Renovação, Regeneração e Reparo dos Tecidos [RESUMO ROBBINS + BOGLIOLO]

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Thomás R. Campos
MEDICINA - UFOB
Princípios em
Patologia
RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO 
E REPARO DOS TECIDOS
INTRODUÇÃO
A lesão a células e tecidos coloca em movimento uma série de eventos que contém a lesão e inicia o
processo de cura. De um modo geral, esse processo pode ser dividido em regeneração e reparo:
CICATRIZAÇÃO:
 Processo predominante de reparo que ocorre quando a rede de matriz extracelular (MEC) é danificada por
uma grave lesão
 A inflamação crônica que acompanha a lesão persistente estimula também a formação de cicatriz, devido à
produção local de fatores de crescimento e citocinas que promovem a proliferação de fi broblastos e síntese
de colágeno
FIBROSE = extensa deposição de colágeno que ocorre sob essas condições
MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) - Componentes da MEC são essenciais para a cura de feridas:
 Fornecem a rede para migração celular
 Mantêm a correta polaridade celular para o rearranjo de estruturas estratificadas
 Participam da formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese)
 Células na MEC (fibroblastos, macrófagos e outros tipos celulares) produzem
-Fatores de crescimento
-Citocinas e quimiocinas
REGENERAÇÃO
REPARO
Refere-se à proliferação de células e tecidos para
substituir estruturas perdidas
O tecido lesado é substituído por outro
morfofuncionalmente idêntico (ex: epiderme, epitélio
do TGI, sistema hematopoiético)
A regeneração resulta na restituição completa do 
tecido perdido ou lesado
Consiste em uma combinação de regeneração e
formação de cicatriz pela deposição de colágeno
O tecido neoformado, originado do estroma, substitui o
tecido perdido
O reparo pode restaurar algumas estruturas originais, 
mas pode causar desarranjos estruturais
importantes para regeneração e reparo
Em tecidos saudáveis, a cura, na forma de 
regeneração ou reparo, ocorre praticamente 
após qualquer insulto que cause destruição 
tecidual e é essencial para a sobrevivência do 
organismo
O reparo se inicia quase tão cedo quanto o 
começo da reação inflamatória e envolve 
vários processos, incluindo proliferação 
celular, angiogênese e síntese e deposição de 
colágeno
PROLIFERAÇÃO CELULAR
MECANISMOS QUE REGULAM AS POPULAÇÕES CELULARES:
A PROLIFERAÇÃO CELULAR PODE SER ESTIMULADA POR CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E PATOLÓGICAS
Os tecidos do corpo são divididos em três grupos com base na atividade proliferativa das suas células:
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações
celulares é determinado pelas taxas de proliferação
celular, diferenciação e morte por apoptose
Aumento do número de células pode resultar de:
 Aumento na proliferação
 Diminuição da morte celular
Diferenciação
 Em alguns tecidos, as células diferenciadas não são
substituídas
 Em outros tecidos, quando células diferenciadas
morrem, são continuamente substituídas por novas
células geradas a partir das células-tronco
 Células terminalmente diferenciadas: são células
diferenciadas incapazes de se replicar
Apoptose é um processo fisiológico necessário para a
homeostasia do tecido
 Proliferação Fisiológica:
-Proliferação das células endometriais sob estimulação do
estrogênio, durante o ciclo menstrual
-Replicação mediada por TSH, das células da tireoide, que
aumenta a glândula durante a gravidez
 Proliferação Patológica:
-Hiperplasia prostática nodular, resultante da estimulação da
di-hidrotestosterona
-Desenvolvimento de bócio nodular na tireoide como
consequência do aumento de níveis de TSH
A proliferação celular é controlada, em
grande parte, por sinais do
microambiente que estimulam ou
inibem a proliferação
O crescimento é resultado de:
 Excesso de estimuladores
 Deficiência de inibidores
O câncer é resultado de um crescimento 
descontrolado
ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO
1- TECIDOS EM DIVISÃO 
CONTÍNUA
(LÁBEIS)
As células proliferam por toda a vida, substituindo aquelas que são destruídas
 Epitélios superficiais (epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo
uterino); mucosa de revestimento de todos os ductos excretores das glândulas do corpo
(glândulas salivares, pâncreas, vias biliares); epitélio colunar do trato gastrointestinal e do
útero; o epitélio de transição das vias urinárias; células da medula óssea e tecidos
hematopoiéticos
2- TECIDOS QUIESCENTES
(ESTÁVEIS)
Normalmente possuem um baixo nível de replicação, mas podem sofrer rápida divisão
em resposta a estímulos e, portanto, são capazes de reconstituir o tecido de origem
 Células parenquimatosas do fígado, rins e pâncreas; células mesenquimais como os fibroblastos
e de músculo liso; células endoteliais vasculares, linfócitos e outros leucócitos
3- TECIDOS QUE NÃO SE DIVIDEM
(PERMANENTES)
Contêm células que deixaram o ciclo celular e não podem sofrer divisão mitótica
 Neurônios, células musculares cardíacas e esqueléticas
CÉLULAS-TRONCO
Células-tronco são caracterizadas por suas propriedades de autorrenovação e por sua capacidade de
gerar linhagens celulares diferenciadas. Para conseguir isso, as células-tronco precisam ser mantidas
durante toda a vida do organismo
Essa manutenção é alcançada por dois mecanismos:
1. Replicação assimétrica obrigatória: em cada divisão da célula-tronco uma das células-filhas retém sua
capacidade de autorrenovação, enquanto a outra entra em uma via de diferenciação
2. Diferenciação aleatória: uma população de célula-tronco é mantida pelo equilíbrio entre divisões da célula-
tronco para gerar duas células-tronco autorrenovadoras ou duas células que vão diferenciar-se
CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS (ES)
Totipotente: capaz de gerar todos os tipos de células diferenciadas
do organismo e as células da placenta
Pluripotente: capaz de dar origem a células dos três folhetos
embrionários (endoderma, mesoderma, ectoderma)
Multipotente: capaz de originar somente tipos celulares do
próprio tecido onde residem
Unipotente: capaz de gerar apenas um tipo celular
São células pluripotentes localizadas na massa interna do blastocisto, durante início do desenvolvimento
embrionário
O ESTUDO DAS CÉLULAS ES TEM TIDO UM ENORME IMPACTO NA BIOLOGIA E NA MEDICINA:
 Estudo de etapas da diferenciação necessárias para o desenvolvimento de muitos tecidos
 Produção de camundongos knockout, uma ferramenta essencial para o estudo da biologia de genes
particulares e para desenvolver modelos de doenças humanas
 No futuro, poderão ser usadas para repopular órgãos lesados
CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENTES INDUZIDAS (iPS) CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)
São células reprogramadas em células pluripotentes
a partir de células diferenciadas. Essa
reprogramação é feita através da transdução de
genes que codificam fatores de transcrição de
células-tronco embrionárias
Oct3/4
Sox2
c-myc
Klf4
Nanog
Fatores de 
transcrição de 
pluripotência
Proteína que 
impede a 
diferenciação
IPS PODEM TORNAR-SE UMA FONTE DE CÉLULAS PARA TERAPIA
CELULAR, SEM QUE HAJA TRANSFERÊNCIA NUCLEAR PARA OVÓCITOS
DESAFIOS:
 Desenvolver novos métodos para a liberação de genes
 Substituição de c-myc e Kfl4, que são oncogenes
São célula-tronco em adultos com uma capacidade
mais restrita de gerar diferentes tipos celulares
 Se dividem continuamente: Medula óssea, pele, revestimento
do TGI
 A divisão não ocorre ativamente em condições normais:
fígado, pâncreas, tecido adiposo
Essas células-tronco se dividem muito lentamente, mas podem
gerar células que se dividem rapidamente, conhecidas como
células amplificadoras transitórias, que perdem a capacidade
de autoperpetuação e dão origem a células progenitoras, com
potencial de desenvolvimento restrito
Alteração na diferenciação de 
uma célula de um tipo celular 
para outro
TRANSDIFERENCIAÇÃO
Capacidade da célula de se 
transdiferenciar em diversas 
linhagens
PLASTICIDADE
CÉLULAS-TRONCO
A CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASIA TECIDUALMEDULA ÓSSEA
Células-tronco hematopoiéticas (HSC): geram todas as linhagens celulares do sangue,
podem reconstituir a medula óssea após depleção causada por doença ou irradiação e
são amplamente utilizadas para tratamento de doenças hematológicas
 A medula óssea humana produz, aproximadamente, 1,5×106 células sanguíneas por segundo
Células estromais da medula / Células-tronco mesenquimais (MSC): são
multipotentes e migram para tecidos lesados, originando células do estroma ou outras
linhagens celulares, mas parecem não participar da homeostasia normal do tecido
 Possuem, potencialmente, aplicações terapêuticas importantes porque, a depender do
tecido para o qual elas migram, podem originar: condrócitos, osteoblastos, adipócitos,
mioblastos e precursores de células endoteliais
FÍGADO
O fígado contém células-tronco/progenitoras nos canais de Hering
CÉREBRO
Ocorre neurogênese a partir de células-tronco neurais (NSC), localizadas em duas
regiões: (1) zona subventricular e o (2) giro denteado do hipocampo
 As NSC (também conhecidas como células precursoras neurais) são capazes de originar
neurônios, astrócitos e oligodendrócitos
PELE
As células-tronco estão localizadas em três diferentes áreas da epiderme:
 A epiderme humana possui uma alta taxa de renovação, em torno de 4 semanas
EPITÉLIO INTESTINAL
No intestino delgado, as criptas são estruturas monoclonais derivadas de células-
tronco únicas: o vilo é um compartimento diferenciado que contém células de múltiplas
Criptas
MÚSCULOS ESQUELÉTICO E 
CARDÍACO
Miócitos da musculatura esquelética não se dividem, mesmo após lesão; o crescimento e
a regeneração do músculo lesado ocorrem através de replicação das células-satélites
No coração, acredita-se que haja células semelhantes às progenitoras, com capacidade
para gerar uma progênie, após lesão, mas não durante o envelhecimento fisiológico
CÓRNEA
Células localizadas nesse nicho podem originar uma população
de células precursoras conhecidas como células ovais, que por
sua vez podem se diferenciar em hepatócitos e células biliares
CANAIS DE HERING
DUCTO BILIAR
Conectam os ductos 
biliares aos hepatócitos
Células-tronco hepáticas funcionam como secundárias ou como 
compartimento de reserva ativado apenas quando a proliferação dos 
hepatócitos é bloqueada
1. Bulbo do folículo piloso produzem todas as linhagens celulares
do folículo piloso
2. Áreas interfoliculares da epiderme superficial estão dispersas
individualmente na epiderme e não estão contidas em nichos.
Raramente, dividem-se, mas originam células amplifi cadoras
transitórias que dão origem à epiderme diferenciada
3. Glândulas sebáceas
 Células-tronco das criptas do intestino delgado regeneram a cripta
em 3 a 5 dias
LOCALIZAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO:
Intestino delgado acima das células de Paneth
Cólon na base da cripta
A transparência da córnea depende da integridade do epitélio
corneano, o qual é mantido pelas células-tronco do limbo
(LSCs)
 Região de limbo: entre a conjuntiva e a córnea
CICLO CELULAR
A proliferação celular é um processo estreitamente regulado que envolve um grande número de moléculas
e vias inter-relacionadas. Para alcançar a replicação e divisão do DNA, a célula passa por uma sequência
de eventos estreitamente controlados conhecida como CICLO CELULAR.
A REPLICAÇÃO DAS CÉLULAS É ESTIMULADA POR:
 Fatores de crescimento
 Sinalização dos componentes da matriz extracelular, através das integrinas
A progressão através do ciclo celular, particularmente na transição G1/S, é estreitamente regulada por
proteínas chamadas ciclinas e enzimas associadas chamadas cinases ciclina-dependentes (CDK):
 As CDK são ativadas quando se ligam e formam complexos com as ciclinas
 Depois de ativadas, as CDK direcionam o ciclo celular através de fosforilação de proteínas que são críticas
para as transições do ciclo celular (ex: proteína de suscetibilidade ao retinoblastoma - RB)
NO CICLO CELULAR EXISTEM PONTOS DE CONTROLE, QUE SÃO MECANISMOS DE VIGILÂNCIA PARA PERCEBER LESÃO AO
MATERIAL GENÉTICO. ESSAS VERIFICAÇÕES DO CONTROLE DE QUALIDADE ASSEGURAM QUE CÉLULAS COM DNA OU
CROMOSSOMOS LESADOS NÃO COMPLETEM A REPLICAÇÃO
 PONTO DE CONTROLE G1/S checa a integridade do DNA antes da replicação
 PONTO DE CONTROLE G2/M  checa a integridade do DNA depois da replicação, e monitora se a célula pode entrar, com
segurança, em mitose
CICLO CELULAR
FASES DO CICLO CELULAR:
 G1 pré-síntese
 S  síntese de DNA
 G2  pré-mitótica
 M mitótica
 G0  células quiescentes
Cada fase do ciclo celular é dependente de 
ativação apropriada e finalização da fase anterior
Devido à sua importância, o ciclo celular possui
múltiplos controles e redundâncias, principalmente
durante a transição entre as fases G1 e S
Depois desse ponto, as 
células normais se 
tornam irreversivelmente 
comprometidas com a 
replicação do DNA
PROTEÍNA DE SUSCETIBILIDADE 
AO RETINOBLASTOMA
FATOR DE 
TRANSCRIÇÃO E2F
FORMAÇÃO DE UM
COMPLEXO INATIVO IMPEDINDO A 
REPLICAÇÃO
CDK
FOSFORILA
X
ATIVA
ESTIMULA A TRANSCRIÇÃO DE 
GENES CUJOS PRODUTOS 
CONDUZEM AS CÉLULAS ATRAVÉS 
DO CICLO CELULAR
A atividade dos complexos CDK-
ciclina é altamente regulada por 
inibidores de CDK. Alguns fatores 
de crescimento desligam a 
produção desses inibidores
Quando as células percebem a lesão do
DNA, a ativação do ponto de controle 
retarda o ciclo celular e desencadeia os 
mecanismos de reparo do DNA
Se a lesão do DNA é grave para ser 
reparada, as células são eliminadas por 
apoptose ou entram em um estado não 
replicativo (senescência), através de 
mecanismos p53-dependentes
Defeitos nos pontos de controle que 
permitem a divisão de células com 
anormalidades genéticas produzem 
mutações nas células-filhas que levam à 
neoplasia
FATORES DE CRESCIMENTO
FATORES DE CRESCIMENTO são polipeptídeos que orientam a proliferação de muitos tipos celulares
 Podem ter múltiplos ou restritos alvos celulares
 Podem promover a sobrevida celular, locomoção, contratilidade, diferenciação e angiogênese
Todos os fatores de crescimento agem como ligantes que se ligam a receptores específicos, os quais liberam 
sinais para as células-alvo. Esses sinais estimulam a transcrição de genes que podem estar silenciosos nas 
células em repouso, incluindo os genes que controlam a entrada e progressão do ciclo celular
FATORES DE CRESCIMENTO E CITOCINAS ENVOLVIDOS NA REGENERAÇÃO E CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
Fator de Crescimento 
Epidérmico (EGF)
Pertencem à família EGF e compartilham um receptor em comum (EGFR)
EGF:
 É mitogênico para células epiteliais, hepatócitos e fibroblastos
 Durante a cura de feridas da pele, o EGF é produzido por ceratinócitos, macrófagos e outras
células inflamatórias que migram para a área
TGF-α:
 Está envolvido na proliferação de células epiteliais em embriões e adultos e na transformação
maligna de células normais em câncer
 Também se liga ao EGFR e age como se fosse o EGF
Fator de Crescimento 
Transformador-α (TGF-α)
Fator de Crescimento do 
Hepatócito (HGF)
 Tem efeitos mitogênicos sobre os hepatócitos e maioria das células epiteliais, incluindo
células do epitélio biliar e células epiteliais dos pulmões, rim, glândula mamária e pele
 Atua como morfogene no desenvolvimento embrionário, promove a migração e dispersão celular
e aumenta a sobrevivência dos hepatócitos
 Produzido por fibroblastos e pela maioria das células mesenquimais, células endoteliais e
células hepáticas não parenquimatosas
 O receptor para HGF, c-MET, é altamente expressado ou mutado em tumores humanos,
especialmente em carcinomas renais e carcinomas papilíferos da tireoide
Fator de Crescimento 
Derivado de Plaquetas (PDGF)
O PDGF consiste em uma família de várias proteínas estreitamente relacionadas, cada uma com
cadeias:
 PDGF-AA,PDGF-AB e PDGF-BB: formas ativas
 PDGF-CC e PDGF-DD: precisam ser clivadas
 PGDF fica guardado nos grânulos das plaquetas e só é liberado com a ativação plaquetária
 Também é produzido por macrófagos ativados, células endoteliais, células musculares lisas e
muitas células tumorais
 Provoca migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos para
áreas de inflamação e de cura de feridas da pele
Fator de Crescimento 
Endotelial Vascular (VEGF)
 Família de proteínas homodiméricas: VEGF-A (VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e PIGF (fator de
crescimento placentário)
 Induz a formação de vasos sanguíneos no inicio do desenvolvimento (vasculogênese) e exerce
um papel central no crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) em adultos
 Promove a angiogênese na inflamação crônica, nos tumores e na cura de feridas
 Possui 3 receptores: VEGFR-1 (mobilização de células-tronco endoteliais, papel na inflamação);
VEGFR-2 (vasculogênese, angiogênese); VEGFR-3 (produção de vasos linfáticos (linfoangiogênese)
Fator de Crescimento dos 
Fibroblastos (FGF)
Contribuem para as respostas de cura de feridas (FGF-2, FGF-7/KGF), da angiogênese (FGF-2), do
desenvolvimento, da hematopoiese e de outros processos
Fator de Crescimento 
Transformador-β (TGF-β)
 Um precursor inativo é produzido, depois secretado e clivado e forma um fator ativo e um
componente latente
 É um inibidor de crescimento da maioria das células epiteliais (bloqueia o ciclo celular)
 É um potente agente fibrogênico
 Possui um forte efeito anti-inflamatório, mas aumenta algumas funções imunes
Citocinas  TNF e IL-1: reações de cura de feridas
 TNF e IL-6: início da regeneração hepática
EFFR1 = EGFR
EGFR2= HER2
PDGFR-α
PDGFR-βAGEM NOS RECEPTORES:
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO
RECEPTORES E VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL:
Ex: Reparo de tecido conjuntivo 
(macrófago produz FGF para 
estimlar crescimento de 
fibroblastos)
Ex: Células tumorais estimulam 
a própria proliferação pela alça 
autócrina
Ex: Citocinas
Ligantes: maioria dos fatores de
crescimento, como EGF, TGF-α, HGF, PDGF,
VEGF, FGF, o ligante c-KIT e a insulina
Quando ativado, ocorre dimerização do 
receptor, e consequente autofosforilação
pelo domínio intracelular com atividade 
enzimática tirosina quinase
Ligantes: citocinas (IL-2, IL-3); interferons-
α, -β e -γ; eritropoietina; G-CSF; GH e 
prolactina
Esses receptores recrutam cinases e 
transmitem sinais extracelulares para o 
núcleo por ativação de proteínas
JAK
Ligantes: quimiocinas, vasopressina, 
serotonina, histamina, epinefrina e 
norepinefrina, calcitonina, glucagon,
hormônio paratireoideo, corticotrofina e a 
rodopsina
Quando ativado, a subunidade α dissocia-
se do receptor e estimula adenilato
ciclase, que cataliza a conversão de ATP 
para AMPc
RECEPTORES COM ATIVIDADE INTRÍNSECA DE 
TIROSINA-CINASE
RECEPTORES SEM ATIVIDADE INTRÍNSECA DE 
TIROSINA-CINASERECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
c-MYC, c-JUN: Promovem o
crescimento
p53: Inibem o ciclo celular
FATORES DE TRANSCRIÇÃO
INTERAÇÕES CÉLULA-MATRIZ
A regeneração e o reparo dos tecidos dependem não somente da atividade de fatores solúveis, mas
também das interações entre as células e os componentes da matriz extracelular
FUNÇÕES DA MATRIZ EXTRACELULAR:
 Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular
 Controle do crescimento celular. Os componentes da MEC podem regular a proliferação celular sinalizando
através de receptores celulares da família das integrinas
 Manutenção da diferenciação celular. O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de diferenciação
das células nos tecidos, atuando também via integrinas de superfície celular.
 Arcabouço para renovação tecidual. A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana
basal ou um arcabouço de estroma. A integridade da membrana basal ou do estroma de células
parenquimatosas é essencial para a regeneração organizada dos tecidos. É particularmente notável que,
embora células lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, a lesão a esses tecidos resulta na restituição
da estrutura normal apenas se a MEC não for lesada. O rompimento dessas estruturas leva à deposição de
colágeno e à formação de cicatriz
 Estabelecimento de microambientes teciduais. A membrana basal funciona como um limite entre o epitélio
e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim
 Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras. Por exemplo, fatores de crescimento, como FGF
e HGF, são secretados e armazenados na MEC, em alguns tecidos. Isto permite a rápida difusão de fatores de
crescimento após lesão local ou durante a regeneração
A MEC É COMPOSTA POR TRÊS GRUPOS DE MACROMOLÉCULAS
1. Proteínas estruturais fibrosas (colágenos e as elastinas que promovem resistência à tensão e
retração)
2. Glicoproteínas adesivas (que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células)
3. Proteoglicanos e hialuronan (fornecem elasticidade e lubrificação)
ESSAS MOLÉCULAS SE ORGANIZAM PARA FORMAR DUAS FORMAS BÁSICAS DE MEC:
I - MATRIZ INTERSTICIAL:
Encontrada em espaços entre as 
células epiteliais, endoteliais e 
células musculares lisas, bem 
como no tecido conjuntivo. 
Consiste principalmente em 
colágeno fibrilar e não fibrilar, 
elastina, fibronectina, 
proteoglicanos e hialuronan
II- MEMBRANA BASAL:
Estão intimamente associadas às 
superfícies celulares e consistem 
em colágeno não fibrilar 
(principalmente tipo IV), 
laminina, heparan-sulfato e 
proteoglicanos
Embora haja alguma sobreposição nos seus constituintes, as membranas basais 
e a MEC intersticial possuem arquitetura e composição geral diferentes
REGENERAÇÃO
Se tu pegar uma salamandra e arrancar o rabo dela fora, vai crescer de novo. Esses animais têm a
capacidade de regenerar suas caudas, membros, cristalino, retina, mandíbula e até mesmo uma grande
parte do coração
NO FÍGADO
Acontece uma regeneração, mas não é regeneração verdadeira, porque a ressecção do tecido não
provoca um novo crescimento do fígado, mas, em vez disso, desencadeia um processo de hiperplasia
compensatória nas partes restantes do órgão
Essa capacidade de regeneração de 
tecidos e órgãos inteiros foi perdida nos 
mamíferos
E POR QUE QUE A GENTE NÃO CONSEGUE FAZER ISSO TAMBÉM?
 Ausência de formação de blastema
 Rápida resposta fibroproliferativa após a ferida
O blastema é um agregado de células 
semelhantes às células-tronco, que serve de 
fonte para regeneração
A ressecção de aproximadamente 
60% do fígado de doadores vivos 
resulta na duplicação do fígado 
remanescente em torno de 1 mês
Essa restauração acontece sem que haja um crescimento dos 
lobos que foram retirados, o que acontece é um aumento dos 
lobos que restaram, esse processo é conhecido como 
crescimento compensatório ou hiperplasia compensatória 
As partes do fígado que permanecem após hepatectomia
parcial constituem um “minifígado” intacto, que se expande 
rapidamente, alcançando a massa do fígado original
Quase todos os hepatócitos se replicam durante a
regeneração hepática após hepatectomia parcial, e como
são células quiescentes, levam várias horas para entrar no
ciclo celular, progredir para G1 e alcançar a fase S de
replicação do DNA
Transição G0/G1:
 É a fase de preparação, onde hepatócitos quiescentes tornam-se
competentes para entrar no ciclo celular. Mais de 70 genes são
ativados durante essa resposta:
Transição G1/S:
 Passagem do ponto de restrição para que hepatócitos
preparados entrem no ciclo celular e ocorra a replicação do DNA
 Regulada da mesma forma descrita antes, por ciclinas e cinases
ciclina-dependentes (CDK)
TNF, IL-6
HGF, TGF-α, HB-EGF
Essa replicação acontece em sincronia com areplicação de 
células não parenquimatosas (células de Kupffer, células 
endoteliais e células estreladas)
c-FOS, c-JUN Formam produtos que se dimerizam para formar o fator de transcrição AP-1
c-MYC Codifica um fator de transcrição ativador de muitos genes diferentes
OUTROS NF-κB, STAT-3 e C/EBP
Norepinefrina, serotonina, insulina, hormônios do crescimento e da 
tireoide atuam como adjuvantes para a regeneração hepática, 
facilitando a entrada dos hepatócitos no ciclo celular
REPARO
QUANDO A LESÃO AO TECIDO É GRAVE OU CRÔNICA E RESULTA EM LESÃO DAS CÉLULAS
PARENQUIMATOSAS E DO ARCABOUÇO DE ESTROMA:
O reparo pela deposição de tecido conjuntivo inclui as seguintes características básicas:
 Inflamação
 Angiogênese
 Migração e proliferação de fibroblastos
 Formação de cicatriz
 Remodelamento do tecido conjuntivo
Na maioria dos processos de cura, ocorre uma combinação de regeneração e reparo. As relativas
contribuições do reparo e da regeneração são influenciadas por:
1. Capacidade proliferativa das células do tecido
2. Integridade da matriz extracelular
3. Resolução ou cronicidade da lesão e da inflamação
CURA
Regeneração REPARO
Deposição de colágeno e
outros elementos da MEC
Formação de
CICATRIZ
Ao contrário da regeneração, que envolve a 
restituição dos componentes teciduais, o reparo é 
uma resposta fibroproliferativa que “remenda”,
em vez de restaurar o tecido
CICATRIZ:
Mais frequentemente se refere à cura de feridas na
pele, porém o termo é usado também para
descrever a substituição de células
parenquimatosas de qualquer órgão, por colágeno,
como ocorre no coração após infarto do miocárdio
LESÃO
REAÇÃO INFLAMATÓRIA
 Contém a lesão
 Remove o tecido lesado
 Promove a deposição de
componentes da MEC na
área da lesão
AO MESMO TEMPO:
 Estimula a angiogênese
LESÃO PERSISTENTE
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Deposição excessiva de 
tecido conjuntivo (fibrose)
ANGIOGÊNESE
A angiogênese é um processo fundamental que afeta reações fisiológicas (cura de feridas, regeneração,
vascularização de tecidos isquêmicos e menstruação) e processos patológicos, como o desenvolvimento
de tumores e metástase, retinopatia diabética e inflamação crônica
ANGIOGÊNESE
Formação de novos vasos sanguíneos 
em adultos, também conhecida como 
neovascularização, pode ocorrer por 
ramificação e extensão de vasos 
preexistentes, ou por recrutamento de 
células progenitoras endoteliais da 
medula óssea
VASCULOGÊNESE
Formação de vasos durante o 
desenvolvimento embrionário, no qual uma 
rede vascular primitiva é estabelecida a 
partir de células precursoras endoteliais 
(angioblastos), ou a partir de células 
precursoras hemopoiéticas/endoteliais, 
chamadas de hemangioblastos
≠
ANGIOGÊNESE A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES
Neste tipo de angiogênese, há vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos existentes, degradação da MEC e
migração das células endoteliais. As principais etapas são:
 Vasodilatação, em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos preexistentes induzido pelo VEGF.
 Degradação proteolítica da membrana basal do vaso original, por ação de metaloproteinases de matriz (MMP) e rompimento do
contato célula-célula entre células endoteliais pelo ativador do plasminogênio
 Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico
 Proliferação de células endoteliais
 Maturação das células endoteliais
 Recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares lisas vasculares) para formar o vaso maduro
ANGIOGÊNESE A PARTIR DE CÉLULAS PRECURSORAS ENDOTELIAIS (EPC)
A natureza do mecanismo dessa migração é incerta. Essas células expressam alguns marcadores de células-tronco
hematopoiéticas, bem como VEGFR-2 e caderina-endotelial vascular (caderina-VE)
 As EPC contribuem para a reendotelização de implantes vasculares e a neovascularização de órgãos isquêmicos, feridas
cutâneas e tumores
Na angiogênese de vasos
preexistentes, as células
endoteliais desses vasos tornam-
se móveis e proliferam para formar
brotos capilares. A despeito do
mecanismo iniciante, a maturação
do vaso (estabilização) envolve o
recrutamento de pericitos e
células musculares lisas para
formar a camada periendotelial
As EPC são mobilizadas a partir da medula óssea e
migram para o local de lesão ou de crescimento
tumoral. Nesses locais, as EPC diferenciam-se e formam
uma rede madura pela ligação a vasos existentes
 O número de EPC circulantes aumenta
grandemente em pacientes com condições
isquêmicas, sugerindo que as EPC influenciam
a função vascular e determinam o risco de
doenças cardiovasculares
ANGIOGÊNESE
O VEGF é o fator de crescimento mais importante nos tecidos adultos que sofrem angiogênese fisiológica
(p. ex., a proliferação do endométrio), ou patológica (ocorre na inflamação crônica, cura de feridas,
tumores e na retinopatia diabética)
 É secretado por muitas células mesenquimais e do estroma
 Angiogênese a partir de EPCs: O VEGF induz a migração das EPC da medula óssea e aumenta a
proliferação e diferenciação dessas células nos locais de angiogênese
 Angiogênese a partir de vasos pré-existentes: O VEGF estimula a sobrevivência das células
endoteliais, sua proliferação e motilidade, iniciando o brotamento de novos capilares
O receptor VEGFR-2 (também chamado de KDR) é o mais importante na angiogênese
A VASCULOGÊNESE É MODULADA PELA VIA NOTCH:
Promove a ramificação apropriada de novos vasos e impede a angiogênese excessiva, reduzindo a
sensibilidade ao VEGF
FATORES DE CRESCIMENTO E RECEPTORES ENVOLVIDOS NA ANGIOGÊNESE
PROTEÍNAS DA MEC COMO REGULADORES DA ANGIOGÊNESE
Notch 1 e Notch 4 são 
expressos nas células-eixo
O VEGF induz o ligante Dll4
nas células da extremidade
Durante a angiogênese, a célula 
de condução, conhecida como 
célula da extremidade, sofre 
proliferação e migração, mas as 
células-eixo mantêm sua 
conexão com o vaso existente
NOVOS VASOS FORMADOS SÃO FRÁGEIS E PRECISAM SER
ESTABILIZADOS, PARA ISSO É NECESSÁRIO:
 Recrutamento de pericitos e células musculares lisas
(células periendoteliais)
 Deposição de proteínas da MEC
PARTICIPAM DO PROCESSO DE ESTABILIZAÇÃO:
 Angiopoietinas 1 e 2 (Ang1 e Ang2) Ang1 interage com um receptor
nas células endoteliais, chamado Tie2, recrutando as células
periendoteliais. Ang2 também interage com Tie2 e torna as células
endoteliais mais responsivas, tanto ao VEGF quanto a inibidores da
angiogênese
 PDGF Participa do recrutamento das células musculares lisas
 TGF-β  Estabiliza os vasos neoformados, aumentando a
produção de proteínas da MEC
A motilidade e a migração direcionada das células endoteliais são componentes-chave para a
angiogênese. Esses processos são controlados por várias classes de proteínas, incluindo:
 Integrinas, particularmente αvβ3, que é crítica na formação e manutenção de vasos sanguíneos
neoformados
 Proteínas matricelulares, incluindo trombospondina 1, SPARC e tenascina C, que desestabilizam as
interações entre células e matriz e, portanto, promovem a angiogênese
 Proteinases, como os ativadores de plasminogênio e as MMP, que são importantes na remodelagem do
tecido durante a invasão endotelial
Além disso, essas proteinases clivam
proteínas extracelulares, liberando fatores 
de crescimento ligados à matriz, como o 
VEGF e o FGF-2, que estimulam a angiogênese
Nas células endoteliais, a expressão da integrinaαvβ3 é 
estimulada pela hipoxia e tem múltiplos efeitos na angiogênese: 
ela interage com a metaloproteinase MMP-2, liga-se ao VEGFR-2 e 
regula sua atividade, e medeia a adesão aos componentes da MEC, 
como fibronectina, trombospondina e osteopontina (OPN)
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS
A CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS É DIVIDIDA EM TRÊS FASES:
1- INFLAMAÇÃO: lesão inicial provoca adesão e agregação das plaquetas,
formando umcoágulo na superfície da ferida, levando à inflamação
2- PROLIFERAÇÃO: Há a formação do tecido de granulação, proliferação e
migração de células do tecido conjuntivo e reepitelização da superfície
da ferida
3- MATURAÇÃO: envolve a deposição de MEC, o remodelamento do tecido e
a contração da ferida
Essas fases se sobrepõem e sua separação é arbitrária, porém ajudam a 
entender a sequência de eventos que ocorrem na cura de feridas na pele
CURA POR PRIMEIRA INTENÇÃO ou CURA POR UNIÃO PRIMÁRIA
CURA POR SEGUNDA INTENÇÃO ou CURA POR UNIÃO SECUNDÁRIA
24h 3-7 dias Semanas
24h 3-7 dias Semanas
É o tipo mais simples de reparo de ferida cutânea, ocorre reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada,
aproximada por suturas cirúrgicas
 A ferida provoca pouca perda de tecido: morte de um número limitado de células epiteliais e células do tecido
conjuntivo, bem como ruptura da continuidade da membrana basal
 Pouco tecido de granulação
 Cicatriz fina
Processo de reparo mais complicado. Ocorre em feridas de excisão que criam grandes defeitos na superfície da pele,
provocando perda excessiva de células e tecidos.
 Reação inflamatória mais intensa
 Muito tecido de granulação
 Cicatriz substancial: ocorre pela extensa deposição de colágeno e a cicatriz geralmente se contrai
APESAR DESSAS DIFERENÇAS, OS MECANISMOS BÁSICOS DA CURA POR UNIÃO PRIMÁRIA (PRIMEIRA INTENÇÃO) E 
UNIÃO SECUNDÁRIA (SEGUNDA INTENÇÃO) SÃO SEMELHANTES
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS
1. Formação do Coágulo Sanguíneo
2. Formação do Tecido de Granulação
3. Proliferação Celular e Deposição de Colágeno
4. Formação da Cicatriz
5. Contração da Ferida
6. Remodelamento do Tecido Conjuntivo
7. Recuperação da Força Tênsil
SEQUÊNCIA DE EVENTOS DA CICATRIZAÇÃO:
FATORES DE CRESCIMENTO E CITOCINAS ENVOLVIDOS NA CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS
QUIMIOTAXIA DE MONÓCITOS Quimiocinas, TNF, PDGF, FGF, TGF-β
MIGRAÇÃO/REPLICAÇÃO DE FIBROBLASTOS PDGF, EGF, FGF, TGF-β, TNF, IL-1
REPLICAÇÃO DE CERATINÓCITOS HB-EGF, FGF-7, HGF
ANGIOGÊNESE VEGF, angiopoietinas, FGF
SÍNTESE DE COLÁGENO TGF-β, PDGF
SECREÇÃO DE COLAGENASE PDGF, FGF, TNF; inibe TGF-β
FORMAÇÃO DO COÁGULO SANGUÍNEO1
FORMAÇÃO DO TECIDO DE GRANULAÇÃO2
PROLIFERAÇÃO CELULAR E DEPOSIÇÃO DE COLÁGENO3
A ferida causa a rápida ativação das vias de coagulação, que resultam na formação de um coágulo sanguíneo na
superfície da ferida
 O coágulo detém o sangramento
 Libera fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas que atraem células para o local
Além das hemácias capturadas, o coágulo contém:
 Fibrina
 Fibronectina
 Componentes do complemento
Dentro de 24 horas, neutrófilos aparecem nas bordas da incisão e 
migram para o coágulo, usando o arcabouço produzido pela 
fibrina. Esses neutrófilos liberam enzimas proteolíticas que 
removem os restos necróticos e bactérias
O tecido de granulação é um tipo especializado de tecido formado pela proliferação de fibroblastos e células
endotelias, formado durante as primeiras 24-72h do processo de reparo
 Aparência granular, rósea e macia, na superfície das feridas
Características histológicas:
 Angiogênese
 Proliferação de fibroblastos
 Edema (novos vasos são permeáveis)
CICATRIZ MADURACICATRIZ IMATURA
-Numerosos vasos sanguíneos
-Edema
-MEC frouxa contendo algumas 
células inflamatórias
Quantidade mínima de 
colágeno maduro
Colágeno denso
Canais vasculares 
espalhados
A QUANTIDADE DE TECIDO DE 
GRANULAÇÃO QUE É FORMADO 
DEPENDE DO TAMANHO DO 
DEFEITO NO TECIDO CRIADO 
PELA FERIDA E DA INTENSIDADE 
DA INFLAMAÇÃO
Dentro de 48-96h, os neutrófilos são amplamente substituídos por macrófagos
 Os macrófagos representam os constituintes celulares-chave do reparo tecidual,
removendo resíduos extracelulares, fibrina e outros materiais estranhos do local de
reparo e promovendo angiogênese e deposição de MEC
Macrófagos produzem fatores que agem sobre FIBROBLASTOS:
 Migração TNF, PDGF, TGF-β e FGF
 Proliferação PDGF, EGF, TGF-β, FGF e as citocinas IL-1 e TNF
Fibroblastos produzem FGF-7 e IL-6  aumentam a migração e a proliferação dos
ceratinócitos. Outros mediadores de reepitelização são o HGF e HB-EGF
Simultaneamente à epitelização, as fibrilas colágenas tornam-
se mais abundantes e começam a formar pontes na incisão
O TGF-β é o agente fibrogênico mais importante, e é produzido pela 
maioria das células do tecido de granulação
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS
FORMAÇÃO DA CICATRIZ4
CONTRAÇÃO DA FERIDA5
REMODELAMENTO DO TECIDO CONJUNTIVO6
RECUPERAÇÃO DA FORÇA TÊNSIL7
Durante a segunda semana o infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização desaparecem. Inicia-se
o empalidecimento, devido ao acúmulo de colágeno na área da ferida e a regressão dos canais vasculares
O arcabouço de tecido de granulação original é convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta de:
 Fibroblastos fusiformes
 Colágeno denso
 Fragmentos de tecido elástico
 Outros componentes da MEC
NO FIM DO PRIMEIRO MÊS, A CICATRIZ CONSISTE EM TECIDO CONJUNTIVO ACELULAR 
DESTITUÍDO DE INFILTRADO INFLAMATÓRIO E RECOBERTO POR EPIDERME INTACTA
Geralmente ocorre em processos de cura por segunda intenção. Por se tratarem de feridas grandes, a contração ajuda
a fechar a ferida diminuindo a lacuna entre suas margens dérmicas e reduzindo a área de superfície da ferida
A contração envolve a formação, na margem da ferida, de uma rede de MIOFIBROBLASTOS que expressam α-actina de músculo liso
e vimentina:
 Características ultraestruturais de células musculares lisas  contraem-se na ferida
 Produzem grandes quantidades de componentes da MEC (colágeno tipo I, tenascina-C, SPARC e fibronectina)
MACRÓFAGOS
PDGF, TGF-β e FGF-2
FIBROBLASTOS MIOFIBROBLASTOS PODEM SER GERADOS TAMBÉM DE PRECURSORES NA MEDULA ÓSSEA CONHECIDOS COMO FIBRÓCITOS, OU A PARTIR DE CÉLULAS EPITELIAIS
A substituição do tecido de granulação por uma cicatriz envolve alterações na composição da MEC. Uma
característica importante do reparo tecidual é o equilíbrio entre síntese e degradação da MEC
Fatores de crescimento estimulam a síntese de colágeno
Metaloproteinases enzimas que degradam componentes da MEC
− Colagenases intersticiais (MMP-1, -2 e -3)  clivam o colágeno fibrilar tipos I, II e III
− Gelatinases (MMP-2 e 9) degradam o colágeno amorfo, bem como a fibronectina
− Estromelisinas (MMP-3, 10 e 11)  agem em uma variedade de componentes da MEC (proteoglicanos, laminina, fibronectina e
colágenos amorfos)
− Família ADAM (ligadas à membrana)  ADAM-17 cliva as formas precursoras do TNF e do TGF-α, liberando moléculas ativas
INDUZ A SECREÇÃO: PDGF, FGF, IL-1, TNF
INIBE A SECREÇÃO: TGF-β e esteroides
Colágenos fibrilares (principalmente colágeno tipo I) formam a principal porção do tecido conjuntivo nos locais de
reparo e são essenciais para o desenvolvimento da força tênsil nas feridas em cicatrização
RESISTÊNCIA DA FERIDA:
 1 semana após 10% daquela apresentada pela pele intacta
 Nas 4 semanas seguintes, a resistência aumenta rápido
 3 meses após o aumento começa a ser menor, e alcança um platô de cerca de 70% a 80% da força tênsil da pele intacta
O ACÚMULO DE COLÁGENO DEPENDE NÃO APENAS DO AUMENTO DE 
SÍNTESE, MAS TAMBÉM DA DIMINUIÇÃO DE DEGRADAÇÃO
A RECUPERAÇÃO DA FORÇA TÊNSIL RESULTA DE:
 Síntese do Colágeno > Degradação (primeiros 2 meses)
 Depois disso, a síntese de colágeno cessa e ocorrem
modificações estruturais das fibras colágenas (ligação
cruzada e aumento do tamanho das fibras)
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS
FATORES LOCAIS E SISTÊMICOS QUE INFLUENCIAM A CURA DE FERIDAS:
NUTRIÇÃO A deficiência de proteína e de vitamina C inibe a síntese de colágeno e retardam acicatrização
ESTADO METABÓLICO O diabetes melito está associado ao atraso da cicatrização, como consequência demicroangiopatia, característica frequente desta doença
ESTADO CIRCULATÓRIO
O suprimentosanguíneo inadequado, causado por arterioesclerose ou por anomalias
venosas (ex: veias varicosas) que retardam a drenagem venosa, também
compromete a cura
HORMÔNIOS Glicocorticoides possuem efeitos anti-inflamatórios que influenciam várioscomponentes da inflamação, além de inibirem a síntese de colágeno
INFECÇÃO Retarda a cura porque resulta em lesão e inflamação persistentes
FATORES MECÂNICOS Por exemplo, o movimento precoce das feridas, podem retardar a cura, porcompressão dos vasos sanguíneos e separação das margens da ferida
CORPOS ESTRANHOS Por exemplo, suturas desnecessárias ou fragmentos de aço, vidro, ou até mesmoosso, constituem impedimento para a cura
CARACTERÍSTICAS DA FERIDA
O tamanho, a localização e o tipo de ferida influenciam no processo de cura:
 Feridas em áreas ricamente vascularizadas, como a face, cicatrizam mais rapidamente do
que aquelas situadas em áreas mal vascularizadas, como o pé
 Pequenas lesões incisionais cicatrizam mais rápido e com menor formação de cicatriz do
que as grandes feridas excisionais
Complicações na cura de feridas podem surgir de anormalidades em qualquer um dos componentes
básicos do processo de reparo. Essas aberrações podem ser agrupadas em três categorias:
ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO
FORMAÇÃO DEFICIENTE
DA CICATRIZ
FORMAÇÃO EXCESSIVA DOS 
COMPONENTES DO REPARO FORMAÇÃO DE CONTRATURAS1 2 3
A FORMAÇÃO INADEQUADA DO TECIDO
DE GRANULAÇÃO OU A ORGANIZAÇÃO
DA CICATRIZ PODE LEVAR A DOIS TIPOS
DE COMPLICAÇÕES:
1- Deiscência da ferida
2- Ulceração
Abertura total ou parcial 
na incisão operatória. 
Vômitos, tosse ou íleo 
podem produzir um 
estresse mecânico sobre 
a ferida abdominal
Lesão aberta. 
Feridas podem ulcerar em 
consequência de uma 
vascularização 
inadequada durante a 
cura
QUANTIDADES EXCESSIVAS DE
COLÁGENO PODEM GERAR:
1- Cicatrizes hipertróficas
2- Queloides
Cicatriz saliente.
Se limita às margens da 
ferida original. Se 
desenvolvem após lesão 
traumática ou térmica, 
envolvendo as camadas 
mais profundas da derme
A cicatriz cresce além 
das margens da ferida 
original, sem regredir
-Mais comum em negros
O COLÁGENO É PRODUZIDO PELOS MIOFIBROBLASTOS, QUE 
PERSISTEM NA LESÃO ATRAVÉS DA PRODUÇÃO AUTÓCRINA DE TGF-β
E DO ESTABELECIMENTO DE ADESÕES FOCAIS
*Granulação exuberante (excesso de tecido de granulação,
bloqueia a reepitelização)
*Desmoide (excesso de fibroblastos e outros elementos do
tecido conjuntivo)
O EXAGERO NO PROCESSO DE
CONTRAÇÃO ORIGINA A CONTRATURA E
RESULTA EM DEFORMIDADES DA
FERIDA E DOS TECIDOS CIRCUNDANTES
-São particularmente propensas a
desenvolver-se nas palmas das mãos,
plantas dos pés e face anterior do
tórax
-Comumente observadas após
queimaduras graves e podem
comprometer o movimento das
articulações
FIBROSE
FIBROSE = Deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um tecido
 CICATRIZ e FIBROSE são usados alternadamente, mas fibrose indica, mais frequentemente, a
deposição de colágeno em doenças crônicas
A persistência da lesão leva à inflamação crônica, que está associada a proliferação e ativação de
macrófagos e linfócitos e com produção de uma gama de fatores de crescimento fibrogênicos e
inflamatórios, além das citocinas:
SE EXISTE ALGUM AGENTE INVASOR, A PRIMEIRA COISA QUE O ORGANISMO QUER FAZER É DESTRUIR ESSA
DESGRAÇA, DEPOIS CURAR A LESÃO QUE FICAR:
1- Macrófagos são ativados classicamente (M1):
 Efetivos em ingerir e destruir micróbios e tecidos mortos
 Induzidos por citocinas produzidas por L TH1: IFN-γ e TNF
2- Macrófagos são ativados alternativamente (M2):
 Suprimem as atividades microbicidas e funcionam remodelando os tecidos e promovendo a angiogênese e
formação de cicatriz
 Induzidos por citocinas produzidas por L TH2, mastócitos e eosinófilos: IL-4 e IL-3
 Produzem TGF-β e outros fatores de crescimento envolvidos no processo de reparo
CÉLULAS QUE PRODUZEM COLÁGENO SOB A ESTIMULAÇÃO DO TGF-β PODEM VARIAR DEPENDENDO DO TECIDO:
 Na fibrose dos rins e pulmões miofibroblastos
 Na cirrose hepática  células estreladas
A persistência do estímulo na 
inflamação crônica ativa macrófagos e 
linfócitos, levando à produção de 
fatores de crescimento e citocinas, que 
aumentam a síntese de colágeno
A deposição de colágeno é 
aumentada pela redução da 
atividade das metaloproteinases
É UM IMPORTANTE 
AGENTE FIBRINOGÊNICO!!!
— Induz a migração e proliferação de fibroblastos
— Aumenta a síntese de colágeno e fibronectina
— Diminui a degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Como a fibrose produz grave disfunção orgânica, grandes esforços são feitos no sentido
de se desenvolver agentes antifibróticos de uso clínico:
 Inibidores de sinalização do TGF-β
 Inibidores da angiogênese
 Antagonistas dos receptores Toll-like
 Antagonistas do receptor tipo chamariz IL-13Rα2, que bloqueia a IL-13
Os distúrbios fibróticos incluem diversas doenças:
 Cirrose hepática
 Esclerose sistêmica
 Doenças fibrosantes do pulmão (fibrose pulmonar idiopática, pneumoconioses e fibrose pulmonar
induzida por radiação e por droga)
 Pancreatite crônica
 Glomerulonefrite
 Pericardite constritiva
REPARO, REGENERAÇÃO E FIBROSE APÓS LESÃO E INFLAMAÇÃO:
[?] CURIOSIDADE:
Feridas cutâneas fetais curam sem formação de cicatriz, mas ninguém sabe explicar o
porquê até hoje.
 Diversos fatores têm sido propostos como promovendo o reparo sem cicatriz, incluindo a secreção de
formas não fibrogênicas do TGF-β, a carência de osteopontina e a ausência de resposta de TH2,
porém nenhum resultado defi nitivo foi obtido