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Sedativos e Ansiolíticos Drogas ansiolíticas diminuem a ansiedade, moderam a excitação e acalmam o paciente. Os hipnóticos induzem e mantêm o sono. O primeiro grupo de substâncias a ser utilizado na prática médica para insônia foi o grupo dos barbitúricos com fenobarbital. Porém, efeitos colaterais com ação depressora do sistema nervoso central (SNC) foi um empecilho para sua boa aceitação em uso clínico ambulatorial de rotina. Benzodiazepínicos Esses compostos foram introduzidos devido à necessidade de sedativos e hipnóticos "não barbitúricos". Apesar de terem uso restrito, tornaram-se drogas de significante uso abusivo. Nome genérico Nome comercial Clordiazepóxido Librium Diazepam Valium Clonazepam Rivotril Lorazepam Lorax Os benzodiazepínicos são drogas de ação direta do SNC e com menos efeitos colaterais. Ação: 1. Hipnótica; 2. Relaxante muscular; 3. Sedativa; 4. Anticonvulsivante; 5. Bloq. neuromuscular; 6. Dilatação coronariana. Os benzodiazepínicos têm um efeito sedativo-hipnótico, dependendo da dose utilizada e com o aumento progressivo da dose os efeitos são: sono, inconsciência, anestesia cirúrgica, coma e por fim a depressão fatal da regulação respiratória e cardiovascular. O coma só ocorre em doses muito elevadas, e a ocorrência de depressão respiratória fatal é muito difícil. Ainda em doses terapêuticas os benzodiazepínicos têm a capacidade de dilatar os vasos coronarianos, já em doses altas pode também bloquear a transmissão neuromuscular. Hipotálamo ⇒ Hipófise ⇒ Reação de medo/ hormônio do estresse Mecanismo de ação: As drogas desse grupo promovem a ligação do ácido gama-amino-butírico (GABA), nos receptores (GABA) na membrana dos neurônios. Esse conjunto de receptores são chamados de sistema GABAergético. Com essa ligação, permitem um aumento de liberação de íons de cloro, inibindo a atividade neuronal. O complexo funciona da seguinte maneira: Os neurônios liberam o GABA que se liga ao receptor GABA, que conseqüentemente libera Cloro. Ou seja, quando as moléculas de benzodiazepínicos se ligam aos receptores benzodiazepínicos, ocorre o aumento da ligação entre GABA e os receptores GABA assim, a ligação é potencializada, prolongando tal ligação. Tolerância e dependência aos benzodiazepínicos A tolerância ocorre de modo diferente para os vários efeitos. A ação ansiolítica parece não sofrer tolerância, mas isto ocorre rapidamente para as ações sedativas e hipnóticas. Essa tolerância parece ser tanto funcional como metabólica. O desenvolvimento da dependência ocorre devido ao uso crônico de benzodiazepínicos e sua magnitude é dependente da dose utilizada. A síndrome de abstinência caracteriza-se por: insônia, ansiedade e alucinações. Benzodiazepínicos e a gravidez A mulher grávida deve saber que os benzodiazepínicos podem afetar o bebê. O uso desses medicamentos durante a gravidez podem fazer com que o recém-nascido apresente sinais de abstinência. Os benzodiazepínicos também podem ser passados através do leite materno, por isso seu uso na gravidez deve ser cuidadoso. Midazolan Características da molécula Meia-vida curta (1,7 a 4 horas); Meia-vida aumentada em algumas circunstâncias: idosos, obesos, hepatopatas, débito cardíaco ou fluxo sanguíneo diminuído. Reações adversas no SNC: - Alucinações; - Bradicardia; - Hipotensão. Diazepan Droga semelhante ao Midazolan; Meia-vida de 36 a 100 horas (em idosos a meia-vida é aumentada). MIDAZOLAN DIAZEPAN Curta duração de ação (<2 horas) Longa duração de ação (>4 horas) Causa amnésia Amnésia rara Bom hipnótico Melhor ansiolítico Provoca alguma depressão do SCV Depressão mínima do SCV Facilmente induz anestesia geral Droga reversora (antagonista específica de benzodiazepínicos) Flumazenil – meia-vida de 11 minutos. - Se ligam no mesmo local que os benzodiazepínicos, ou seja, mesmo receptor. Sendo assim, essas drogas reversoras são drogas antagonistas através de competição. Devido á meia-vida curtíssima do Flumazenil, é necessária a aplicação da mesma droga por vários períodos, até que o benzodiazepínico tenha sido completamente metabolizado pelo organismo. Efeitos dos benzodiazepínicos como sedação, hipnose, ansiólise, relaxamento muscular e amnésia são rapidamente revertidos com o uso do Flumazenil. Analgésicos e Antiinflamatórios Traumas – Calor – Microrganismos – Reações imunes ⇓ Injúria (Célula que sobreviveu a algum estresse) ⇓ Inflamação ⇓ Rubor; tumor; calor; dor; perda de função. Reações inflamatórias FASE AGUDA FASE CRÔNICA Curta duração Longa duração Dilatação de vasos e permeabilidade vascular Presença de linfócitos e macrófagos Migração de leucócitos Proliferação de vasos e tecidos conjuntivos Exudação de fluidos e proteínas plasmáticas Analgésicos e antiinflamatórios AINES – DAINES – MAINES (antiinflamatórios não esteroidais) Ação ⇒ analgésica; antiinflamatória e antipirética. O ácido araquidônico, AA, é obtido da dieta ou é derivado do ácido linoléico dietético e age na enzima cicloxigenase transformando cox 1 e cox 2 nos seus sub-produtos: - Prostaglandinas (PGE) - Prostaciclinas (PGI) - Tromboxanos (TXA) Ações farmacológicas Cox 1 e cox 2 são fundamentais para o organismo. Cox 1 Enzima constitutiva: as prostaglandinas derivadas da cox 1 estimulam a produção da mucosa gástrica. Quando inibidas não ocorre formação de muco, aumentando assim, o nível de ácido clorídrico, o que leva á problemas gástricos. A prostaglandina é necessária para o fígado e rim devido á sua ação vaso dilatadora. E as plaquetas precisam do tromboxano para fazer agregação plaquetária. Cox 2 Enzima indutível: se expressa principalmente em condições inflamatórias. Mas é extrmamente necessária para o rim e para o sistema cardíaco vascular. No sistema cardiovascular a Cox 2 localizada no endotélio confere vasoproteção e ação antiaterogênica graças a seu maior produto, a prostaciclina, que é um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária (contra a formação das placas de gorduras nas artérias). Mecanismo de ação: INIBIÇÃO DA ENZIMA COX POR AINES Ação antiinflamatória Inibição da enzima cox ⇒ redução da vasodilatação, edema e hiperalgesia inflamatória. - Não agem no acúmulo celular do foco inflamatório; Ação analgésica PGE e PGIs ⇒ provocam dor! (Por isso durante um processo inflamatório a PGE e PGI são inibidas). Controle da febre (antipirético): Infecção ⇓ Macrófagos ⇓ ⇒ IL 1; IL 6; IL 8; TNF; INF-α ⇓ Endotélio ⇒ ⇓ PGEs ⇓ Hipotálamo A febre é um mecanismo de proteção do organismo contra agentes invasores. Efeitos no rim: A cox promove o funcionamento do rim, agindo no processo de absorção de água e sódio por ser vasodilatador. Sua inibição causa: - Insuficiência renal aguda (IRA); - Aumento da excreção de sódio; - Alteração da manutenção da dinâmica sanguínea renal; - Nefrite e necrose renal. Esse efeito ocorre devido á vasoconstricção, além dos tromboxanos serem potentes agregantes plaquetários, já que a enzima cox está inibida pela ação dos fármacos. Ação trombolítica (inibição dos tromboxanos) Ação antiagregante plaquetária (prevenção e tratamentode infartos do miocárdio, acidentes cerebrais e trombose). Diclofenaco de sódio (Cataflan – Diclofenaco de potássio) e Salicilatos (AAS) Antiinflamatórios não-esteroidais NÃO SELETIVOS. Promovem a inibição irreversível das enzimas cox. O uso de AAS não é indicado em quadro de úlceras peptídicas, pois podem potencializar o mesmo. Efeitos adversos - Gastrite; - Erosão gástrica; - Sangramentos focais; - Zumbido; - Tonturas; - Problemas auditivos; - Náuseas; - Vômitos; - Erupções cutâneas; - Piora a asma; - Síndrome de Raye; - Distúrbios hemeostáticos. Pirazolônicos (Dipirona) - Não tem ação antiinflamatória (somente analgésica); - Age possivelmente na cox 3. Paracetamol (Tylenol – produz um sub-produto tóxico para o fígado [hepatotóxico], enquanto o fígado produz fatores da coagulação, ocasionando em hemorragia). - Inibição reversível e rápida da cox; - Meia vida de 2 a 4 horas; - Analgésico e antipirético - Antiinflamatório fraco; Ácido propiônico (Ibuprofeno e Naproxeno) - Hemorragia gástrica extremamente reduzida, assim como outros efeitos gástricos. Oxicam (Piroxicam e Meloxicam) - Provoca inibição reversível da cox; - Inibe mais a cox 2 do que a cox 1 (inibição seletiva); - Meia vida de eliminação lenta. Nimesulina Observação: os antiinflamatórios não–esteroidais seletivos provocam a inibição da cox 2! Analgésicos opióides São utilizados quando existe muita dor (ex. câncer) ou em caso de alergia a muitos medicamentos. São derivados da morfina, que vem da Papoula. Os opióides interferem na condução da dor ⇒ SNC Classificação Naturais (origem animal): - Endorfina; - Dinorfina; - Encefalina. Naturais (origem vegetal): - Morfina; - Papaverina; - Codeína. Substâncias semi-sintéticas: - Heroína; - Etorfina. Substâncias sintéticas: - Meperidina; - Nalorfina. Agonistas puros: morfina; heroína; codeína; meperidina. Agonistas parciais: nalorfina; buprenorfina. Antagonista: NALOXONA. Absorção Bem absorvido pelas mucosas e pela via parenteral. A biodisponibilidade por via oral é baixa. Distribuição Os opióides se ligam às albuminas (proteínas) com graus variáveis de afinidade. CEREBRO: heroína tem boa distribuição. Morfina não. Metabolismo - Primeira passagem; - Conjugação pelo ácido glicurônico; - Eliminação renal e hidrólise por esterases teciduais – Durante sua eliminação, além de ser eliminado pelo rim, também sofre hidrólise (quebra da molécula). Mecanismo de ação Analgesia: ligação com receptores específicos. - Altera a percepção da dor: Hiperpolariza as fibras nervosas responsáveis pela condução da dor impedindo a transmissão da mesma. Esse processo ocorre através da abertura dos canais de potássio e inibição dos canais de cálcio na membrana, diminuindo assim, a atividade neuronal. Efeitos farmacológicos - Analgesia; - Euforia; - Náuseas e Vômitos; - Sedação. Efeitos periféricos - Vasodilatação (leve); - Constipação (diminui a motilidade e tônus do intestino); - Contração de esfíncter; - Contração do trato geniturinário; - Relaxamento do útero. Efeitos adversos - Náuseas e vômitos; - Sonolência; - Disforia; - Insônia; - Reações alérgicas; - Choque anafilático. Tolerância O organismo se adapta com a dose. Overdose (toxicidade aguda) - Miose (pupilas puntiformes); - Depressão respiratória; - Coma. Naloxona ⇒ Assume o local do receptor da droga opióide. A droga continua em circulação, mas o receptor está “ocupado” com a Naloxona. Síndrome de abstinência Ocorre depois da eliminação da droga. O tratamento é Metadona ou Buprenorfina – drogas substituídas em doses menores (doses decrescentes). Contra-indicações - Grávidas; - Pacientes com distúrbio da função pulmonar ou hepática. Corticóides Os glicocorticóides são usados como: - Antipirético; - Antiinflamatório; - Analgésico; - Antialérgico; - Imunossupressor; - Antiedematoso. Não são drogas de cura, trata apenas os sintomas. O cortisol é uma substância imunossupressora produzida pelas supra-renais, assim como a aldosterona. Ele é indispensável para a manutenção da vida. O aumento de cortisol está diretamente relacionado com o aumento do estresse. Hipotálamo ⇓ ⇒ CRF: Fator liberador de corticotrofina Hipófise ⇓ ⇒ ACTH Córtex da adrenal ⇓ Cortisol Doença de Adison (destruição das supra-renais) provoca a diminuição da produção de cortisol. Cushing – Contrário da doença de Adison (aumento do cortisol, devido á hipersecreção de ACTH). - O cortisol é inibido quando sua quantidade está elevada e assim, provoca um feedback negativo; - Usuários de corticóides são chamados de HHA suprimidos; - O cortisol pode ser usado como doping, pois têm a capacidade de quebrar proteínas e lipídios para produzir energia para o organismo. - O horário fisiológico para administração dessa classe de drogas é pela manhã, devido ao seu ciclo circadiano: ● ACTH – secreção maior a partir das 23 horas; ● Os níveis de cortisol são mais elevados pela manhã. Os corticóides dividem-se em: ▪ GLICOCORTICÓIDES (cortisol ou hidrocortisona); ▪ MINERALCORTICÓIDES (aldosterona); ▪ ESTERÓIDES (andrógenos e estrógenos). Os corticóides (cortisol, aldosterona e estradiol) são derivados do colesterol (LDL), que são obtidos a partir da alimentação e são fabricados pelo fígado. Regulação da síntese de aldosterona Principal estímulo: hipovolemia. A produção de renina transforma o angiotensinogênio em angiotensina I. A enzima de conversão transforma angiotensina I em angiotensina II. Esta última estimula a secreção de aldosterona pela supra-renal. Drogas sintéticas As alterações feitas para produção das drogas sintéticas são para melhorar a ligação com os receptores e aumentar a absorção, meia-vida e solubilidade. Mecanismo de ação Os corticóides se ligam a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as células. Existem 3 vias de ação: • Efeito direto no genoma: O complexo corticóide-receptor desloca-se para o interior do núcleo celular, onde se liga ao DNA e promove a transcrição de certos segmentos de DNA. Assim, haverá a formação de RNAm, responsáveis pela síntese de enzimas e proteínas específicas que alterarão a função daquela célula. • Efeito indireto no genoma: Há interação com outros fatores de transcrição. Essa ação ocorre em níveis séricos de cortisol mais baixos do que os necessários para transcrição por ligação direta com o DNA. • Efeito não ligado ao genoma (físico-químicos): Ações mediadas por receptores de membrana e alguns receptores citoplasmático/ nucleares. Essa via de ação do corticóide parece influenciar diversas funções celulares, incluindo apoptose, função imune e rápida inibição da secreção do ACTH. Inibição de mediadores da inflamação Ligação das glicocorticóides aos fatores de transcrição (que sintetizam citocinas) resulta na queda de citocinas e diminuição da inflamação. - Produção de proteínas que provocam a resposta farmacológica. Exemplo: Lipocortina (antiinflamatório) e a Vasocortina. Meia-vida biológica Redução de 50% da droga (do nível inicial) no TECIDO e NÃO no plasma. FármacosCortisol (HC); cortisona; prednisona... Efeitos do tratamento prolongado - Hipertensão; - Alteração hematopoiética; - Hipocalcemia (potássio); - Supressão do eixo HHA. A supressão do eixo HHA é caracterizada pelos efeitos de contra-regulação negativa dos glicocorticóides sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), em que a redução do glicocorticóide circulante resulta num aumento compensatório do ACTH hipofisário e plasmático. A crise adrenal aguda pode ser decorrente da suspensão abrupta da terapia com glicocorticóides, devendo ser evitado e promover o planejamento para suspensão de terapia com corticosteróides, ou seja, substituir a droga utilizada por GC de ação intermediária; concentrar a posologia em dose única matinal; reduzir doses; passar GC para dias alternados. Biotransformação e eliminação O hepatócito reduz a dupla ligação e os grupos cetônicos importantes, inativando-os. Em parte são conjugados com ácido glicurônico. Tornam-se mais hidrossolúveis e são eliminados pelos rins.
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