Antimicrobianos e seus alvos

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ANTIMICROBIANOS
Salvarsan: droga sintética produzida a partir de 2 atomos de arsênio
	-Arsenio é toxico
	-Cobaias morriam pela doença (sífilis) ou pela toxicidade do arsênio
	-Foi usado por muito tempo para combater casos de periodontite
Alexander Flaming: penicilina
	-Descoberta por acaso. Trabalhava com cultura de bactéria
	-Alo de inibição de crescimento de bactérias graças a liberação de um produto pelos fungos (penicilliun)
	-Muito usado na segunda guerra mundial
Antibiótico: substancia orgânica (produzida por um organismo) que tem a capacidade de matar ou inibir o crescimento de um outro organismo
Quimioterápicos: existem antibióticos que são sintéticos (não são produzidos por nenhum organismo), agindo da mesma forma que o antibiótico, matando ou inibindo o crescimento de organismos
 **TODOS OBEDECEM O PRINCIPIO DA TOXICIDADE SELETIVA**
Ao botar um antibiótico em contato com uma bactéria e ela parar de se multiplicar, ela não está necessariamente morta. Se o antibiótico não impedir a bactéria de se multiplicar, podemos garantir que ela está viva, porem se ela perder a capacidade de se multiplicar ela pode estar morta ou em estado dormente (não se multiplicam, mas podem ser importantes contaminadoras)
Biocidas: ao entrar em contato com o organismo impedem a multiplicação deles, mesmo que, as bactérias continuam sem a capacidade de se multiplicar (inativação irreversível)
Bacteriostaticos: não inativam permanentemente a bactéria, uma vez que é retirado do contato com o agente a bactéria volta a se multiplicar. Depende também do tempo que os bacteriostáticos seriam deixados em contato com o organismo, se for por muito tempo, pode ocorrer a morte da bactéria
Espectro de atividade: o quão ampla é a ação da drogas
Principais alvos dos antimicrobianos: Ribossomos (síntese de proteínas)
 Membranas (integridade de membrana celular)
 Parede celular (agem na síntese de parede)
DNA (metabolismo de ácidos nucleicos- replicação ou transcrição)
ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A SINTESE DE PAREDE
Parede Gram - : Os NAG e NAM são ligados diretamente por meio de cadeias laterais
Parede Gram + : Os NAG e NAM são ligados entre si também por cadeias laterais, porem indiretamente, através de um pentapeptideo (muitos antibióticos irão agir de maneira exclusiva nesse pentapeptideo)
Possiveis passos da sintese de parede que podem ser afetadas por uma droga:
1) Controle das autolizinas (são enzimas que promovem a introdução quebras controladas na parede para promover o crescimento celular, pois se não tiver ponto de quebra, não será possível colocar novos monômeros na parede para aumentar o volume da bactéria)
- A perda do controle das autolizinas pode acontecer, por exemplo, em gram positivas, se inibir ou comprometer a síntese de ácido teicoico e lipoteicoico (reguladores das autolizinas). Ao inibir esses ácidos, a autolizina começa a determinar pontos de quebra aleatórios, acontecendo a fragilização da parede, perdendo a barreira osmótica e ocorrendo lise
2) A síntese e transferência desses monômeros no citoplasma desses monômeros no aumento de volume
- Bloqueio da enzima (?) transferase (faz a síntese de NAM, que é sintetizado a partir do NAG), se a enzima for inibida não haverá a formação de NAM, não havendo a formação de polímero (NAG-NAM) e, apesar das autolizinas agirem normalmente, não haverá nenhum monômero novo para inserir na parede
3) União do monômero na cadeia na parede celular
- Uma vez que o monômero já estiver sintetizado dá para impedir a ligação desse monômero na parede (impedir o transporte até ela ou a ação da transpeptidade), podendo ficar preso no citoplasma ou a ligação entre o NAG e NAM (diretamente ou através de pentapeptideos) pode não acontecer
4) Divisão da célula pela enzima PBP 3 que culminará em 2 celulas filhas
- Pode haver a inibição da PBP 3, impedindo a individualização da célula e sua multiplicação, culminando na filamentação da célula (não se sabe o porquê dessa filamentação levar a morte celular)
> BETA-LACTAMICOS
Uma categoria extremamente ampla onde todos possuem um anel chamado lactamico variando nos seus radicais
Existem diversos organismos que podem possuir beta-lactamicos
Penicilina: Age na etapa de união de monômeros à parede celular
- Existem diferentes tipos de penicilina (6 grupos que são divididos, basicamente, pelo espectro de atividade) que são produzidas por diferentes espécies de penicilium
	- Começaram a ser modificadas (semissintéticas)
- Eficientes contra bacilos Gram -, razoavelmente resistentes contra enzimas beta lactamases (enzimas liberadas por estafilococos que degradam beta-lactamicos)
	
Oxacelina: usada especialmente contra estafilococos
Cefalosporinas: Age na etapa de união de monômeros à parede celular
- São produzidas por fungos do gênero cephalosporium (cefalosporina c)
	- Também são semissintéticas
- Penicilinas de primeira, segunda, terceira, quarta e quinta geração: classificação que depende do espectro de ação, porém é pouco pratica, pois, dizer que a primeira geração é eficiente contra gram + não tem muito significado hoje em dia, já que as bactérias foram ganhando resistência ao longo do tempo
- Penicilina de quinta geração: foi a última desenvolvida e é usada principalmente para tentar combater o staphylococcus aureus (resistente a outros tipos de penicilina)
Monobactamicos: Agem sobre a PBP 3 na divisão da célula
- Só um anel beta-lactamico
	- Produzido por uma bactéria encontrada no rio negro
	- Espectro reduzido, afeta em especial a bactéria pseudômona aeruginosa	
	- Existem poucas drogas dessa categoria
Carbapenemas: Age na etapa de união de monômeros à parede celular
	- Produzido por fungos do gênero streptomyces
	- São os mais potentes dessa categoria
- Geralmente são inativadas por enzimas do rim, então é necessário tomar junto com um inibidor dessa enzima
- Tiromicina foi a primeira a ser descoberta (quase não é mais utilizada)
Glicopeptideos: Age na enzima que faz a ligação entre as cadeias de NAG e NAM por pentapeptideos
	- Também produzido por fungos do gênero streptomyces
- Bastante utilizado
- Teicoplanina e vancomicina
- Especialmente ativo contra Gram +, pois é muito grande para conseguir passar pela parede de LPS das Gram -. Porem já foram registradas linhagens de gonorreia que foram suscetíveis à vancomicina
Bacitracina: Age impedindo a translocação do monômero do citoplasma para a parede, impedindo o passo de fosforilação do lipídio carreador. Essa fosforilação é controlada, ou seja, ele fica fosforilando (ativado) e desfosforilando (desativado), então a bacitracina impede a ativação
	- Produzida por uma bactéria Gram +
- Eficiente contra Gram + (com exceção da bactéria que a produz, já que é resistente a própria droga), pois é muito grande para passar pela parede de LPS das Gram –
Fosfomicina: Age bloqueando a síntese do NAM (sintetizado a partir do NAG), inibindo a (?) transferase
	- Menor antibiótico conhecido
	- Espectro bastante amplo e leva as bactérias a morte
ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A SINTESE DE PROTEINAS
Toxicidade maior que os beta-lactamicos, pois, apesar dos ribossomos das bactérias serem diferentes, podem existir similaridades. Os beta-lactamicos não possuem toxicidade alta já que afetam parede celular e os seres humanos não a possuem
Aminoglicosideos: Se ligam em uma proteína especifica na subunidade 30 (30s), fazendo com que aja erro de leitura de códons, produzindo uma proteína anômala sem função (mistura de aminoácidos aleatórios) 
-Todos vão entrar nas células por meio das quinonas, presentes na cadeia de transporte de elétrons
	- Só bactérias aeróbicas são suscetíveis aos aminoglicosideos
	- São bactericidas, pois se ligam irreversivelmente ao ribossomo, inativando-o
	- Estreptomicina foi a primeira desse grupo a ser isolada, porém não é a mais utilizada
	- Neomicinaé geralmente utilizada como uso tópico, pois é toxica
Cloranfenicois: Agem também na tradução. A subunidade 30s é quem reconhece o inicio e o final da tradução. Os cloranfenicois impedem a ligação peptídica, uma vez que eles foram colocados, o ribossomo não consegue mais promover a elongação da proteína, pois não será possível adicionar um novo aminoácido a ela
	- Produzidos por uma espécie especifica streptomyces
	- São bacteriostáticos, os ribossomos podem ser recuperados
Tetraciclinas: Também age na tradução e impedindo a elongação da proteína, porem ela impede o primeiro passo, que é a ligação do transportador no primeiro sitio do ribossomo
	- Possuem 4 anéis
	- Entra na célula por transporte ativo
Macrolidios: Interrompe a tradução, impedindo que o aminoácido passe de um sitio do ribossomo para outro
	- Drogas de uso alternativo para quando o paciente é alérgico a outras drogas, como por exemplo a penicilina
	- Além dos streptomyces, outras espécies de fungos também podem produzir
	- São extremamente hidrofóbicos e bacteriostáticos