente, outras 
doenças mieloproliferativas podem se assemelhar ao quadro clínico da LMC, porém com exceção da 
trombocitemia hemorrágica a identificação da translocação (9;22) facilita a conclusão diagnóstica. Esta 
translocação pode ser encontrada na trombocitemia hemorrágica numa minoria dos casos que apresentam 
discreta leucocitose e esplenomegalia. Nestes casos, apenas a evolução clínica conduzirá ao diagnóstico 
final. 
Em algumas apresentações da síndrome mielodisplásica, o diagnóstico diferencial com a LMC pode 
ser difícil, particularmente com a leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e com a LMC atípica. A LMMC 
acompanha-se de expressiva monocitose, displasia das três linhagens hematopoéticas e ausência de 
cromossomo Ph. A LMMC juvenil é uma entidade distinta do adulto e ocorre predominantemente abaixo de 
dois anos de idade, caracterizando-se clinicamente por febre, hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, 
erupção eczematoide, leucocitose monocítica, anemia, trombocitopenia, concentração de HbF bastante 
aumentada e raramente são encontradas alterações cromossômicas. 
 
 
 
 
 
 
Figura 26 - Cromossomo Filadélfia t(9,22). 
 
 
O prognóstico, como descrito acima, varia de acordo com a fase evolutiva da doença (crônica, 
acelerada e blástica). Na fase crônica, existem várias classificações visando individualizar grupos de risco em 
baixo, médio e alto. As mais utilizadas são as propostas por Sokal e por Hasford, que levam em conta a 
idade, o grau de esplenomegalia, a porcentagem de blastos e o número de plaquetas. Estes subgrupos de 
fase crônica da LMC têm correlação com a qualidade da resposta ao interferon e podem ser de utilidade para 
a escolha da melhor opção terapêutica. 
O evento genético central na LMC consiste na translocação cromossômica recíproca t(9;22)(q34;q11) 
na célula progenitora hematopoética. Esta translocação resulta na criação de dois novos genes, o BCR-ABL 
no cromossomo 22q-, denominado cromossomo Filadélfia, e o recíproco ABL-CBR no cromossomo 9q+. Este 
último gene não parece ter influência na patogenia da doença. O gene híbrido BCR-ABL não é homogêneo, 
pois o ponto de quebra do gene BCR ocorre principalmente em três localizações. O gene híbrido 
predominante na LMC é derivado da cisão do BCR na localização denominada maior (M-bcr). 
A transcrição desse gene gera moléculas de mRNA quimérico, sendo as fusões das sequências do 
BCR e ABL representadas pelas junções dos éxons b3a2 e ou b2a2. O produto final deste rearranjo genético 
é uma proteína de fusão citoplasmática de 210 kDa (p210), a qual é responsável pela maioria ou mesmo a 
totalidade da expressão clínica da LMC. A natureza leucemogênica da p210 resulta de sua capacidade 
autônoma de ser ativada (ou seja, autoativação), diferente daquela tirosinocinase oriunda do ABL normal, 
cuja ativação é regulada pelas condições fisiológicas. A transformação maligna induzida pela proteína p210 
dá-se pela interferência na transdução de sinais nos processos celulares básicos como proliferação, 
aderência e apoptose. 
 
 
 
A proteína híbrida exerce sua atividade acomodando uma molécula de ATP em uma bolsa de 
molécula, de onde um fosfato do ATP é transferido para uma tirosina do substrato e, assim, a tirosina do 
substrato é fosforilada e ativada. De interesse é que uma pequena molécula modelada com base nesse 
conhecimento, denominada STI-571, é capaz de se acomodar na bolsa da p210, ocupando o lugar do ATP, 
impedindo que a proteína exerça sua ação de transferência de fosfatos para a tirosina, e desta forma 
provocando remissão clínica e hematológica da doença. 
O ponto de quebra do BCR ocorrendo no segmento denominado menor (m-bcr), de localização e1 e 
fusão com o ABL no nível do éxon a2, gera uma proteína com 190 kDa. Esta proteína está habitualmente 
associada à leucemia linfoide aguda (ou seja, aparece naqueles casos de LLA que têm cromossomo Ph), 
porém em raros casos de LMC pode ser predominante ou coexpressar em baixos níveis com a p210. A fusão 
originada da quebra no segmento micro do BCR (μ-bcr), correspondente ao éxon 19, com o segmento a2 do 
ABL, resulta na síntese de uma proteína com um peso de 230 kDa. Este ponto de quebra tem sido descrito 
em casos de leucemia neutrofílica crônica com cromossomo Filadélfia. 
 
Figura 27 – BCR/ABL 
 
18.5 Transplante de medula óssea alogênica (tmo) 
 
O TMO constitui o método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, 
determinando longa sobrevida e provavelmente cura em 70% dos pacientes. No entanto, este procedimento 
aplica-se a pacientes que tenham menos de 55 anos e possuam doador HLA-compatível. Os resultados são 
 
 
 
superiores na presença de fatores favoráveis como: idade inferior a 35 anos, fase crônica da doença, doador 
aparentado compatível e do sexo masculino, sem tratamento prévio com bussulfano, e quando o intervalo 
entre o diagnóstico e o TMO for inferior a dois anos. Na proporção que reduzem os fatores favoráveis,a 
sobrevida diminui e as complicações aumentam. Entretanto, deve ser enfatizado que, mesmo nas condições 
ideais, há um risco de 15% de mortalidade relacionada ao procedimento, que se relaciona à toxicidade do 
regime de condicionamento e da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). 
O TMO com doador aparentado compatível é realizado na LMC empregando-se um regime 
preparativo que na atualidade concentra-se na combinação de altas doses de bussulfano (1mg/kg a cada 6 
horas x 16, via oral) e ciclofosfamida (60mg/kg/dia x 2). A seguir, a medula óssea ou célula do sangue 
periférico do doador são infundidas por via venosa, e o paciente recebe tratamento de suporte, medidas 
preventivas de infecção, profilaxia da DECH e suporte nutricional, dentro de uma unidade hospitalar 
apropriada para este tipo de atendimento. A probabilidade de recaída em cinco anos é de 20%. A experiência 
brasileira não difere da de outros centros. Resultados semelhantes são constatados com doadores que 
apresentam apenas um antígeno incompatível nas classes I e II. Incompatibilidade em um número maior de 
antígenos associa-se a um grau de morbidade e a um índice de mortalidade inaceitável. Estratégias para 
tornar esta alternativa viável (transplantes com doadores haploidênticos) estão em fase de estudo e os 
resultados preliminares são promissores. 
Na TMO entre não aparentados, os resultados são inferiores em virtude da maior mortalidade 
relacionada ao procedimento. Difere neste tipo de TMO o regime de condicionamento, sendo o mais 
empregado a combinação de irradiação corporal total e ciclofosfamida e os cuidados relacionados à 
prevenção da infecção por citomegalovírus são maiores. Com a disponibilidade de um doador HLA-
compatível, utilizando as técnicas moleculares, receptor jovem, no primeiro ano da doença e em fase crônica, 
os resultados aproximam-se aos obtidos com TMO entre aparentados. O processo de busca de um doador 
não aparentado é lento e de alto custo, e o intervalo médio entre seu início e a realização do TMO aproxima-
se a seis meses. 
Os resultados com o uso de medula óssea ou de sangue periférico como fonte de células 
progenitoras ainda não são conclusivos, pois, apesar de ser mais rápida a pega com o sangue periférico e 
aparentemente menor o risco de recaída, as complicações a longo prazo relacionadas à DECH crônica são 
mais frequentes e mais graves. A tendência atual é reservar o sangue periférico para as fases mais 
avançadas da LMC. O sangue de cordão umbilical, aparentado ou não, como fonte de células progenitoras 
hematopoéticas, tem sido utilizado, com sucesso, em crianças com LMC. 
 
 
 
A depleção de células T é eficaz para reduzir a incidência da DECH, porém o índice de recaída 
aumenta para níveis inaceitáveis. 
O uso de regimes de condicionamento menos tóxicos, chamados de não mieloablativos, constitui-se 
em mais um potencial para reduzir a morbidade e mortalidade relacionadas ao TMO. 
No TMO entre gêmeos idênticos (singênico), as complicações são mais amenas, porém o índice de 
recaída atinge mais de 70%, por isso prefere-se, quando disponível, outro doador consanguíneo idêntico. A 
constatação do alto índice de recaída em transplantes singênicos constitui um dos indicadores de que o uso 
de transplante de medula óssea para tratamento da LMC não representa apenas uma fonte de células 
hematopoéticas do doador para repopular a medula leucêmica extinta ou inibida, mas também como capaz 
de gerar um efeito das células normais contra a doença (enxerto contra a leucemia). 
Na fase acelerada e na crise blástica, os resultados são inferiores àqueles observados para a fase 
crônica, porém a longa sobrevida e cura ainda são possíveis com este procedimento. 
A recaída pós-TMO pode ser molecular, citogenética ou hematológica. Poderá ser controlada 
transitoriamente ou definitivamente pelo uso de infusão única ou repetida de linfócitos do doador. A 
capacidade dos linfócitos do doador de provocar uma remissão, quando da recaída após o transplante, é 
também um indicador do efeito (provavelmente imunológico) das células do doador contra doença (reação do 
transplante contra a leucemia), mediada pelos linfócitos. 
Nas recaídas moleculares e citogenéticas, remissão completa poderá ser obtida em 80% dos casos 
com esta abordagem. Na presença de recaída hematológica, os resultados da infusão de linfócitos são 
inferiores, pois a remissão é alcançada em 50% dos pacientes. A infusão de linfócitos não é isenta de risco, 
pois poderá ocorrer pancitopenia grave e transitória, bem como DECH aguda e crônica.
 
Figura 28 - Doação de medula óssea. 
 
 
 
 
 
Figura 29 - Paciente após transplante de medula 
óssea. 
 
 
Figura 30 - Doar medula óssea pode salvar vidas. 
 
19LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA 
 
As leucemias linfoides crônicas constituem um grupo heterogêneo de neoplasias formado por pelo 
menos 12 diferentes doenças, que têm em comum a origem a partir de células linfoides maduras (periféricas), 
que além de infiltrarem órgãos linfoides, como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na medula 
óssea e sangue periférico. As leucemias linfoides crônicas têm classificações diversas. Os critérios 
diagnósticos consideram as características morfológicas, imunofenotípicas, citogenéticas e as alterações 
moleculares. Neste capítulo abordaremos apenas a leucemia linfocítica crônica B. 
A leucemia linfocítica B (LLC-B) é a mais comum das doenças linfoproliferativas crônicas. A idade 
mediana dos pacientes ao diagnóstico é de 65 anos, sendo rara (10%) em pessoas com menos de 50 anos. A 
incidência é de um a cinco casos por 100.000 habitantes por ano, o que projetado para o Brasil indica o 
aparecimento de 1.700 a 8.500 casos novos por ano. Entretanto, não existem dados para o Brasil. Nos países 
 
 
 
ocidentais a LLC-B representa 30% de todas as leucemias, em contraste com os países asiáticos, onde 
corresponde a apenas 5% do total. 
Na maioria das séries ela é mais frequente em homens do que em mulheres, na proporção de 2:1. 
Geralmente, o diagnóstico é feito pelas características morfológicas das células neoplásicas no sangue 
periférico e nos esfregaços de medula óssea. Entretanto, muitas vezes, a análise da histologia da medula 
óssea, gânglios linfáticos e baço é indispensável para o diagnóstico. Finalmente, estudos citogenéticos e de 
biologia molecular podem ser necessários para o estabelecimento do diagnóstico correto. 
A etiologia da LLC é desconhecida. A existência de casos familiares sugere uma predisposição 
genética pelo menos em alguns pacientes. A idade média ao diagnóstico nos casos familiares é 10 anos 
menor do que a observada nos casos esporádicos (57,9 anos versus 70,1 anos em um estudo). Fatores 
ambientais representados pela exposição a agentes químicos e derivados do petróleo estão associados ao 
aumento do risco para a doença. 
 
19.1 Características biológicas 
A LLC-B deriva de uma população de células BCD5+ localizadas na zona do manto dos folículos 
linfoides e também encontradas em quantidades mínimas no sangue periférico de pessoas normais. Como a 
maioria das células encontra-se na fase G0 do ciclo celular, o aumento da massa de linfócitos no organismo 
resulta do acúmulo destas células e não da sua rápida proliferação. Os linfócitos da LLC possuem sobrevida 
longa, e em alguns casos esta longevidade seria determinada pala inibição da apoptose. 
A LLC tem um fenótipo de membrana que é diferente das demais doenças linfoproliferativas B. Os 
linfócitos da LLC são da linhagem B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD37), CD79b- e FMC7-. 
Caracteristicamente, expressam o antígeno CD5, que é um marcador de linhagem T e imunoglobulina de 
superfície de membrana(IgSm) de baixa densidade, usualmente IgM ou IgM e IgD, monoclonal kappa ou 
lambda. CD22 está ausente ou possui expressão fraca. Estes achados imunofenotípicos únicos são 
compostos em um sistema de pontuação que é útil para distinguir a LLC de outras leucemias crônicas B. 
Aproximadamente, metade dos pacientes com LLC tem anormalidades citogenéticas detectadas com 
a citogenética convencional. Por outro lado, o uso do FISH demonstra alterações em praticamente todos os 
casos. Algumas estão associadas a prognóstico desfavorável como a deleção do 11 q22-23 que foi 
 
 
 
encontrada em 20% dos casos e a deleção do 17p detectada em 10% a 15% dos pacientes. O significado 
prognóstico da trissomia 12, encontrada em 15% dos pacientes, não está bem definido. Por outro lado, a 
deleção 13q14-, que é o lócus do gene supressor do retinoblastoma (Rb1) e foi encontrada em 51% dos 
casos, não altera o prognóstico. 
Algumas dessas alterações citogenéticas parecem estar associadas a achados hematológicos. 
Assim, a trissomia 12 é mais comum na LLC atípica, com aumento de prolinfócitos. A progressão da doença 
está associada, em até 40% dos casos, à evolução cariotípica. Nenhum gene foi consistentemente associado 
à LLC, apesar das descrições ocasionais sugerindo o envolvimento de bcl-1, bcl-2, bcl-3, c-myc, Rb-1 e p53. 
 
19.2 Quadro clínico 
 
A maioria dos pacientes é assintomática e a doença é diagnosticada em um exame de rotina. Nos 
pacientes sintomáticos os achados mais comuns são a linfoadenopatia generalizada, perda de peso e 
cansaço. Os gânglios são geralmente pequenos, mas podem ser muito volumosos. Nas duas situações eles 
têm consistência normal, sendo móveis e indolores. Hepatomegalia é detectada em metade dos pacientes. A 
esplenomegalia geralmente não é volumosa e o enfarto esplênico é muito mais raro do que na leucemia 
mieloide crônica ou leucemias agudas. Além disso, a infiltração leucêmica pode ocorrer praticamente em 
todas as partes do corpo, incluindo as tonsilas, meninges e pele. Sintomas e sinais de anemia podem estar 
presentes, mas raramente são intensos. Petéquias e equimoses são raras. Infecções bacterianas, geralmente 
pneumonias, são frequentes. 
Em 3% a 15% dos casos, durante a evolução da doença, ocorre a Síndrome de Richter, 
caracterizada pelo aparecimento de um linfoma difuso de grandes células, podendo estar associada a febre, 
emagrecimento, sudorese, aumento da linfoadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia monoclonal. O 
prognóstico é muito ruim, com sobrevida mediana de seis meses. Além disso, a LLC pode evoluir lentamente, 
durante anos, com o aumento progressivo de prolinfócitos e a piora da anemia, trombocitopenia, 
esplenomegalia, enfartamento ganglionar e resistência ao tratamento. 
Usualmente, os prolinfócitos apresentam as mesmas características imunofenotípicas dos linfócitos 
da LLC. Adicionalmente, em menos de 1% das LLCs, ocorre o aparecimento de leucemias agudas, mieloides 
 
 
 
ou linfoides, que parecem estar associadas ao tratamento, embora também existam descrições do 
desenvolvimento de leucemia mieloide aguda em pacientes com LLC não tratados. Além disso, existem ainda 
relatos de aparecimento de mieloma múltiplo e de carcinomas nestes doentes. 
 
19.3 Achados laboratoriais 
 
O achado hematológico característico da LLC é a linfocitose persistente de linfócitos pequenos, 
núcleo redondo, cromatina densa e citoplasma escasso. Geralmente, o número de linfócitos aumenta com a 
progressão da doença. Aproximadamente, 20% dos pacientes apresentam anemia ou plaquetopenia. A 
medula óssea está infiltrada por mais de 30% de linfócitos. Fenômenos de autoimunidade são bastante 
frequentes. Assim, anemia hemolítica autoimune ocorre em 10% a 20% dos casos e pode ser desencadeada 
pelo tratamento, principalmente com a fludarabina, sendo o teste de Coombs direto positivo em até 35% dos 
casos. Trombocitopenia imune é observada em menos de 2% dos casos, enquanto a neutropenia imune e a 
aplasia pura de série vermelha são ainda mais raras. A hipogamaglobulinemia é comum e agrava-se com a 
evolução da doença, podendo ser detectada em 60% dos pacientes. Por outro lado, hipergamaglobulinemia 
monoclonal pode ser encontrada em até 5% dos pacientes. 
A LLC é dividida em três diferentes subgrupos conforme a porcentagem de células linfoides atípicas 
no sangue: 
a) Típica ou clássica: em que a maioria das células linfoides é pequena e madura, de linfócitos 
atípicos ou prolinfócitos; 
b) LLC com transformação prolinfocítica apresenta entre 11% e 54% de prolinfócitos no sangue; 
c) Mista: apresenta proporção variável de células linfoides atípicas, mas os prolinfócitos constituem 
menos de 10% do total. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 31 - Linfócitos maduros na LLC. 
 
 
19.4 Fatores prognósticos 
 
Embora a mediana de sobrevida dos pacientes com LLC seja de 10 anos, o prognóstico de cada 
paciente, individualmente, é bastante variável. Alguns permanecem assintomáticos, com ótima qualidade de 
vida e sem necessidade de tratamento. Na outra extremidade do espectro da doença, no entanto, existem 
pacientes que necessitam de tratamento logo após o diagnóstico e alguns evoluem com curta sobrevida. Os 
sistemas de estadiamento de Rai et al. (1975) e Binet et al. (1981), baseados em parâmetros clínicos e 
biológicos facilmente obtidos, são os mais usados e permitem a definição de quais pacientes deverão ser 
tratados. Ademais, permitem a comparação entre diferentes protocolos de tratamento baseados no 
prognóstico da doença. Porém, os sistemas de estadiamento de Rai e de Binet não possibilitam a 
identificação, ao diagnóstico, dos pacientes que apresentarão doença de rápida evolução e que poderiam, 
muitas vezes, beneficiar-se de protocolos de tratamento mais agressivos. 
As células da LLC apresentam um padrão característico no que diz respeito aos rearranjos da porção 
variável do gene de imunoglobulina (IgV). Os casos podem ser divididos em dois grupos de acordo com a 
presença ou ausência de um número significante (= 2%) de mutações somáticas na IgV. No grupo não 
mutado (< 2% de diferença em comparação com o padrão germline do gene), a frequência de genes da 
família 1 (particularmente do gene VH 1-69) é maior, e a região determinante de complementaridade da cadeia 
pesada de Ig (HCDR3) mais longa, com mais resíduos de tirosina e maior teor acídico. 
Por outro lado, no grupo mutado (> 2% de diferença em comparação com o padrão germline do gene) 
a frequência da família de genes VH 3 (particularmente dos genes VH 3 -7 e 3-21) é maior, a HCDR3 é mais 
curta e menos acídica. Pelo menos em metade dos casos de LLC as células sofreram mutações da IgV e 
pode-se dizer que derivam de células B imunologicamente competentes que já passaram pelo estágio de 
desenvolvimento característico dos centros germinativos linfoides. 
 
 
 
Os casos de LLC também podem ser subdivididos de acordo com a expressão do antígeno CD38 na 
superfície das células. Existe uma grande superposição entre a classificação segundo a presença de 
mutações somáticas na IgV e aquela baseada na expressão do CD38. A porcentagem de células CDE38+ 
nos casos não mutados foi de aproximadamente 65% em contraste com apenas 7% nos mutados (Damle et 
al., 1999). De fato, a especificidade da detecção de mais de 30% de células CD38+ para a identificação de 
casos não mutados é de 94% e a sensibilidade de 86%. Do ponto de vista da ontogenia B, as células CD38+ 
são mais imaturas que as negativas, visto que as primeiras coexpressam mais frequentemente o CD69 
(marcador de imaturidade) enquanto que as últimas o CD71 (maduro). 
Estas subclassificações têm importância clínica, uma vez que casosnão mutados na IgV apresentam 
curso mais agressivo comparado ao apresentado pelos casos mutados. No estudo de Damle et al., a mediana 
do tempo de sobrevida de pacientes com LLC do grupo de não mutados foi de nove anos, ao passo que no 
grupo mutado esta mediana ainda não fora alcançada. Mesmo quando levado em conta o estadiamento de 
Rai, esta diferença persistiu, por exemplo, no grupo de risco intermediário as medianas das sobrevidas foram 
de 9 e 17 anos para pacientes sem e com mutações na IgV, respectivamente. Resultados semelhantes foram 
obtidos por Hamblin et al. e Maloun et al. Como o esperado, resultados compatíveis foram observados na 
análise da sobrevida de pacientes com LLC de acordo com a expressão do CD38. Finalmente, é interessante 
observar que a frequência de alterações citogenéticas desfavoráveis é maior nos pacientes com IgV não 
mutados do que nos mutados. 
Mais recentemente, a expressão da proteína ZAP-70 demonstrou correlacionar-se não só com o 
estado mutacional da IgV, mas também com a progressão da doença e com o tempo de sobrevida, além de 
apresentar-se como uma variável estável durante o curso da doença. Os pacientes no estádio A de Binet e 
com 20% ou mais de linfócitos B demonstrando positividade para o ZAP-70 possuem mediana de sobrevida 
de 8 anos, enquanto nos pacientes cuja expressão da proteína ocorre em menos de 20% dos linfócitos B, a 
mediana de sobrevida eleva-se para 25 anos. A grande vantagem do uso do ZAP-70 é o fato de que sua 
detecção pode ser feita tanto por citometria de fluxo (proteína), quanto por RT-PCR (mRNA), ampliando as 
oportunidades para a sua utilização clínica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA 
 
A leucemia prolinfocítica é condição mórbida de evolução crônica caracterizada pela proliferação 
clonal de linfócitos maduros, distinguindo-se sob esta designação duas entidades clinicopatológicas: a 
leucemia prolinfocítica de células B(LPL-B) e a leucemia prolinfocítica de células T (LPL-B). O dado mais 
comum entre essas duas doenças é representado pela presença de células linfoides no sangue periférico, 
medula óssea, linfonodos e baço caracterizadas morfologicamente como prolinfócitos. Em 80% dos casos, 
estas células expressam características fenotípicas de células -B. 
A LPL-B descrita pela primeira vez em 1973 como variante clínica e morfológica da LLC, com 
incidência aproximada entre 8% e 10% da LLC e predomínio do sexo masculino sobre o feminino na 
proporção de 4:1, sugere que os homens são mais suscetíveis a desenvolver a doença. A etiologia é 
desconhecida. Caracteriza-se por acentuada leucocitose ao diagnóstico, em geral acima de 100.000/µI, por 
grande esplenomegalia e ausência de linfoadenomegalia. O diagnóstico definitivo é dado pela presença 
mínima de 55% de prolinfócitos em circulação. 
 
 
 
O cariótipo da célula leucêmica da LPL-B revela frequentes alterações citogenéticas, notando-se que 
muitos pacientes apresentam a anormalidade de 14q+, provavelmente responsável pela natureza agressiva 
da doença. Entre as translocações cromossômicas, uma das mais frequentes é a t(11;14)(q13;q32), presente 
em 20% dos casos. A anormalidade 14q+ da LPL-B é semelhante à encontrada em linfomas não Hodgkin. 
Em recente estudo de 18 casos de LPL-B foram analisadas deleções do braço longo dos cromossomos 11 e 
13, concluindo que as deleções 13q14 e 11q23 são aberrações frequentes na LPL-B, provavelmente com 
implicações na patogênese da moléstia. 
 
20.1 Manifestações clínicas 
 
Cerca de 50% dos pacientes encontram-se acima dos 70 anos de idade ao diagnóstico, com pico de 
incidência na década dos 80. Os principais sintomas compreendem fadiga, fraqueza, perda de peso e 
sensação de plenitude gástrica pós-prandial precoce em consequência da grande esplenomegalia. 
Esporadicamente, podem ocorrer complicações cardiopulmonares devido à leucostase associada a 
acentuada leucocitose. A esplenomegalia é maciça em cerca de 70% dos casos, podendo-se detectar 
também hepatomegalia. A linfoadenomegalia, no entanto, é mínima ou mesmo ausente na maioria dos casos. 
 
20.2 Achados laboratoriais 
 
Acima de 75% dos pacientes apresentam, ao diagnóstico, leucócitos acima de 100.000/µI, 
representados predominantemente por prolinfócitos, em geral acima de 70%. Ao diagnóstico, há 
frequentemente anemia normocítica e normocrômica, com hemoglobina abaixo de 11g/dl e plaquetas abaixo 
de 100.000/µI. A infiltração da medula óssea é difusa, semelhante à infiltração que se verifica na LLC, 
podendo, às vezes, apresentar-se como padrão misto, intersticial nodular. Histologicamente, os linfonodos 
mostram proliferação difusa, com ou sem padrão pseudonodular. De maneira semelhante à LLC, verifica-se 
comumente hipogamaglobulinemia, embora muitos pacientes apresentem gamopatia monoclonal à 
eletroforese das proteínas séricas, de tipo IgG ou IgM. 
 
 
 
O prolinfócito é célula de identificação relativamente fácil, notando-se que a mesma é de tamanho 
maior do que os linfócitos da LLC, o núcleo é arredondado, com membrana regular, provido de grande 
nucléolo vesicular único e cromatina relativamente condensada. A relação nucleocitoplasmática é maior do 
que a dos linfócitos da LLC. Os prolinfócitos da LPL-B e LPL-T não podem se distinguir com certeza pelo 
exame de rotina ao microscópio de luz, porém certas diferenças citoquímicas permitem a distinção entre eles. 
A coloração para acetato de alfa-naftil esterase revela reação em bloco nos prolinfócitos T em contraste com 
a reação fraca ou negativa dos prolinfócitos B. Fenotipicamente, a LPL-B caracteriza-se por SmIg fortemente 
positiva e positividade para FMC7 e CD79b. Em geral, os linfócitos da LPL-B expressam CD22 e 
frequentemente são negativos para CD23, porém, diferentemente dos linfócitos da LLC, não coexpressam 
CD5. Em relação aos prolinfócitos da LPL-T, os marcadores imunológicos de membrana caracterizam células 
T maduras, pós-tímicas ou tímicas tardias: TdTˉ; CD1aˉ; CD7+; CD5+; CD3+, notando-se que a maioria dos 
casos são CD4+ /CD8ˉ, uma minoria de casos coexpressa CD4 e CD8 e poucos casos são CD4ˉ/CD8. 
De acordo com o sistema de estadiamento de Rai, mais de 50% dos casos apresentam-se, ao 
diagnóstico, nos estádios III e IV, refletindo a anemia e a trombocitopenia que resultam da esplenomegalia e 
da intensa infiltração da medula óssea. Na maioria dos casos a doença é agressiva, com piora progressiva, 
notando-se acentuado aumento de prolinfócitos, atingindo, nos estádios finais, valores acima de 500.000/µI. 
A resposta ao tratamento é, em geral, insatisfatória, com sobrevida média de três anos. Contudo, alguns 
pacientes podem apresentar evolução indolente, com sobrevida de até 164 meses. As indicações para o 
tratamento são semelhantes às da LLC, incluindo-se sintomas relacionados à doença, esplenomegalia 
sintomática, insuficiência medular progressiva e prolinfócitos no sangue periférico acima de 200.000/ml. 
Não há fatores prognósticos bem estabelecidos notando-se, porém, que anemia com hemoglobina 
abaixo de 11g/dl e linfócitos acima de 100.000/µI são fatores de mau prognóstico. Há, ainda, pelo menos três 
fatores provavelmente responsáveis pela natureza agressiva da doença: a presença de frequentes 
translocações cromossômicas; elevada incidência (53%) de mutações do gene p53; tendência relativamente 
alta de transformação para a Síndrome de Richter/imunoblástica. Idade acima de 70 anos, sexo, sintomas B 
ao diagnóstico, tamanho do baço, trombocitopenia, hipogamaglobulinemia, baixo nível de complemento, 
presença de paraproteinemia e padrão de infiltração medular não interferem significativamente na sobrevida.Figura 32 – Leucemia prolinfocítica. 
 
 
 
 
 
 
 
21 TRICOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS) 
 
A tricoleucemia é uma doença linfoproliferativa crônica rara, que corresponde a 2% a 4% das 
leucemias, tendo sido descrita pela primeira vez por Bouroncle, em 1958, sob a denominação 
reticuloendoteliose leucêmica. Em 1974, Catovsky e cols. sugeriram o termo hairy cell leukemia (HCL – 
leucemia de células pilosas) para esta doença, em virtude das características morfológicas das células que 
infiltram a medula óssea, o baço e eventualmente o sangue periférico. Em 1980, Cawley e cols. descreveram 
a variante da doença (HCL – variante), cujas células apresentam aspectos morfológicos intermediários entre 
as células da tricocitoleucemia e os prolinfócitos da leucemia prolinfocítica. O correspondente linfóide B 
normal das células HCL é desconhecido, mas possui características de uma célula em estágio final de 
diferenciação e com marcadores de ativação. Como nas outras doenças linfoproliferativas crônicas, as células 
da HCL possuem uma baixa atividade proliferativa e o seu acúmulo deve-se à sua longa sobrevida. A análise 
 
 
 
citogenética não revela um padrão uniforme, tendo sido descritas trissomia 5 e anormalidades estruturais 
envolvendo as regiões pericentroméricas dos cromossomos 4 e 12 e anormalidades 1q42. 
 
21.1 Quadro clínico e laboratorial 
 
A doença predomina no sexo masculino (5:1), sendo a idade média ao diagnóstico 60 anos. O quadro 
clínico deriva da pancitopenia, caracterizado por sintomas associados à anemia, às manifestações 
hemorrágicas decorrentes da plaquetopenia e às infecções bacterianas. Essas manifestações clínicas 
tornam-se mais frequentes com a progressão da doença. A esplenomegalia está presente em 
aproximadamente 90% dos pacientes e a hepatomegalia em 35% dos casos. 
A adenomegalia periférica é rara e, quando presente, os gânglios são pequenos; entretanto, o 
comprometimento de gânglios abdominais pode ocorrer e está associado à piora do prognóstico. Embora a 
maioria dos pacientes seja neutropênica, as infecções ocorrem em apenas 25% dos casos. Os pacientes são 
suscetíveis a infecções por bactérias gram-positivas, gram-negativas e a microbactérias atípicas, e esta 
suscetibilidade correlaciona-se com o grau de neutropenia e monocitopenia, não guardando relação com 
esplenectomia ou quimioterapia prévia. Além disso, infecções por Aspergillus, histoplasma, Cryptococcus e 
Pneumocystis carinii ocorrem com maior frequência nestes doentes. Algumas vezes os doentes podem 
apresentar comprometimento ósseo com osteoporose ou lesões líticas, particularmente na cabeça do fêmur, 
vasculite, poliartrite nodosa e síndrome nefrótica. As manifestações cutâneas são raras. 
Entre as principais características laboratoriais, o sangue periférico apresenta habitualmente anemia 
(macrocitose), neutropenia, monocitopenia e plaquetopenia. As células leucêmicas características são 
identificadas na maioria dos pacientes, embora muitas vezes sejam raras no sangue periférico. A morfologia é 
característica: o tamanho é de uma a duas vezes o do linfócito, o citoplasma tem volume variável e apresenta 
a membrana citoplasmática irregular, com projeções citoplasmáticas finas semelhantes a fios de cabelo; o 
núcleo é geralmente excêntrico e o nucléolo está ausente. Estes achados morfológicos muitas vezes não 
permitem o diagnóstico diferencial com o linfoma esplênico de células vilosas, sendo necessário o estudo 
imunofenotípico. 
 
 
 
Neste sistema de pontuação a positividade para cada um dos seguintes marcadores vale um ponto (a 
negatividade não conta pontos): CD11c+ , CD25+ , HC2+ e CD103+; o número de pontos possíveis varia de 0 
a 4. A reação citoquímica para fosfatase ácida tartarato-resistente (FATR) é positiva nas células leucêmicas, 
mas o achado não é específico de HCL, podendo também ser observada em uma pequena porcentagem de 
pacientes com outras doenças linfoproliferativas, incluindo a leucemia linfoide crônica, leucemia prolinfocítica 
e em alguns linfomas não Hodgkin. 
As células leucêmicas são células maduras da linhagem B, apresentando forte expressão dos 
marcadores pan-B CD19, CD20 e CD22; as imunoglobulinas de membrana (IgSm) também apresentam forte 
expressão, com cadeias leves monoclonais (kappa ou lambda). Os marcadores HC2, FMC7, CD11c, CD103 
(Bly 7) e CD25 são positivos na HCL, e são incomuns nas outras doenças linfoproliferativas B. CD5 é 
usualmente negativo. 
Frequentemente, a punção aspirativa da medula óssea é seca, e nesta circunstância a biópsia de 
medula óssea é essencial para o diagnóstico. A medula óssea é hipercelular na maioria dos pacientes, com 
infiltração por células leucêmicas que pode ser difusa ou focal. O infiltrado consiste de células mononucleares 
(diâmetro de 10 a 20µm) espaçadas; este espaçamento é devido à abundância e à retração do citoplasma, 
particularmente no material embebido em parafina. 
 Existe um terceiro padrão que é o intersticial, que geralmente está associado à hipoplasia da medula 
óssea, podendo ser confundido com anemia aplástica; o aumento de fibras de reticulina é característico e 
explica a dificuldade de obter material por punção aspirativa. 
 
Figura 33 – Tricoleucemia. 
 
 
Figura 34 - Leucemia de céls.cabeludas. 
ATLAS 
 
 
 
 
 
Figura 35 – LLA. 
 
 
 
 
Figura 36 
 
 
 
 
 
Figura 37 – LMC. 
 
Figura 38 – LPL. 
 
Figura 39 – LT. 
 
 
 
 
 
Figura 40 - Células normais. 
 
 
 
 
3 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
 
A determinação do diagnóstico precoce, clínico e laboratorial é de fundamental 
importância para que haja melhora no prognóstico e tratamento das patologias como 
demonstrado nesta revisão bibliográfica. Assim cabe a todos a percepção de alterações que 
chamem a atenção determinando a procura precoce de auxílio médico. Sinais e sintomas não 
são exclusivos das leucemias, O clínico sempre deve ter as leucemias como uma das hipóteses 
diagnósticas. 
Portanto febre, sangramentos, anemia, dores articulares, falta de ar, aumento de 
gânglios geralmente indolores devem chamar sua atenção. A alteração de pelo menos dois 
parâmetros no hemograma deve ser investigada e, caso o diagnóstico não tenha sido feito, 
recomenda-se a realização do mielograma. Neste a presença de células imaturas sugerem 
leucemias agudas e células maduras leucemia crônica. 
Será linfoide se apresentar blastos pequenos com pouco citoplasma e às vezes 
nucléolo e será mieloide, em sua maioria, se apresentar blastos grandes com citoplasma 
abundante e nucléolo, com exceção das eritroleucemias e megacarioblásticos que possuem 
características particulares. Exames citoquímicos determinam, em caso de haver dúvida, se é 
linfoide ou mieloide. A imunofenotipagem tem importância na determinação de células linfoides T 
e B e dos blastos indiferenciados principalmente na M0 E M7. A citogenética e a biologia 
molecular são de fundamental importância, pois determinam particularidades nas alterações de 
cada indivíduo além de demonstrar se há ou não alterações cromossômicas nas leucemias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
REFERÊNCIAS 
 
FAILACE & COLS, R. Hemograma manual de interpretação. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 
2009. 
HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H.; PETTIT, J. E. Fundamentos em hematologia. 5. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2007. 
GIGLIO, A. del,; KALIKS, R. Princípios de hematologia clínica. 1. ed. Barueri: Manole, 2006. 
OLIVEIRA, R. A. G.; POLI-NETO, A. Anemias e leucemias. 1. ed. São Paulo: Roca, 2004. 
LORENZI, T. F. Atlas de hematologia - Clínica hematológica ilustrada. 1. ed. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 2006. 
CAVALCANTI, J. E. T. Diagnóstico laboratorial em hematologia. 1. ed. São Paulo: Roca, 
2006. 
RAPAPORT, S.I. Hematologia introdução. 1. ed. São Paulo: Roca, 2006. 
MÁRCIO, M. Leucemias & linfonas- atlas do sangue periférico. 1. ed. São Paulo: LMP, 2008. 
WEINBERG, R. A. Biologia do câncer. 1. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. 
PILLOT, G. The Washington Manual Série Consultas - Hematologia e Oncologia. 1. ed. Rio 
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.