Imunologia - Migração do leucócito para processo inflamatório.II

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Y Migração e Recrutamento de Leucócitos para os 
Tecidos.
29/10/2012, UFRJ Campus 
Macaé
Mecanismos Básicos da Saúde e Doença - 
Imunologia Geral
Quarto período, Enfermagem e 
Nutrição
Prof. Celso 
Belmiro
celsobelmiro@macae.ufrj.
br
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 ● Introdução
 ● Uma propriedade singular do sistema imune é o movimento constante e altamente regulado 
de seus componentes celulares pelo sangue, nos tecidos e, com frequência, de volta ao 
sangue. 
 ● Esta movimentação desempenha “três funções” imunológicas principais:
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Y Migração e 
Recrutamento de 
Leucócitos para os 
Tecidos.
● Transporte de leucócitos de origem mieloide (principalmente neutrófilos e 
monócitos) dos locais de geração; a medula óssea, até os locais teciduais de 
infecção ou lesão.1
Introdução
2
Função da migração dos leucócitos 
do sangue para os tecidos
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Y Migração e 
Recrutamento de 
Leucócitos para os 
Tecidos.
 ● Transporte dos linfócitos B e T, de seus locais de maturação (medula óssea e timo) 
até os órgãos linfoides secundários. Onde entram em contato com antígenos e sofrem 
diferenciação em células efetoras. Desempenhado suas propriedades protetoras. 2
Introdução
3
Função da migração dos leucócitos 
do sangue para os tecidos
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Y Migração e 
Recrutamento de 
Leucócitos para os 
Tecidos.
● Transporte de linfócitos efetores dos órgãos linfoides secundários, onde foram 
diferenciados, até os locais de infecção, afim de desempenharem suas funções 
protetoras.3
Introdução
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Y Migração e 
Recrutamento de 
Leucócitos para os 
Tecidos.
 ● A migração de um tipo específico de leucócito para um tipo restrito de tecido, ou para um 
tecido com infecção, ou que tenha sofrido lesão, é denominado endereçamento de leucócitos 
(homong).
 ● E o processo geral de movimento dessas células do sangue para os tecidos é conhecido como 
recrutamento.
 ● A migração dos leucócitos até os tecidos obedece a vários princípios gerais:
1 – É necessário que primeiro haja a ativação dos leucócitos para que estes sejam recrutados para os locais 
que são necessários. Tipicamente, os estímulos ativadores consistem em produtos de micro-organismos e 
células mortas (na resposta Inata) e antígenos (na resposta adaptativa). 
2 – As células endoteliais nos locais de infecção e de lesão tecidual também são ativadas, 
principalmente em respostas a citocinas produzidas por macrófagos e outras células teciduais 
deste local. Com subsequente aumento da adesão leucocitária. 
3 – O recrutamento dos leucócitos e das proteínas plasmáticas para os locais de infecção e de lesão 
tecidual culminam na INFLAMAÇÃO. A inflamação será desencadeada pelo reconhecimento de micro-
organismos e tecidos mortos, na resposta inata, a qual será intensificada e prolongada na resposta 
adaptativa.
Introdução
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
Tecidos.
‘’Adesão de leucócitos’’
 ● O recrutamento dos leucócitos do sangue para os tecidos depende:
 ● Primeiro: adesão dos leucócitos ao endotélio vascular.
 ● Segundo: movimento através do endotélio e da membrana basal subjacente para dentro do 
tecido extravascular.
 ● Estas múltiplas etapas são coordenadas por diferentes tipos de moléculas: incluindo 
citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão. Importantes para migração de diferentes tipos 
de leucócitos (Ex. neutrófilos, monócitos, linfócitos)
 ● Entretanto existem variações nas quimiocinas e moléculas de adesão específicas, resultando 
em diferentes propriedades de migração para cada tipo celular. 
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
Tecidos.
‘’Adesão de leucócitos’’
 ●Moléculas de adesão dos leucócitos e das células endoteliais
 ● A migração dos leucócitos do sangue para os tecidos envolve um processo de adesão entre os 
leucócitos circulantes e as células endoteliais vasculares. E essa adesão é mediada por duas 
classes de moléculas, denominadas selectinas e integrinas, e seus ligantes. 
 ● Selectinas e Ligantes de Selectinas
 ● As selectinas são moléculas de adesão que se ligam a carboidratos da membrana plasmática, 
e assim medeiam a etapa inicial de adesão de baixa afinidade dos leucócitos circulantes com as 
células endoteliais. 
 ● As células endoteliais expressam dois tipos de selectinas; P-selectina e E-selectinina
 ● OBS: A E-selectina é sintetizada e expressa na superfície da célula endotelial dentro de 1 a 2 
horas, em resposta a ativação do endotélio por citocinas como, IL-1 (interleucina-1) e TNF-α 
(fator de necrose tumoral). 
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
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‘’Adesão de leucócitos’’
 ● Os ligantes leucocitários para selectinas 
 ● Os ligantes leucocitários que se ligam a E-selectina e a P-selectina das células endoteliais são 
grupos de carboidratos complexos. Entre eles o mais bem definido é o tetrassacarídeo 
denominado sialil-Lewis X ou Lewis A. E o ligante de glicoproteína na P-selectina-1 (PSGL-1). 
Selectinas e ligantes de selectinas 
 ● Além da P e E-selectinas temos a L-selectina expressa nos leucócitos, as quais também se 
ligam ao sialil-Lewis X, presentes nas células endoteliais. Além de cadeias de heparan sulfato.
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
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‘’Adesão de leucócitos’’
 ● Integrinas e ligantes de integrinas
 ● As integrinas são proteínas heterodiméricas de superfície celular, as quais medeiam a adesão 
das células a outras células ou a matriz extracelular (MEC), através de interações específicas 
com diversos ligantes (ICAM, VCAM).
Integrinas e ligantes de integrinas
OBS: Alguns ligantes de integrinas, 
principalmente ICAM-2 estão 
presentes no endotélio vascular em 
baixos níveis, mediando a migração de 
leucócitos. Entretanto sob a exposição 
de citocinas, principalmente TNF-α, a 
expressão de ICAM-1 é fortemente 
induzida no endotélio próximo ou no 
foco infeccioso.
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
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‘’Adesão e Migração de 
leucócitos’’
 ● Integrinas e ligantes de integrinas
 ● Uma importante característica das 
integrinas é a sua capacidade de 
responder a sinais intracelulares através 
de um rápido aumento de sua afinidade 
com seus ligantes.
 ● A ativação edotelial é precedida a 
interação com quimiocinas produzidas 
principalmente pelos macrófagos, como 
CXCL8 (IL-8). Ativação das integrinas
CXCL8 (IL8)CXCL8R
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
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leucócitos’’
 ● Os leucócitos deixam o sangue e migram para os locais de infecção por um processo de várias 
etapas mediado por interações adesivas que são reguladas por citocinas e quimiocinas 
derivadas dos macrófagos.
1
o
Fraca 
adesão
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
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leucócitos’’
A adesão com participação das integrinas é forte e favorece a diapedese pelos 
leucócitos
2
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Forte 
adesão
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Recrutamento de 
Leucócitos para os 
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 ● Quimiocinas e receptores de quimiocinas.
 ● As quimiocinas são citocinas quimioatraentes (quimiotaxia), liberadas no tecido infectado nas 
fazes iniciais da infecção. Atuam principalmente como quimioatraentes para leucócitos(monócitos e neutrófilos e outras células efetoras), recrutando-os para os locais de infecção.
 ● Podem também ser produzidas, além dos leucócitos (principalmente as da classe de 
quimiocinas; CC e CXC), por células endoteliais, epiteliais e fibroblastos.produzidas 
 ● As citocinas inflamatórias, como TNF e IL-1 também induzem a produção de quimiocinas
 ● Muita das vezes, a secreção de quimiocinas é induzida pelo reconhecimento de micro-
organismos, através de vários receptores do sistema imune inato. 
 ● Os receptores de quimiocinas são expressos por todos os leucócitos, dentre os quais os 
linfócitos T, exibem o maior número e a maior diversidade.
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Propriedade de algumas quimiocinas 
selecionadas
 ● OBS: Existem cerca de 50 quimiocinas humanas.
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 ● Ações Biológicas das Quimiocinas
 ● Algumas quimiocinas são produzidas pelos leucócitos em resposta a estímulos externos 
(produtos microbianos) e estão envolvidas em reações inflamatórias. 
 ● As quimiocinas extravasculares estimulam o movimento orientado dos leucócitos, porque 
estes seguem um gradiente de concentração de quimiocinas (ligam-se a cadeias de heparam 
sulfato) secretadas, processo denominado quimiocinese. 
 ● As quimiocinas são essenciais para o recrutamento dos leucócitos circulantes dos vasos 
sanguíneos para dentro dos locais extravasculares.
● Leucócitos 
virgens
 ● Linfócitos efetores
 ●Monócitos e neutrófilos
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Leucócitos para os 
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 ● Ações Biológicas das Quimiocinas
 ● As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos linfoides, e regulam o 
transito de linfócitos e de outros leucócitos através do dos tecidos linfoides periféricos.
 ● As quimiocinas são necessárias para a migração das células dendríticas dos locais de infecção 
para os gânglios linfáticos regionais (drenantes).
 ● As DC reconhecem os micro-organismos nos tecidos periféricos e respondem a eles, e seguida 
migram até os gânglios linfáticos, onde informam aos linfócitos T sobre a presença de infecção.
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Leucócitos para os 
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 ● Interações de leucócitos com as células endoteliais e extravasamento dos leucócitos
 ● As selectinas, as integrinas e as quimiocinas atuam em conjunto para gerar as interações 
entre leucócitos e células endoteliais, que são essenciais para a migração dos leucócitos nos 
tecidos. 
 ● Sequencias de eventos comuns na migração da maioria dos leucócitos para a maior parte 
dos tecidos: 
1 – Rolamento dos leucócitos mediadas por selectinas sobre o endotélio. 
2 – Aumento da afinidade das integrinas mediado por quimiocinas.
3 – Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada por integrinas.
4 - Transmigração dos leucócitos através do endotélio.
 ● Interações de leucócitos com as células endoteliais e extravasamento.
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 ● Interações de leucócitos com as células endoteliais e extravasamento dos leucócitos
 ● IMPORTANTE: Seres humanos que carecem da enzima fucosiltransferase, necessária para 
síntese de ligantes de carboidratos para E e P-selectina nos leucócitos. Desenvolvem uma 
síndrome chamada deficiência de adesão leucocitária tipo 2 (LAD2)
 ● IMPORTANTE: do mesmo modo uma deficiência do gene CD18, que codifica a subunidade β 
da integrina LFA-1 e Mac-1, leva ao desenvolvimento de uma doença por imunodeficiência 
denominada deficiência de adesão leucocitária tipo 1 (LAD-1).
 ● Esses distúrbios caracterizam-se por infecções bacterianas e fúngicas recorrentes, ausência 
de acumulo de neutrófilos nos locais de infecção e defeitos nas funções dos linfócitos 
dependentes de aderência.
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Leucócitos para os 
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 ●Migração de “neutrófilos” e dos “monócitos” para os locais de infecção ou de lesão tecidual
 ● Os neutrófilos e os monócitos do sangue circulante são recrutados até os locais de infecção e 
lesão tecidual, por um processo de múltiplas etapas tal como descrito anteriormente para os 
leucócitos como um todo. Ou seja dependente de selectinas, integrinas e quimiocinas.
 ● As citocinas (TNF e IL-1) produzidas na resposta imune inata contra micro-organismos, 
induzem a expressão de moléculas de adesão (selectinas e ligantes de integrinas), sob as células 
endoteliais, bem como a produção local de quimiocinas. Resultando no recrutamento de 
neutrófilos e monócitos.
 ● Os neutrófilos e os monócitos expressam conjuntos distintos de moléculas de adesão e 
receptores de quimiocinas e, portanto, migram para diferentes locais de inflamação ou para o 
mesmo local de inflamação em momentos distintos.
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 ●Migração e recirculação dos linfócitos T
 ● Os linfócitos estão em um contínuo movimento através da corrente sanguínea, dos vasos 
linfáticos, tecidos linfoides secundários e tecidos não linfoides periféricos. 
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LT vindo 
do timo
 ● Após deixar o Timo o linfócito T 
virgem, estabelece residência nos 
gânglios linfáticos, ou nos MALT, 
migrando para zonas de linfócitos T. 
Caso não encontrem um antígeno 
estes linfócitos T virgens, deixam 
estes órgãos linfoide secundários e 
retornam a corrente sanguínea.
De volta ao sangue os linfócitos T 
virgens repetem o processo de 
estabelecer residência em outro 
gânglio linfático.
 ● Uma estratégia para otimizar o encontro dos 
linfócitos T virgens com os antígenos em qualquer parte 
do corpo.
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 ●Migração das células T virgens para dentro dos gânglios linfáticos
 ● O endereçamento (homing) das células T virgens para dentro dos gânglios linfáticos e MALT, 
ocorre através das vênulas pós-capilares especializadas, denominadas vênulas endoteliais altas 
(HEV) localizadas nas zonas de células T.
Migração das LT virgens e efetores
 ● A migração das células T virgens 
do sangue, através das HEV para 
dentro do parênquima dos gânglios 
linfáticos constitui um processo em 
múltiplas etapas: rolamento 
(através das selectinas), ativação 
das integrinas (por quimiocinas), 
adesão firme mediada por ICAM, 
VCAM e transmigração através da 
parede vascular.
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Leucócitos para os 
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 ●Migração das células T virgens para dentro dos gânglios linfáticos
As moléculas de adesão, as quimiocinas e os receptores de quimiocinas 
envolvidos na migração de células T virgens, efetoras e de memória
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 ● Saída das células T virgens dos gânglios linfáticos
 ● As células T virgens que foram guiadas até os gânglios linfáticos mas que não reconheceram nenhum 
antígeno, e as que foram ativadas irão finalmente retornar a corrente sanguínea. 
 ● Logo este retorno ao sangue completauma alça de recirculação e proporciona às células T virgens outra 
chance de encontrar tecidos linfoides secundários a procura de antígenos.
 ● A saída dos LT virgens dos gânglios linfáticos depende de um lipídio quimioatraente, denominado 
esfingosina 1-fosfato (S1P), o qual se liga a um receptor de sinalização nas células T, denominado receptor 
1 de esfingosina 1 fosfato (S1PR1). Mecanismos de saída dos LT dos órgãos 
linfoides
 ● A S1PR1 dos LT são internalizados após sua ligação com 
os S1P no sangue onde são muito mais abundantes, do 
que no tecido linfoide , devido a ação da enzima S1P liase.
 ● O fármaco fingolimoide se liga ao S1PR1 e causa redução 
de sua expressão na superfície celular dos LT, bloqueando 
sua saída do órgão linfoide.
 ● Este fármaco é usado para o tratamento de pacientes 
com Esclerose múltipla, atuando como um 
imunossupressor.
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Leucócitos para os 
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● Recirculação dos linfócitos T através de outros tecidos linfoides
 ● O endereçamento de linfócitos T virgens para os GALT, incluindo a placa de Peyer e os gânglios 
linfáticos mesentérios, depende da interação dos LT com as vênulas endoteliais altas (HEV)), 
através das selectinas, integrinas e quimiocinas.
 ● Uma característica própria destes GALT (placa de Peyer) é a presença única de uma molécula 
de adesão denominada MadCAM-1 (molécula de adesão celular de adressina da mucosa 1), que 
se liga a L-selectina e a integrina α4β7 e ambas contribuem para a etapa de rolamento dos LT 
para os GALT.
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Leucócitos para os 
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 ●Migração de linfócitos T efetores para locais de infecção
 ● As células T efetoras que foram geradas pela ativação das células T virgens induzida por 
antígeno deixam os órgãos linfoides secundários através da drenagem linfática e retorna ao 
sangue circulante.
 ● Os linfócitos T recém ativados permanecem no tecido linfoide tempo suficiente para que haja 
a expansão clonal e diferenciação em células efetoras, e daí então retornarem a circulação 
sanguínea e partir para o local da infecção.
Mecanismos de saída dos LT dos órgãos 
linfoides
Aumento da PTN 
de membrana 
dos LT (CD69)
S1PR
1
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 ● Quando a diferenciação esta completa, os LT passam a reexpressar o S1PR1, e portanto 
tornam-se responsivas ao gradiente de concentração de S1P, que esta baixo no tecido linfoide e 
alto na linfa dos vasos linfáticos drenantes. 
 ●Migração de linfócitos T efetores para locais de infecção
S1
P
 ● Os linfócitos T efetores circulantes são guiados preferencialmente para os locais de infecção 
nos tecidos periféricos por um processo de múltiplas etapas dependente de selectinas, 
integrinas e quimiocinas.
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Leucócitos para os 
Tecidos.
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 ●Migração de linfócitos T efetores (LTE) para locais de infecção
 ● Existem diferentes subtipos de células T efetoras, cada qual com funções distintas, e esses 
subtipos têm padrões de migração diferentes, embora frequentemente sobrepostos.
 ● Os linfócitos efetores incluem; as células TCD8 citotóxicas e as células TCD4 auxiliares, essas 
por sua vez incluem os subtipos Th1, Th2 e Th17, cada um dos quais expressa diferentes tipos 
de citocinas e protege contra diferentes tipos de patógenos. 
 ● Algumas células efetoras têm propensão a migrar para tipos específicos de tecidos.
 ● Os exemplos mais claros de migração de linfócitos T efetores para diferentes tecidos 
específicos são os endereçadas para a pele e o intestino. 
 ● PELE: os LT efetores, possuem um ligante carboidrato, CLA-1 (antígeno de linfócito cutâneo 1) 
para a E-selectina. Além de receptores para quimiocinas; CCR4 e CCR10, os quais se ligam a 
CCL17 e 27, presentes na pele inflamada. O que direciona sua migração para a pele.
 ● INTESTINO: os LT efetores, expressam a integrina α4β7 que se ligam a molécula de adesão 
MadCAM-1 no endotélio intestinal. Além do receptor de quimiocina CCR9, que se liga a 
quimiocina CCL25, presente no intestino inflamado.
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Leucócitos para os 
Tecidos.
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 ●Migração de linfócitos T de memória (LTM)
 ● Os LTM são heterogêneos nos seus padrões de expressão de moléculas de adesão e 
receptores de quimiocinas, bem como na sua propensão de migrar para tecidos diferentes.
 ● Como a maneira de identificar os linfócitos T de memória ainda não são perfeitas, a distinção entre LTM e 
linfócitos T efetores em estudos experimentais e humanos frequentemente não é muito precisa precisa.
 ●Migração de linfócitos B (LB)
 ● Os linfócitos B virgens utilizam os mesmos mecanismos básicos dos linfócitos T virgens para o endereçamento até os 
tecidos linfoides secundários através da corrente sanguínea, o que aumenta a sua probabilidade de responder a antígenos 
microbianos em diferentes locais.
 ● A migração dos linfócitos B virgens do baço para os órgãos linfoides secundários, mas especificamente o folículo é 
mediado pela quimiocina CXCL13, produzida pelos folículos, as quais se ligam a seus receptores CXCR5 nos linfócitos B 
virgens. Além da participação da integrina α4β7 que se liga a MadCAM-1.
 ● A saída dos LB dos órgãos linfoides secundários também dependem da S1PR1.
 ● Os subtipos de LB comprometidos com a produção de determinado tipo de anticorpo, migram dos órgãos linfoides 
secundários para tecidos específicos, guiadas por moléculas de adesão (VCAM-1, MadCAM-1) e receptores de quimiocinas 
(CCR10, CCR3).
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para os Tecidos.
Bibliografia:
ABBAS Sétima Edição, cap: 3, pág: 37-52
Prof. Celso Belmiro
celsobelmiro@macae.ufrj.br