Farmacologia Antineoplásicos

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Agentes Antineoplásicos 
Profa. Dra. Ivone Carvalho 
Química Farmacêutica II 2016 - Noturno 
Epidemiologia do câncer 
14 milhões de novos casos / 8,2 milhões de mortes em 2012 (OMS) 
Proporção global de mortes 
antes dos 70 anos (2012) 
Câncer, tumor, neoplasia... 
• Células cancerosas: perdem mecanismos regulatórios 
de controle de crescimento e multiplicação 
 
• (Des)diferenciação: perda das características 
especializadas que distinguem os tipos celulares 
 
• Entre 100 e 200 tipos de 
câncer: diferentes 
defeitos celulares 
 
• Causas do câncer (multifatorial): fatores de risco 
genéticos, ambientais, ocupacionais, comportamentais* 
• Carcinogênese: iniciação por mutágenos químicos, 
físicos, patógenos 
• Acúmulo de mutações 
Vírus associados ao câncer: 
Epstein-Baar: Linfoma de Burkitt 
Hepatite B: câncer de fígado 
Papilomavírus: câncer colo do 
útero 
HIV: sarcoma de Kaposi 
Carcinogênese 
Falhas genéticas que levam ao câncer 
• Ativação de (proto)oncogenes 
– Gene ras  proteína Ras: sinalização para divisão 
celular, auto-controlada 
• Inativação de genes supressores de tumor 
(anti-oncogenes) 
– Gene TP53  proteína p53: processos de 
verificação, reparo e apoptose 
2007, v 7, p 961-967 
As marcas do câncer 
Invasão tecidual e metástase 
(malignidade) 
Insensibilidade a fatores de 
inibição de crescimento 
(TGF-β) 
Evasão da apoptose 
(morte celular programada) 
Ilimitada divisão celular 
(imortalidade) 
Angiogênese (crescimento 
de novos vasos sanguíneos) 
Vias de sinalização anormais 
(fatores de crescimento: 
TGF-α, PDGF) 
2000, v 100, p 57-70 The Hallmarks of cancer. 
Regulação da divisão celular 
 
Transdução de sinais: Quinases 
Estímulo da divisão celular: 
Fatores de crescimento 
Inibição da divisão celular: 
Fatores de inibição de crescimento 
Processos de sinalização 
Alterações no processo de sinalização 
celular instruem a célula a se multiplicar 
constantemente 
Processos de sinalização 
Vias estimulatórias da 
divisão celular 
Fatores de crescimento 
Vias inibitórias da 
divisão celular 
Fatores de inibição de 
crescimento 
Proteínas de contenção 
Regulação da progressão 
do ciclo celular (CDK-Ciclins) 
Ciclo celular: ciclinas e quinases 
dependentes de ciclinas 
CDK 2 
Ciclina A 
CDK 2 
Ciclina A 
CDK 1 
Ciclina B 
CDK 2 
Ciclina E 
CDK 4, 6 
Ciclinas D1, 2, 3 
Ponto de 
restrição (G1) 
Decisão se a célula 
realizará todo o 
ciclo de divisão 
 
 
 
Tamanho celular 
Nutrientes 
Sinais externos 
Ponto de 
verificação (G2) 
Integridade DNA 
e cromossomos 
Fosforilação 
 de pRB 
Sinais celulares que conduzem à Apoptose 
Sinalização externa (extrínseca) ou interna (intrínseca) 
p53 
(envolvida) 
Apoptose 
DNA, Cromatina e Telômeros 
Células tumorais expressam enzima Telomerase: 
Tornam-se imortalizadas porque não existe um limite 
para o número de vezes que podem se multiplicar 
Busca por inibidores da enzima Telomerase 
Angiogênese 
VEGF: “vascular endothelial growth factor” 
FGF-2: “fibroblast growth factor” 
Liberação de: 
Inibidores de angiogênese: 
fármacos em uso clínico 
Tratamentos contra o câncer 
Intervenção cirúrgica 
Radioterapia 
Terapia gênica 
Imunoterapia 
Quimioterapia 
Terapias 
combinadas 
Dificuldade em atingir alvos 
seletivamente (câncer é “self”) 
 
Mais efetiva em tumores de rápido 
crescimento 
 
Toxicidade (tecidos de rápido 
crescimento) 
 
Principais alvos: 
- ácidos nucléicos DNA 
- enzimas (antimetabólitos) 
- microtúbulos 
- processos de sinalização 
- receptores de hormônios 
 
Resistência 
Glicoproteína P – bomba de efluxo 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
1. Fármacos que agem diretamente sobre o 
Ácido nucléico - Intercalantes 
Isolada de Streptomyces peucetius em 1967 
Ação da topoisomerase II 
O DNA superenrolado é uma molécula de DNA que está 
retorcida ou sofre giros sobre si mesma, de tal modo que o 
eixo da dupla hélice própria do DNA não segue uma curva 
plana mas que forma outra hélice, uma super-hélice. 
Supercoiling: 
1. Fármacos que agem diretamente sobre o 
Ácido nucléico - Intercalantes 
Isolada de Streptomyces parvullis em 1953 
Outros exemplos 
Bleomicina 
1. Agentes não-intercalantes que inibem a 
ação da enzima topoisomerase sobre o DNA 
Previne a síntese de 
 microtúbulos no processo 
de mitose 
Inibição do complexo covalente 
formado entre DNA e topoisomerase II 
Envenenadores de topoisomerase 
Ação sobre topoisomerase I 
Isolada de Camptotheca acuminata em 1966 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
Mecanismo de 
alquilação do 
DNA pela 
mostarda 
de nitrogênio: 
Clormetina 
(1942) 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
 - como alquilantes 
Agentes alquilantes da classe das 
Mostardas nitrogenadas 
Agentes alquilantes 
Pode ser consumida 
 pelo uso de N-acetil-cisteína 
 ou 2-mercaptossulfonato de 
sódio (mesna) 
Ciclofosfamida 
Grupo fosforamida 
Mecanismo de ação dos fármacos da classe 
das nitrosouréia 
(cloroetilnitrosouréia- altamente lipofílico e atravessa a BHE) 
Relacionadas 
a enzimas 
que reparam 
o DNA 
(oral) (intravenoso) 
Sítios de ligação de nitrosouréias na guanina e 
citosina do DNA 
Formação de ligação cruzada no DNA, 
promovido por bussulfan 
Usado em leucemia granulocítica crônica) 
Cisplatina e análogos 
injeção intravenosa para tratamento de câncer de ovário e testículo 
Cisplatina apresenta efeitos graves relacionados à náusea e vômito que podem 
 ser revertidos pelo uso de antagonista de receptor de 5-HT3, como ondansetron. 
Menor efeito 
colateral 
Primeiro da série 
Oralmente ativo 
Aprovado em 
1999 
Inibição do processo de transcrição 
Mecanismo de ação de 
dacarbazina 
AIC: 5-aminoimidazol-4-carboxamida 
Procarbazina: Temozolomida: 
Ligação cruzada no DNA pela ação de mitomicina C 
(Streptomyces caespitosus) 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
Antimetabólitos 
 DHFR: diidrofolato redutase 
 
Caminho biossintético de timidilato, envolvendo as 
enzimas timidilato sintase, diidrofolato redutase e 
serina hidroximentiltransferase 
 
Estrutura do ácido fólico e cofatores 
relacionados 
Diidrofolato redutase 
Fármaco inibidor da diidrofolato redutase: 
metotrexato 
Substrato natural: 
Substrato natural: Diidrofolato Inibidor: Metotrexato 
Principais interações com a enzima diidrofolato redutase 
Timidilato sintase 
Potente inibidor irreversível 
Mecanismo de formação de ácido timidílico 
e a influênciade 5-fluoruracil 
Inibidores de TS que ligam-se na 
região do cofator folato 
Inibidores de ribonucleotídeo redutase 
Presença de um cofator de ferro crucial para estabilizar um 
radical livre de tirosina, responsável pela remoção de próton do 
substrato: ácido ribonucléico. 
Inibidor 
dATP é um inibidor alostérico de ribonucleotídeo redutase: 
 próximo slide 
Inibidores de adenosina desaminase 
adenosina inosina Intermediário tetraédrico 
* Inibição de adenosina desaminase aumenta os níveis de dATP na célula e, 
 portanto, inibe alostericamente ribonucleotídeo redutase. 
Exemplo de um potente inibidor de adenosina 
desaminase: Pentostatin (Ki= 2,5 pM) 
Inibidores de DNA polimerase 
* Inibidores enzimáticos ou, quando incorporados no DNA, interrompe o 
 elongamento da cadeia. 
Antagonistas de purina 
HN
N N
N
S
6-mercaptopurina
N
N N
N
SH
O
OH OH
H H
H H
O P O-
O-
O
hipoxantina-guanina
fosforibosiltransferase
6-tioinosinato
inibe a conversão do
5-fosforibosilpirofosfato em 5 fosforibosilamina
(1
a.
 etapa da biossíntese dos nucleotídeos purínicos)
no organismo
inibe a conversão de ácido inosínico
em ácido adenílico nas duas etapas
inibe a oxidação do ácido
inosínico a ác. xantílico
os metabólitos di- e tri- fosfato
podem ser incorporados no DNA e RNA
degradação metabólica
guanase
HN
N N
N
S
6-tioxantina
HO
xantina oxidase HN
N
H
N
H
N
S
ácido tioúrico
O
O
HN
N N
N
O
ALOPURINOL
inibição
ALOPURINOL
- aumenta potência e toxicidade da 
mercaptopurina
- adjuvante quimioterápico
- impede toxicidade renal causada 
pela liberação de purinas das 
células cancerígenas destruídas
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
4. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
4.1. Inibem a polimerização de tubulina 
Catharanthus roseus 
Também inibem a polimerização de 
tubulina: triagem clínica 
 
Esponja marinha das ilhas Malvinas 
Árvore de Costa Rica 
Mais exemplos em triagem clínica 
Atividade 1000 vezes maior 
que vincristina 
Inibe também o suprimento 
sanguíneo para o tumor e previne 
angiogênese 
4. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
4.2. Inibem a despolimerização de tubulina: estabilizam 
 microtúbulos 
 
TAXOL 
(câncer de ovário e mama) (câncer de mama) 
Taxus spp. 
Derivados de paclitaxel com melhor biodisponibilidade oral, 
propriedades farmacológicas e ativo em câncer resistente 
ao tratamento com paclitaxel: triagem clínica 
Outros exemplos de inibidores recentes de 
despolimerização de microtúbulos 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
Processos de sinalização anormais 
 
Alteração no processo de sinalização 
celular instrui a célula a se multiplicar 
constantemente 
5. Inibidores dos processos de sinalização 
 
5.1. Inibição da enzima farnesil transferase e proteína Ras, a qual 
controla a multiplicação e crescimento celular (proteína G: GDP x GTP) 
Mecanismo envolvido: 
Inibidores de farnesil transferase 
Mimetizam a região tetrapeptídica da proteína Ras 
Problemas relacionados com a variação molecular 
empregando isósteros 
Alta seletividade e baixa toxicidade 
Inibidor de farnesil transferase planejado 
pela Astra Zeneca: pró-fármaco duplo 
(Ki< 1 nM) 
Inibidores de farnesil transferase com 
estrutura não-peptídica 
Obtido por “screening” 
5.2. Inibição da enzima proteína quinases 
que fosforilam aminoácidos específicos 
Câncer: excesso de hormônios e fatores de crescimento e, 
portanto, altas proporções de proteína quinases ou seus receptores 
Envolvida nos processos de transdução de sinal: direcionando o 
crescimento e divisão celulares 
Ligação de ATP ao 
 sítio ativo de 
 proteína quinase 
 do receptor do 
 fator de 
 crescimento 
 epidérmico: EGF-R 
Não ocupado e 
explorado para 
preparação de 
inibidores 
Gatekeeper 
residue 
Gefitinib: inibidor de EGF-R 
Tratamento de câncer refratário de pulmão 
Mimetiza ATP e se liga na 
mesma região de ATP 
no sítio ativo da proteína 
quinase 
Gefitinib 
Outros inibidores de EGF-R em ensaio 
clínico 
Erlotinib - 
Inibidor de tirosina quinase Abelson – Imatinib: 
primeiro fármaco da classe lançado no mercado 
Leucemia mielóide crônica e estômago 
Alvo específico da célula cancerígena (proteína-quinase Bcr-Abl) 
Marco histórico no tratamento do câncer 
Desenvolvimento de Imatinib 
Novos Derivados de Imatinib 
Inibidores de quinases dependentes de ciclina 
Inibidores de quinases de FGF-R (receptor de fator de 
crescimento de fibroblasto) e VEGF-R (receptor de 
fator de crescimento de endotélio vascular) 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
3. Terapia baseada em hormônios 
Hormônios esteróides combinam-se com receptores nucleares 
para formar complexos que atuam como “Fatores de transcrição 
nuclear” 
3. Terapia baseada em hormômios 
Glicocorticóide: 
(leucemias e linfomas) 
Estrógeno: 
(câncer de prótata) 
Gliconeogênese 
Inibe hormônio luteinizante 
e diminui a síntese de 
testosterona 
3. Terapia baseada em Hormônios 
Progestinas: 
(carcinoma endometrial 
e mama) 
Andrógenos: 
(câncer metastático de 
mama) 
Diminui hormônio 
luteinizante e, portanto, 
síntese de Estrógeno 
(efeito masculinizante) 
3. Terapia baseada em Hormônios 
Agonistas LHRH: estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH) 
Quando os receptores são dessensibilizados levam a uma diminuição de LH 
Diminui nível de testosterona 
Câncer de próstata 
3. Terapia baseada em Hormônios 
Antiestrogênio: inibem a ligação de estrogênio no receptor, 
Usado para tratamento de câncer de mama dependente de hormônio. 
OH 
Mecanismo comparativo da interação de estradiol (A) e o 
antagonista raloxifeno (B) no receptor de estrógeno 
3. Terapia baseada em Hormônios 
Antiandrogênico: câncer de próstata 
Inibidores de aromatase 
Fármacos de segunda escolha para tratamento de câncer 
 de mama dependente de estrogênio e resistentes a tamoxifen 
Atua como antiestrogênio 
Exemplos de inibidores de aromatase 
Reversível: 
Irreversível: 
 
Supressor adrenocortical 
Outros: Anticorpo e gene terapia 
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico 
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos 
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais 
 
4. Inibidores dos processos de sinalização 
Classificação: segundo Patrick 2005 
5. Terapia baseada em hormônios 
6. Outros fármacos 
ADEPT: terapia por pró-fármaco de 
anticorpos direcionados por enzimas 
Outros: Terapia fotodinâmica