Aula ativação e diferenciação de linfócitos T (1)

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Ativação e diferenciação de 
linfócitos T 
Janaina Correia Oliveira 
 (janacoliveira@hotmail.com) 
22/10/2014 
Departamento de Patologia 
Disciplina: Imunologia e Sorologia 
1) Produção de anticorpos (Ac) que ligam-se aos micro-organismos 
extracelulares bloqueando a sua capacidade de infectar células e 
promovem a sua ingestão e destruição por fagócitos (Imunidade 
humoral). 
 
Imunidade mediada por células: 
 
2) Ativação de linfócitos T auxiliares (linfócitos T CD4+) que atuam 
na eliminação de micro-organismos intracelulares, aumentando a 
capacidade microbicida dos fagócitos. 
 
3) Ativação de linfócitos T citotóxicos (linfócitos T CD8+) que tem a 
função de destruir as células infectadas por micro-organismos que 
não podem ser destruídos através de anticorpos ou através de 
linfócitos T auxiliares. 
Principais estratégias do 
sistema imune adaptativo: 
Tipos de células T 
Linfócitos T auxiliares (CD4+) 
 
Linfócitos T citotóxicos (CD8+) 
 
Linfócitos T reguladores (Treg): atuam principalmente 
para inibir as respostas imunológicas. 
 
Célula NK (natural killer): célula da imunidade inata 
contra vírus e outros micro-organismos. 
 
Linfócitos TNK: expressa uma proteína de superfície 
encontrada na célula NK. Não reconhece peptídeos 
apresentados pelas APCs. Ainda pouco estudada. 
 
Mais estudados! 
Linfócitos T virgens (naïve) 
• Os linfócitos T são gerados na medula óssea e são amadurecidos no 
timo. É no timo que ocorre a apresentação dos antígenos próprios e 
a deleção de linfócitos autorreativos. 
 
• Os linfócitos T maduros saem do timo com diversas especificidades 
antes da exposição ao antígeno, ganham a circulação e vão para os 
órgãos linfóides secundários (baço e gânglios linfáticos) onde 
serão ativados ou não pelos seus antígenos. 
Ativação dos linfócitos T 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
• A ativação inicial dos linfócitos T virgens (TH0) ocorre nos 
órgãos linfóides secundários. 
1. Gerar a partir de um pool de linfócitos T virgens (TH0), um 
grande número de células T efetoras capazes de eliminar o 
antígeno. 
 
2. Gerar uma população de células de memória duradoura. 
Objetivos da ativação do linfócito T 
Sinais de ativação de linfócitos T 
- Reconhecimento do antígeno 
- Coestimulação (moléculas de superfície celular específicas) 
- Produção de citocinas pelas APCs, pelos próprios linfócitos e 
por outras células no local. 
Sinais de ativação dos linfócitos T (1) 
Reconhecimeno do antígeno 
Sempre o primeiro sinal necessário para ativação do linfócito. 
 
• Peptídios derivados de antígenos fagocitados – associação 
MHCII - TCD4+ 
Ativação de linfócito T desencadeadas por antígenos protéicos de 
micro-organismos ingeridos ou proteínas solúveis (vacina) 
 
• Peptídios derivados das proteínas citosólicas - associação 
MHCI - TCD8+ 
Reações imune desencadeades por antígenos produzidos no 
citoplasma da célula (vírus, tumor) 
 
 
Os linfócitos T auxiliares (CD4+) 
e T citotóxicos (CD8+) 
reconhecem antígenos 
processados e associados a 
moléculas de MHC classe I e 
classe II nas células 
apresentadoras de antígenos 
(APC). 
As células da imunidade adaptativa 
reconhecem especificamente o Ag 
Os linfócitos B 
reconhecem 
antígenos nativos 
através de seu 
receptor de 
superfície (Ig: 
imunoglobulina). 
B cell 
Receptor de linfócito T 
(TCR) 
Semelhanças com o 
fragmento Fab 
Receptor de linfócito T 
 
Janeway et al. 2008 
Sinais de ativação dos linfócitos T (2) 
Coestimulação 
Sinal secundário fornecido pelas APCs 
• Ausência da coestimulação linfócito T anérgico 
• Via de ativação da coestimulação receptor CD28 (linfócito T) 
Ligação a moléculas coestimulatórias na APC: proteínas da família B7 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
• As moléculas coestimulatórias (B7) estão 
expressas em baixos níveis nas APCs em 
repouso. 
 
• A expressão de B7 aumenta na presença de 
produtos microbianos ou citocinas (IFN-Ƴ). 
 
• Funções das moléculas accessórias : 
- Aumentam a adesão entre as células T e as APC. 
- Traduz sinais para a célula. 
 
Sinais de ativação dos linfócitos T (2) 
Coestimulação 
 
Janeway et al. 2008 
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Sinais de ativação dos linfócitos T (2) 
Coestimulação 
O resultado da ativação do linfócito T é 
influenciado pelo acoplamento de receptores 
ativadores e inibidores. 
CTLA-4 (Antígeno 4 do linfócito citotóxico): 
receptor inibidor – regulação NEGATIVA 
CD28 e CTLA-4 reconhecem o mesmo receptor 
(B7) mas tem efeitos opostos - EQUILÍBRIO 
(controla a magnitude da resposta) 
• CTLA-4 tem alta afinidade para moléculas B7 
• CD28 tem 20 a 50X afinidade menor pelo B7 
 
A interligação de CD28 emite o sinal co-
estimulador durante a ativação de 
células T virgens e induz a expressão de 
CTLA-4 (CD152) 
CTLA-4 liga-se ao B7 (CD80 OU CD86) 
com mais avidez que CD28 e emite um 
sinal inibidor às células T ativadas 
Sinais de ativação dos linfócitos T (2) 
Coestimulação 
Sinais de ativação dos linfócitos T (3) 
Produção de citocinas 
Interleucina-2 (IL-2) 
É a principal citocina secretada pelo linfócito T CD4+ logo após a sua ativação. 
 
Principais funções da IL-2: 
1) Estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação das células T 
ativadas pelo antígeno. 
2) Necessária para a sobrevivência das células Treg (linfócitos T 
regulatórios). Tem papel importante na regulação da resposta da célula T. 
 
Expansão clonal dos linfócitos T 
A proliferação dos linfócitos T se dá em 
resposta ao reconhecimento do antígeno. 
É mediada por sinais do receptor do 
antígeno, moléculas coestimulatórias e pela 
IL-2. 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Pool de linfócitos virgens específicos 
para o antígeno. 
Expansão clonal dos linfócitos T 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Diferenciação em células efetoras e de memória 
Diferenciação dos linfócitos T CD4+ 
Como as células T CD4+ podem mediar respostas tão diferentes? 
 Linfócitos T CD4 efetores: Th1, Th2 e Th17 (polarização) 
 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Desenvolvimento do 
Linfócito Th1 
A principal função é ativar macrófagos a 
fagocitar e destruir micro-organismos. 
Citocina assinatura: IFN-Ƴ 
(Ativação clássica de macrófagos): Mφ M1 
Ativação dos macrófagos pelos 
linfócitos Th1 
Resposta dos macrófagos Importância na imunidade de da célula 
mediadora 
Produção de espécies reativas de oxigênio, 
óxido nítrico e aumento de enzimas 
lisossomais 
Morte dos micro-organismos nos 
fagolisossomos (função efetora dos 
macrófagos) 
Secreção de citocinas (TNF, IL-1, Il-12) e 
quimiocinas 
TNF, Il-1, quimiocinas: recrutamento de 
leucócitos (inflamação) 
Aumento da expressão de moléculas 
coestimuladoras (B7) e moléculas MHC 
Aumento daativação da célula T 
(amplificação) 
NO ROS 
IFN-Ƴ 
Desenvolvimento do 
Linfócitos Th2 
Th2 secreta IL-4 que amplifica o padrão 
induzido. 
Citocina assinatura: IL-4 
IL-4 e IL-13 induzem a ativação alternativa 
dos macrófagos: Mφ M2 
 
É mais dirigida contra helmintos e bactérias 
extracelulares 
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Função dos 
Linfócitos Th2 
Desenvolvimento do 
Linfócitos Th17 
Induzida principalmente pelas citocinas pró-
inflamatórias IL-1, IL-6 e IL-23 produzidas 
pelas células DC nas infecções fúngicas. 
Citocina assinatura: IL-17 
Estimula inflamação rica em neutrófilos 
Estimula produção de denfensinas 
Sua principal função é secretar citocinas 
que atraem neutrófilos para o local de 
infecção, para destruir bactérias e fungos. 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Função dos linfócitos 
Th17 
Diferenciação do Linfócito T CD8+ 
Diferenciação em Linfócitos T citotóxicos (CTL) 
A ativação do linfócito T CD8+ depende de sinais secudários promovidos pelo 
lifócito T CD4+: 
1. Secreção de citocinas que estimulam a diferenciação em CTL. 
2. Expressão do receptor CD40L que potencializa o poder de apresentação 
de antígenos da APC. 
Os linfócitos CTLs possuem grânulos citoplasmáticos contendo perforinas e 
granzimas, além de secretar IFN-Ƴ. 
 
Função do linfócito CTL 
• Reconhecem células-alvo através da ligação ao MHC I. 
• Eliminam micro-organismos intracelulares através da morte da célula 
infectada. 
• Liberam grânulos: granzimas e perforinas. 
• Levam a poptose da célula (FasL ativa caspases). 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Diferenciação do Linfócito T CD8+ 
Função efetora do CTL 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
Desenvolvimento de células T de memória 
Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2011 
2 Modelos 
Modelo linear: Podem ser 
formadas a partir de células 
efetoras. 
 
 
 
 
Modelo de diferenciação 
ramificada: pode ser formada a 
partir da célula T ativada. 
• Sobrevivem mesmo após a eliminação do antígeno (estado de 
quiescência). 
• Montam respostas melhores e mais rápidas quando comparados às 
células virgens. 
• Podem durar por anos ou por toda a vida devido à elevada 
expressão de proteínas antiapoptóticas. 
• Defesa ideal contra patógenos que podem infectar repetidamente o 
hospedeiro. 
• Capacidade de autorrenovação. 
• O número de células T de memória é maior do que o número de 
células T virgens específicas para o mesmo antígeno. 
• Os loci dos genes de moléculas importantes para a célula de 
memória são mantidos numa configuração mais acessível. 
 
Características das células T de memória 
Sugestão de roteiro para estudo 
• Características gerais da imunidade adaptativa 
mediada por células. 
• Reconhecimeto dos antígenos pelos infócitos T CD4+ 
e CD8+. 
• Sinais de ativação dos linfócitos T. 
• Expansão e diferenciação de linfócitos T CD4+ e CD8+. 
• Principais subtipos de linfócitos T CD4: Th1, Th2 e 
Th17. 
• Linfóctito T citotóxico (CTL). 
• Desenvolvimento e características das células T de 
memória.