Resumo - Renovação, Regeneração e Reparo Tecidual

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Renovação, Regeneração e Reparo 
Tecidual 
➝ Introdução e Definições 
• Regeneração: resulta na restituição completa 
do tecido perdido ou lesado. O reparo pode 
restaurar alguns estruturas originais, mas pode 
causar desarranjas estruturais. Ocorre em 
tecidos de alta capacidade proliferativa 
(hematopoiético, epitélio da pele e do TGI) se 
regeneram após lesões, já que as células-tronco 
desses tecidos não são destruídas. 
• Reparo: consiste em mais frequentemente uma 
combinação de regeneração e formação de 
cicatriz pela disposição de colágeno. A 
regeneração e cicatrização no reparo do tecido 
depende da habilidade do tecido em regenerar 
e da extensão da lesão. 
Obs.: o termo fibrose é usado para descrever 
uma extensa deposição de colágeno. 
➝ Controle de Proliferação Celular Normal e do 
Crescimento Tecidual 
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações 
celulares é determinado pelas taxas de 
proliferação celular, diferenciação e morte por 
apoptose e o aumento do número de células pode 
resultar de um aumento na proliferação ou 
diminuição da morte celular. 
As células diferenciadas incapazes de proliferar 
são denominadas células terminalmente 
diferenciadas. Essas células, em alguns tecidos, 
não são substituídas (miócitos cardíacos), 
enquanto, em outros, elas morrem, mas são 
continuamente substituídas por novas outras 
células (epitélio cutâneo) partir das células 
tronco. 
A proliferação celular pode ser estimulada por 
condições fisiológicas e patológicas. Dentro das 
fisiológicas há estimulação hormonal (TSH/
Tireoide, estrógeno/células endometriais). Já os 
estímulos patológicos acontecem quando um 
estímulo se torna excessivo (lesões ou TSH/
bócio). 
Além disso, a prol iferação celu lar e a 
diferenciação, são controlados, em grande parte, 
por sinais (solúveis ou dependente de contato) do 
macroambiente em que estimulam ou inibem esses 
mecanismos. Um excesso de estimuladores ou uma 
deficiência de inibidores resulta em crescimento, 
e , no caso do câncer , em cresc imento 
descontrolado. 
➝ Atividade Proliferativa do Tecido 
Os tecidos do corpo são divididos em 3 grupos 
baseado na atividade proliferativa de suas 
células: 
- Tecidos em Divisão Contínua (Lábeis): as 
células proliferam por toda a vida, substituindo 
aquelas que são destruídas. Esses tecidos 
incluem os epitélios superficiais, como o 
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estratificado escamoso da pele, cavidade oral, 
vagina e colo uterino. 
- Tecidos Quiescentes (Estáveis): possuem um 
baixo nível de replicação. Entretanto, as células 
desse tecido podem sofrer rápida divisão em 
resposta a estímulos e, portanto, são capazes 
de reconstituir o tecido de origem. Esses 
tecidos incluem as células parenquimatosas do 
fígado, rins, pâncreas, células mesenquimais 
como os fibroblastos e de músculo liso, células 
endoteliais vasculares, linfócitos e outros 
leucócitos. 
- Tecidos Não Divisores (Permanente): contêm 
células que deixara, o ciclo celular e não podem 
sofrer divisão mitótico na vida pós-natal. A 
esse grupo pertencem os neurônios e células 
muscu lares cardíacas e esquelét icas . 
Resultados mostram que uma neurogênese 
limitada pode ocorrer, mesmo assim, em 
cérebros adultos. Além disso, células 
musculares esqueléticas possuem a capacidade 
de regeneração a partir de diferenciação das 
cé lu l as -saté l i te ader idas às ba inhas 
endomisiais e o músculo cardíaco tem 
capacidade regenerativa quase inexistente e, 
quando sofre lesão (IAM), é seguida por 
formação de cicatrização. 
➝ Células-Tronco (CT) 
As células-tronco são caracterizadas por suas 
propriedades de autorrenovação ( as células 
mantêm sua pluripotencialidade) e por sua 
capacidade de gerar linhagens celulares 
diferenciadas (diferenciação em diversos 
tecidos). Para conseguir essas linhagens, as CTs 
precisam ser mantidas durante toda a vida do 
organismo. 
Essa manutenção é feita através de dois 
mecanismos: 
1. Replicação Assimétrica Obrigatória: cada 
divisão da célula-tronco uma das células-filhas 
retém sua capacidade de autorrenovação e 
outra entra em uma via de diferenciação. 
2. Diferenciação Aleatória (Estocástica): a 
manutenção da população de célula-tronco é 
mantida pelo equilíbrio entre divisões da CT 
que geram duas filhas autorrenovadoras ou 
duas células que vão diferenciar-se. 
Nos estágios iniciais do desenvolvimento 
embrionário, as CT, conhecidas como células 
embrionárias ou células ES, são pluripotentes, ou 
seja, podem gerar todos os tipos de tecidos do 
corpo. Elas originam células-tronco multipotentes, 
que possuem um potencial de desenvolvimento 
mais restrito e, por fim, produzem as células 
diferenciadas dos 3 folhetos. 
O termo transdiferenciação indica uma alteração 
no comprometimento da linhagem de uma CT. 
Em adultos, as CT (chamadas de CT adultos ou 
somáticas) com uma capacidade mais restrita de 
gerar diferentes tipos celulares têm sido 
identificadas em muito tecidos. 
➝ Células-tronco Embrionárias (ES) 
No início do desenvolvimento embrionário, a 
massa interna de células do blastocisto contém 
células-tronco pluripotenciais chamadas de 
células-tronco embrionárias (ES). 
As células do blastocisto isoladas podem ser 
mantidas em cultura como linhagens de células 
indiferenciadas ou ser induzidas a se diferenciar 
em linhas específicas. 
➝ Reprogramação de Células Diferenciadas 
Células-tronco Pluripotente Induzidas 
As células diferenciadas de tecidos adultos 
podem ser reprogramadas para tornarem-se 
pluripotentes transferindo seus núcleos para um 
ovócito cujo núcleo foi previamente retirado 
(clonagem reprodutiva). Esse procedimento, foi 
demonstrado com sucesso, em 1997, pela 
clonagem da ovelha Dolly, quando os ovócitos 
foram implantados em um mãe de aluguel. 
Esse experimento trouxe uma grande esperança 
para que essa técnica possa, brevemente, ser 
utilizado nas clonagem terapêutica. Nessa 
técnica, o núcleo de um fibroblasto da pele de um 
paciente é introduzido dentro de um ovócito 
humano enucleado (sem núcleo) para gerar 
células-tronco embrionárias. Por questões éticas 
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e outras, a clonagem reprodutiva e a terapêutica, 
são ineficientes e com frequência inexata. 
Uma sér ie de exper imentos marcantes 
demonstrou que a manutenção da pluripotência 
das células-tronco embrionárias de camundongos 
dependem da expressão de 4 fatores de 
transcrição: Oct3/4, Sox2, c-myc e Klf4. Então, 
fibroblastos humanos de adultos e recém-nascido 
têm sido reprogramados em células pluripotentes 
através da transdução desse 4 genes que 
codificam os fatores de transcrição. As células 
programadas são chamadas de células iPS e são 
capazes de gerar células de origem endodérmica, 
mesodérmica e ectodérmica. 
As células iPS podem tornar-se uma fonte de 
células para terapia de células-tronco específicas 
para o paciente sem o envolvimento de 
transferencia nuclear para ovócitos, por meio de 
ttansfecção de hepatócitos, células gástricas e 
linfócitos B maduros terminalmente diferenciados 
de camundongos, com genes para os mesmos 4 
fatores - ‘CT embrionárias sem embriões’. 
➝ Células-tronco Adultas (Somáticas) 
Encontram-se presente em tecidos que se dividem 
continuamente e em tecidos maduros, como a 
medula óssea, pele, fígado, pâncreas, tecido 
adiposo e revestimento do TGI. 
Residem em microambientes (nichos) e regulam 
sua autorrenovação e geração de progênie . 1
As células-tronco somáticas possuem capacidade 
limitada de diferenciação, mas geram células que 
se dividem rapidamente chamadas de células 
amplificadoras transitórias., que por sua vez 
perde a capacidade de divisão assimétrica 
(autoperpetuação) e dão origem a células 
progenitoras, que possuem um potencial de 
desenvolvimento restrito. 
Portanto, as CT somáticas geram células maduras 
dos tecidos onde residem. 
Uma alteração na diferenciação de uma célula de 
um tipo celular (CT) para outro é conhecido como 
transdiferenciaçãoe a capacidade da célula de se 
transdiferenciar em diversas linhagens é a 
plasticidade de desenvolvimento. As células-
tronco hematopoiéticas (HSC) são capazes de se 
transdiferenciar, in vitro, em neurônios, 
cardiomiócitos, hepatócitos e outros. Porém, essa 
técnica é algo muito incerto por fatores de 
detecção das células e frequência baixa. 
➝ Células-tronco na Homeostasia Tecidual 
- Medula Óssea - CT HSC e estromais: possui 
células HSC e células estromais. As HSC são 
pluripotentes e geram todos os tipos de 
l inhagens celulares sanguíneas, podem 
reconstituir a medula óssea após depleção 
patológica e são amplamente utilizadas para 
doenças hematológicas. Elas podem ser colhidas 
diretamente na medula óssea. Já as células 
estromais da medula, são multipotentes e 
podem, potencialmente, possuir aplicações 
terapêuticas importantes porque podem 
originar condrócitos, osteoblastos, adipócitos, 
mioblastos e precursores endotel ia is , 
dependendo do tecido para a qual elas migram. 
Elas migram para tecidos lesados. 
- Fígado - CT e Progenitoras Hepáticas: o 
fígado possui células-tronco/progenitoras nos 
canais de Hering. As células desse nicho 
 Conjunto de descendentes.1
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podem originar células precursoras chamadas 
cé l u l a s ova i s , q ue s ão p rogen i toras 
bipotenciais, podendo diferenciar-se em 
hepatócitos e células biliares. Já as células-
tronco hepáticas, funciona como secundárias. 
São ativadas somente quando a proliferação 
dos hepatócitos é bloqueada. 
- Cérebro - CT neurais (NSC): a neurogênese 
acontece, no cérebro, a partir de NSC. São 
capazes de originais neurônios, astrócitos e 
oligodendrócitos. Elas são identificadas na zona 
subventricular e no giro denteado do 
hipocampo. *Ainda não é esclarecido se os 
neurôn ios gerados recentemente são 
integrados aos circuitos neurais pré-existentes 
ou não.* 
- Pele: as células-tronco da pele estão 
localizadas em 3 áreas: bulbo do folículo 
piloso, áreas interfoliculares da epiderme 
superficial e glândulas sebáceas. O nicho do 
bulbo do folículo piloso possui células que 
produzem todas as linhagens celulares do 
folículo piloso. As CT interfoliculares são 
dispersas individualmente pela epiderme e não 
possuem nicho. 
- Epitélio Intestinal: no intestino delgados, as 
criptas são estruturas monoclonais devrivadas 
de CT únicas. O vilo contêm células de múltiplas 
criptas. Essas CT, regeneram a cripta em 3-5 
dias. CT, ainda, podem estar acima das células 
de Paneth (no ID) e na base da cripta (no 
cólon). 
- Músculos Esqueléticos e Cardíacos: os 
miócitos da musculatura esquelética não se 
dividem, mesmo após lesão. O crescimento e a 
regeneração do músculo esquelético lesado 
ocorrem através da replicação das células-
satélites (estão abaixo das lâmina basal dos 
miócitos). Já no coração, a presença de CT 
ainda é debatida. 
- Córnea: a transparência da córnea depende da 
integridade do seu epitélio, o qual é mantido 
pelas CT do limbo (LSCs). Essas células estão 
na junção entre o epitélio da córnea e a 
conjuntiva. 
➝ Ciclo Celular e Regulação da Replicação 
Celular 
A pro l i feração ce l u l ar é um processo 
estreitamente regulado que envolve um grande 
número de moléculas e vias inter-relacionadas. 
A proliferação/replicação das células é 
estimulada por fatores de crescimento solúveis 
ou por sinalização dos componentes da MEC, 
através das interinas. 
Para chegar na replicação e divisão do DNA, a 
célula passa por uma sequência de eventos, 
conhecidos como ciclo celular. 
- Fase G₁: fase de pré-sintese. 
- Fase S: fase de síntese do DNA. 
- Fase G₂: fase de pré-mitótica. 
- Fase M: fase de mitose. 
As células podem entrar em G₁ a partir de G₀ 
(células quiescentes - estado especial) ou após 
completarem a mitose (células que se dividem 
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continuamente). As células quiescente devem, 
primeiramente, passar pela transição de G₀ para 
G₁, a primeira etapa de decisão, que funciona 
como uma entrada para o ciclo celular. 
O ciclo possui múltiplos controles, principalmente 
durante a transição de G₁ para S. Esses controles 
são ativadores, inibidores e sensores de dano 
molecular. OS pontos de controle verificam a 
integridade do DNA antes da replicação e 
possuem mecanismos de reparou ou apoptose 
(p53). 
Cada fase do ciclo é dependente da ativação 
apropriada e finalização da fase anterior e o ciclo 
se interrompe no local onde a função de um gene 
essencial é deficiente. 
As células em G₁ progridem através do ciclo e 
alcançam um estágio crítico na transição G₁/S, 
chamado ponto de restrição, uma etapa de 
limitação da velocidade de replicação e é regulada 
por proteínas ciclínas e enzimas cinase ciclinas—
dependentes (CDK). 
Fatores de Crescimento 
São polipeptídeos conhecidos que possuem 
múltiplos ou restritos alvos celulares. Podem, 
também, promover a sobrevida celular, locomoção, 
contratilidade, diferenciação e angiogênese. 
Todos os fatores de crescimento agem como 
ligantes que se ligam a receptores específicos, 
os quais liberam sinais para a célula-alvo. Esse 
sinais estimula a transcrição de genes que podem 
estar silenciosos nas células em repouso, incluindo 
genes que controlam a entrada e progressão do 
ciclo celular. 
As fontes típicas são macrófagos, plaquetas e 
células mesenquimais (endotélio, epitélio e células 
T). 
A seguir, na tabela 3-1, estão os principais 
fatores de crescimentos: 
*Citoinas - mediadores da resposta imune e 
inflamatória que muitas vezes podem apresentar 
respostas promotoras de crescimento. 
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➝ Mecanismo de Sinalização do Crescimento 
Celular 
 
Diferentes classes de moléculas receptores e vias 
iniciam uma cascata de eventos pela qual a 
ativação do receptor leva à expressão de genes 
específicos. Nesse momento, estudaremos o 
processo de transdução de sinal mediada por 
receptor que é ativado pela ligação de ligantes, 
como fatores de crescimento e citocinas. 
●Sinalização: é a conversão de estímulos 
extracelulares em eventos intracelulares 
através da ligação de um ligante a seu receptor, 
gerando uma cascata por meio de proteínas 
cinases incumbidas de ativar a transcrição 
gênica e promover a entrada da célula no ciclo 
celular. 
●Sinalização Autócrina: as células respondem ás 
moléculas de sinalização que elas próprias 
secretam, estabelecendo uma alça autócrina. É 
presente na regeneração hepática e na 
proliferação de linfócitos estimulados por 
antígenos. Aleem disso, célula tumorais que 
produzem quantidade excessivas de fatores de 
crescimento estimula sua própria proliferação 
pela alça autócrina. 
●Sinalização Parácrina: uma célula produz o 
ligante que age em célula-alvo adjacente que 
expressa o receptor apropriado. As células 
estão próximas. Essa sinalização é comum no 
reparo de feridas de tecido conjuntivo, 
replicação de hepatócito durante regeneração 
hepática e renovação de tecidos. 
●Sinalização Endócrina:hormônios circulantes 
sintetizados por células de órgãos endócrinos 
atuam sobre células-alvo distante do seu local 
de síntese, sendo transportados pelo sangue. 
Fatores de crescimento e citocinas também 
podem circular e atuar em locais distantes. 
Receptores 
A adesão de um ligante ao seu receptor 
desencadeia uma série de eventos pelos quais os 
sinais extracelulares são transluzidos na célula, 
resultando em alteração na expressão do gene. 
- Receptores com atividade intrínseca da 
tirosina-cinase: a maioria dos receptores de 
fatores de crescimento (EGF, TGF-𝛼, HGF, 
PDGF, VEGF, FGF, ligante c-KIT e insulina). 
- Receptores sem atividade intrínseca de 
tirosina-cinase que recrutam cinases: típicos 
receptores de citocinas (IL-2, IL-3, IFN alfa, 
beta e gama), eritropoietina, fator estimulado 
da colônia de granulócitos, GH e prolactina. 
Ativam proteína cinases no citosol. 
- Receptores acoplados à proteínas G: mais de 
1.500 identificados.São receptores para 
quimiocinas, epinefrina e glucagon. 
- Receptores de hormônio esteroides: 
geralmente localizados no núcleo e agem como 
fatores de transcrição dependentes de 
ligantes. 
➝ Mecanismos de Regeneração dos Tecidos e 
Órgãos 
Nos mamíferos, a regeneração acontece por 
hipertrofia, hiperplasia compensatória, rápida 
resposta fibroproliferativa e formação de 
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cicatriz. O rim, pâncreas, glândulas adrenais, 
tireoide, e pulmões jovens são capazes de 
expressar crescimento compensatório, embora de 
forma menos dramática que o fígado. 
O fígado humano possui uma notável capacidade 
de regenerar-se, como demonstrado por seu 
crescimento após hepatectomia parcial, que pode 
ser realizada para a ressecção de um tumor ou 
para um transplante hepático de doador vivo. 
Quase todos os hepatócitos replicam-se durante 
a regeneração hepática após hepatectomia 
parcial. Como os hepatócitos são células 
quiescentes, eles levam várias horas para entrar 
no ciclo celular, progredir para G1 e alcançar a 
fase S de replicação do DNA. A onda de 
replicação dos hepatócitos é sincronizada e 
acompanhada por replicação sincrônica de células 
não parenquimatosas (células de Kupffer, células 
endoteliais e células estreladas).Existem 
evidências substanciais de que a proliferação do 
hepatócito, no fígado que está se regenerando, 
seja desencadeada por ações combinadas de 
citocinas e fatores de crescimento polipeptídicos. 
Descrição do Esquema da Regeneração 
Hepática após Hepatectomia Parcial: A) Lobos 
de um fígado de rato (M, lobo médio; LD e LE, 
lobos lateral direito e lateral esquerdo, 
respect i v amente ; C , l obo caudado ) . A 
hepatectomia removeu dois terços do fígado 
(lobos médio e lateral esquerdo). Após 3 semanas, 
os lobos lateral direito e caudado crescem e 
alcançam uma massa equivalente à do fígado 
original, sem ter ocorrido um novo cresci- mento 
dos lobos médio e lateral esquerdo. B) Entrada e 
progressão dos hepatócitos no ciclo celular (veja 
o texto para detalhes). C) Regeneração do fígado 
humano em um transplante de doador vivo. 
➝ Matriz Extracelular e Interações Célula-
matriz 
A M E C é c o m p o s t a p o r 3 g r u p o s d e 
macromoléculas: proteínas estruturais fibrosas 
(colágeno e elastina - força tênsil e recuo), 
glicoproteínas adesivas (conectam elementos da 
MEC entre si e às células) e proteoglicanos 
(elasticidade e lubrificação). 
A regeneração e o reparo dos tecidos dependem 
não somente da atividade de fatores solúveis, mas 
também das interações entre as células e os 
componentes da matriz extracelular (MEC). 
A MEC regula o crescimento, a proliferação, o 
movimento e a diferenciação das células que 
vivem no seu interior. Ela está em constante 
remodelamento e sua síntese e degradação 
acompanham a morfogênese, a regeneração, a 
cura de feridas, os processos fibróticos crônicos, 
a invasão e a metástase de tumores. Dentre as 
funções da MEC, estão: suporte mecânico, 
controle do crescimento celular, manutenção da 
diferenciação celular, arcabouço para renovação 
tecidual, estabelecimento de microambientes 
teciduais e armazenamento e apresentação de 
moléculas reguladoras. 
Imagem: Principais Componentes da MEC 
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➝ Cura por Reparo, Formação de Cicatriz e 
Fibrose 
Quando a lesão ao tecido é grave ou crônica e 
resulta em lesão das células parenquimatosas e do 
arcabouço de estroma, a cura não pode ser 
efetuada por regeneração. Nessa condição, o 
principal processo de cura ocorre por deposição 
de colágeno e outros elementos da MEC, 
promovendo a formação de uma cicatriz. 
Ao contrário da regeneração , o reparo é uma 
resposta fibroproliferariva que ‘remeda’.o tecido. 
O reparo pela deposição de tecido conjuntivo 
inclui - sequência de cura: 
● Inflamação ➝ eliminar estímulo inicial e 
remover tecido lesionado. 
●Angiogênese 
●Migração e proliferação de células conjuntivas 
(fibroblastos) e parênquimatosas 
●Formação de cicatriz ➝ síntese e deposição da 
MEC. 
●Remodelamento do tecido conjuntivo 
A reação inflamatória induzida pela lesão contém 
a lesão, remove o tecido lesado e promove a 
deposição de componentes da MEC na área, ao 
mesmo tempo em que a angiogênese é estimulada. 
Contudo, se a lesão persiste, a inflamação torna-
se crônica levando a uma excessiva deposição de 
tecido conjuntivo conhecido como fibrose. 
Na maioria dos processos de cura, ocorre uma 
combinação de regeneração e reparo. As relativas 
contribuições do reparo e da regeneração são 
influenciadas por: 
1. Capacidade de proliferação do tecido afetado 
2. Integridade da MEC 
3. Cronicidade da inflamação associada 
Cura de Feridas Cutêneas 
É dividida em 3 fases: inflamação, proliferação e 
matuação. Essas fases se sobrepõem e sua 
separação é arbitrária, porém ajudam a entender 
a sequência de eventos que ocorrem na cura de 
feridas da pele. 
A lesão inicial provoca adesão e agregação de 
plaquetas, formando um coágulo na superfície 
ferida, levando à inflamação. 
Na fase proliferativa, há a formação do tecido 
de granulação, proliferação e migração de células 
do tecido conjuntivo e reepitelização da 
superfície da ferida. 
A maturação envolve a deposição de MEC, 
remodelamento do tecido e a contração da ferida. 
O tipo mais simples de reparo de ferida cutânea é 
o reparo de uma incisão cirúrgica limpa não 
infectada, aproximada por suturas cirúrgicas. 
Esse tipo de cicatrização é chamado de cura por 
união primária ou por primeira intenção. A 
incisão provoca a morte de um número limitado de 
células epiteliais e células do tecido conjuntivo, 
bem como a ruptura da continuidade da membrana 
basal. 
Já o processo de rapado em feridas de excisão 
que criam grandes defeitos na superfície da pele, 
provocando perda excessiva de células e tecidos, 
é mais complicado. A cura dessas feridas envolve 
uma reação inflamatória mais intensa, formação 
de abundante tecido de granulação e extensa 
deposição de colágeno, levando à formação de 
cicatriz substancial que geralmente se contrai. 
Essa forma de cura é denominada união 
secundária ou cura por segunda intenção. 
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O termo cicatriz é mais frequentemente 
associado à cura de feridas na pele, porém é 
usado também para descrever a substituição 
de células parenquimatosas de qualquer órgão, 
por colágeno, como ocorre no coração após 
IAM.
Eventos da Cicatrização 
●Formação do Coágulo Sanguíneo: a lesão 
provoca rápida ativação das vias de coagulação 
que formam um coágulo sanguíneo na superfície 
da ferida. O coágulo estanca o sangramento e 
funciona como arcabouço para células em 
migração que são atraídas por fatores de 
crescimento, citocinas e quimicionas que são 
liberadas na área. Dentro de 24h, neutrófilos 
aparecem nas bordas da ferida e migram para o 
coágulo, onde liberam enzimas proteolíticas que 
esteriliza e remove restos necróticos e 
bactérias. 
●Formação do Tecido de Granulação: Nas 
primeiras 24-72h (1 a 3 dias) do processo de 
reparo, os fibroblastos e células endoteliais 
vasculares proliferam e formam o tecido de 
granulação, que é o ponto de referência do 
reparo tecidual. Ele possui aparência granular, 
rósea e macia. Histologicamente, apresenta 
n o v o s e p e q u e n o s v a s o s s a n g u í n e o s 
(angiogênese) e proliferação de fibroblastos 
para formação de tecido conjuntivo frouxo. 
E s s e t e c i d o d e g r a n u l a ç ã o e x i b e 
frequentemente edema e a quantidade de 
tecido que é formado depende do tamanho do 
defeito no tecido criado pela ferida e da 
intensidade da inflamação. Por volta de 5 a 7 
dias, o tecido de granulação preenche a área da 
ferida e a neovascularização atinge seu ponto 
máximo. 
Imagem:Tecido de granulação mostrando numerosos vasos 
sanguíneos, edema e MEC frouxa contendo algumas 
células inflamatórias. O colágeno está corado em azul 
pelo corante tricrômico; neste ponto, pode ser vistauma 
quantidade mínima de colágeno maduro. 
●Proliferação Celular e Deposição de 
Colágeno: Cerca de 48-96h (2 a 4 dias), os 
neutrófilos são amplamente substituídos 
p o r m a c r ó f a g o s . O s m a c r ó f a g o s 
representam os constituintes celulares-
chave do reparo tecidual, removendo 
resíduos extracelulares, fibrina e outros 
materiais estranhos do local de reparo e 
promovendo angiogênese e deposição da 
MEC. 
●Formação da Cicatriz: o infiltrado 
leucocitário, o edema e o aumento da 
vascularização desaparecem, em grande 
parte, durante a segunda semana. Há o 
início do empalidecimento, por causa do 
aumento de colágeno e a regressão dos 
canais vasculares. Por fim, o arcabouço de 
tecido de granulação original é convertido 
em cicatriz avascular e pálida, composta de 
fibroblastos fusiformes, colágeno denso, 
f r a g m e n t o s d e t e c i d o e l á s t i c o e 
componentes da MEC. No fim do primeiro 
mês, a cicatriz consiste em tecido 
conjuntivo acelular destituído de infiltrado 
inflamatório e recoberto por epiderme 
intacta. 
●Contração da Fer ida: e la ocorre 
geralmente em grandes feridas de 
superfície. Ajuda a fechar a ferida pela 
redução das lacunas entre suas margens 
dérmicas e reduzindo a área de superfície. 
Por isso, é uma característica importante na 
cura por união secundária. 
●Remodelamento do Tecido Conjuntivo: A 
substituição do tecido de granulação por 
uma cicatriz envolve alterações na 
composição da MEC. O equilíbrio entre 
síntese e degradação da MEC resulta no 
remodelamento da trama de tecido 
conjuntivo, uma característica importante 
do reparo tecidual. Alguns fatores de 
crescimento que estimulam a síntese de 
colágeno e de outras moléculas do tecido 
conjuntivo modulam também a síntese e 
ativação das metaloproteinases, enzimas 
que degradam esses componentes da MEC. 
A degradação do colágeno e de outras 
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proteínas da matriz é realizada pelas 
metaloproteinases de matriz (MMP). 
● Recuperação da Força Tênsil: os 
colágenos fibrilares (principalmente colágeno 
tipo I) formam a principal porção do tecido 
conjuntivo nos locais de reparo e são 
essenciais para o desenvolvimento da força 
tênsil nas feridas em cicatrização. Contudo, o 
acúmulo final de colágeno depende não apenas 
do aumento de síntese, mas também da 
diminuição de degradação. A resistência da 
ferida aumenta rapidamente durante as 4 
semanas seguintes, mas esse aumento reduz-
se aproximadamente no terceiro mês após a 
incisão e alcança um platô de cerca de 70% a 
80% da força tênsil da pele intacta. A menor 
força tênsil na área da ferida curada pode 
persistir pelo resto da vida. A recuperação da 
força tênsil resulta do excesso da síntese de 
colágeno que ultrapassa a sua degradação 
d u r a n t e o s p r i m e i r o s 2 m e s e s e , 
posteriormente, de modificações estruturais 
das fibras colágenas (ligação cruzada e 
aumento do tamanho das fibras) quando a 
síntese de colágeno cessa posteriormente. 
Gabriel Bagarolo Petronilho TXVIII- MEDICINA FAG
Fato re s L o ca i s e S i s t êm i c o s q ue 
Influenciam a Cura de Feridas 
Fatores Sistêmicos 
●Estado nutricional ➝ a deficiência de 
proteínas e de vitamina C inibem a síntese 
de colágeno e retardam a cicatrização. 
●Estado metabólico ➝ o diabetes melito está 
associado ao atraso da cicatrização, como 
consequência de microangiopatia. 
●Estado circulatório ➝ o suprimento 
sangu íneo inadequado causado por 
arterioesclero ou anomalias venosas 
r e t a r d a m a d r e n a g e m v e n o s a e 
comprometem a cura. 
●Hormônios ➝ os glicocorticoides possuem 
efeitos anti-inflamatórios que influencia 
componentes da inflamação. Esses agentes 
inibem a síntese de colágeno. 
Fatores Locais 
● Infecção ➝ resulta em lesão e inflamação 
persistentes, retardando a cura. 
●Fatores mecânicos ➝ o movimento precoce 
das feridas, podem retardar a cura por 
compressão dos vasos e separação das 
margens. 
● C o r p o s e s t r a n h o s ➝ s u t u r a s 
desnecessárias ou fragmentos de aço, vidro 
ou osso podem impedir o processo de cura. 
●Tamanho, localização e tipo ➝ feridas em 
áreas ricamente vascularizadas (face) 
cicatrizam mais rápido, do que as em locais 
menos vascularizados (pé). 
Aspectos Patológicos do Reparo 
 As complicações na cura de feridas podem 
surgir de anormalida- des em qualquer um dos 
componentes básicos do processo de reparo. 
Podem ser classificados em 3 categorias: 
formação deficiente de cicatriz, formação 
excessiva dos componentes do reparo e 
formação de contraturas. 
A formação inadequada do tecido de 
granulação ou organização da cicatrização 
pode levar a deiscência da ferida e 
ulceração. 
A formação excessiva dos componentes do 
processo de reparo pode originar cicatrizes 
hipertróficas e queloides. 
Quantidades excessivas de colágeno pode 
gerar uma cicatriz saliente conhecida como 
cicatriz hipertrófica e quando a cicatriz 
cresce além das margens da ferida original, 
sem regredir, é chamada de queloide. 
A formação de queloides pode ser uma 
predisposição individual, por motivos não 
conhecidos, e são mais comuns em negros. Já 
as cicatrizes hipertróficas, geralmente, 
desenvolvem-se após lesão traumática ou 
térmica, envolvendo as camadas mais 
profundas da derme. 
Imagem: Queloide. 
 
Imagem: Deposição de tecido conjuntivo na 
derme - histologia do queloide. 
 
Gabriel Bagarolo Petronilho TXVIII- MEDICINA FAG
A contração no tamanho de uma ferida constitui 
uma parte importante do processo normal de 
cicatrização. Um exagero desse processo origina 
a contratura e resulta em deformidades da ferida 
e dos tecidos circundantes. As contraturas são 
particularmente propensas a desenvolver-se nas 
palmas das mãos, plantas dos pés e face anterior 
do tórax. As contraturas são comumente 
observadas após queimaduras graves e podem 
comprometer o movimento das articulações 
Imagem: Contratura da ferida após lesão por 
queimadura profunda. 
Gabriel Bagarolo Petronilho TXVIII- MEDICINA FAG