Mecanismos de cura e reparo - Reparo Tecidual

Prévia do material em texto

Reparo Tecidual 
O reparo, algumas vezes é chamado de cura, refere-se à restauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão. 
Convencionalmente, o termo reparo é usado para tecidos parenquimatosos e conjuntivos. Já o termo cura é empregado 
para os epitélios de superfície. No entanto, essas distinções não se baseiam na biologia. 
 
Reparo - Cura = podem ser usados como sinônimos 
 
A resposta inflamatória a microrganismos e tecidos lesados não serve apenas para eliminar o agressor mas também, coloca 
o processo de reparo em andamento. Vale ressaltar ainda, que a depender da intensidade do processo inflamatório, este 
também contribui para a destruição do tecido, porque na tentativa de eliminar o agressor ele acaba por secretar 
substâncias que causam lesão no tecido. 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo de Cura e Reparo 
Bibliografia Recomendada 
 Patologia: Bases Patológicas das Doenças (Cap. 03) 
 
 
 
 
 
 
O reparo, algumas vezes chamado de cura, refere-se à restauração: 
● Da arquitetura e 
● Da função dos tecidos após a lesão 
 
 
 
 
 
O reparo pode ser por dois mecanismos: 
● Regeneração - Consiste no restabelecimento tanto da arquitetura 
como da função do tecido. Geralmente as lesões são leves e superficiais. 
Células residuais sofrem mitose para que ocorra a substituição das 
células lesadas. Sendo assim, é necessário que as células residuais 
tenham conseguido manter suas funções para conseguir fazer mitoses. 
Ex. pele e intestinos. 
 
● Cicatrização – Ocorre quando a lesão é mais extensa e por mais que 
as células residuais tenham capacidade proliferativa, elas não conseguem 
proliferar o suficiente, uma vez que a lesão foi muito extensa. Por isso, 
ocorre a deposição de tecido conjuntivo formando uma cicatriz. Ex. 
pulmões e fígado. 
 
 
 
 
 
Quais são os fatores envolvidos no reparo tecidual? 
● TIPO DE TECIDO (CÉLULAS) PRESENTES NO ÓRGÃO. 
○ Células estáveis (Tecidos estáveis) – As células desse tipo são quiescentes e permanecem em G0 até 
receberem um estímulo e fazerem mitose. Estas células apresentam atividade proliferativa mínima em 
seu estado normal. Estas células constituem o parênquima da maior parte dos tecidos sólidos, como 
 
Obs.: Se a fibrose se desenvolver em um espaço tecidual ocupado por exsudato inflamatório, é chamada de 
organização (como ocorre no caso da pneumonia em organização). 
fígado, rim e pâncreas. As células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas (particularmente 
importante na cura das feridas). Tecidos desse tipo apresentam capacidade limitada de se regenerar. 
Exemplos: 
■ Hepatócitos e fibroblastos. 
 
○ Células lábeis (Tecidos lábeis) – As células desse tecido são perdidas continuamente e substituídas pela 
maturação de células-tronco e pela proliferação de células maduras. Sendo assim, apresentam alta 
capacidade proliferativa e estão constantemente fazendo mitose. Esses tecidos podem regenera-se 
prontamente após a lesão, contanto que a reserva de células-tronco esteja preservada. Alguns exemplos: 
■ Células hematopoiéticas na medula óssea, a maioria dos epitélios de superfície (cavidade oral, 
vagina e cérvice 
■ Epitélios cuboides dos ductos que drenam os órgãos exócrinos (glândulas salivares, pâncreas e 
trato biliar); 
■ Epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero; 
■ Epitélio transicional do trato urinário. 
 
○ Células permanentes (Tecidos permanentes) - capacidade proliferativa não é suficiente para um processo 
de regeneração e, portanto, não são proliferativas na vida pós-natal. Exemplos: 
■ Neurônios. 
■ Músculo estriado cardíaco 
■ Lesões no cérebro ou no coração é irreversível e resulta em cicatriz, pois os neurônios e os 
miócitos cardíacos não se regeneram. 
■ Qualquer capacidade proliferativa que possa existir nesses tecidos é insuficiente para 
produzir regeneração dos tecidos após as lesões. 
 
● EXTENSÃO DO DANO TECIDUAL OU COMPONENTES AFETADOS 
○ Lesões extensas são de difícil regeneração, requerem cicatrização com deposição de tecido conjuntivo. 
 
Afinal, o que estimula a proliferação celular? 
● Principalmente os fatores de crescimento e a matriz extracelular, que dão start para que a célula entre no ciclo 
celular. Podem ser produzidos nas células próximas à lesão ou até mesmo em conjunto com as células que fazem 
parte da matriz extracelular. 
● Os macrófagos e linfócitos são as mais importantes fontes de fatores de crescimento, mas não são os únicos. Além 
disso, os fibroblastos existentes no MEC junto com células endoteliais, macrófagos e linfócitos, atuam na 
produção de MEC. 
● Atuam por meio de sinais endócrinos, parácrinos e autócrinos. Atuam ainda, na proliferação das células, migração 
e diferenciação das mesmas. 
● Os fatores de crescimento apresentam ligações a receptores específicos (ligante-receptor) que podem estimular 
a transcrição gênica de genes silenciados ou ativa genes que estimulam a entrada no ciclo celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Matriz Extracelular (MEC) 
COMPOSIÇÃO: 
● GAG e proteoglicanos - formam a parte fluida da MEC, ou seja, substância fundamental amorfa 
● Glicoproteínas adesivas - são necessárias para a ancoragem entre tecido epitelial e conjuntivo. 
● Elastina 
● Fibras reticulares 
● Vasos sanguíneos - atuam na nutrição dos componentes da MEC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obs.: diversas células podem secretar fatores de crescimento e este não tem apenas uma função e sim, várias. Isso 
ocorre porque caso apenas uma célula secretasse o fator e ela fosse destruída ou não desse mais conta da secreção 
por sobrecarga não conseguiríamos reparar o tecido. Por isso, muitas células estão envolvidas, caso uma falte com sua 
função as demais cobrem. 
 
 
 
FUNÇÕES: 
● Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular (região 
basal, apical e lateral). 
● Controle de proliferação celular. 
○ Componentes da MEC que liberam fatores de crescimento 
● Arcabouço para a renovação tecidual. 
● Estabelecimento de microambientes teciduais. 
 
CÉLULAS DA MEC QUE ATUAM NO PROCESSO DE REPARO: 
● Células endoteliais: para criar novos vasos que forneçam os nutrientes necessários ao processo 
de reparo. 
 
● Fibroblastos: a origem do tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que 
não podem ser corrigidos por meio da regeneração. 
 
 
 
 
 
Regeneração 
Consiste na restituição do tecido perdido ou danificado por tecido morfo-funcionalmente idêntico. Envolve: 
● Proliferação de células residuais (não lesionadas) 
○ Células lábeis e estáveis. 
● Células residuais com capacidade de divisão celular 
Tanto a regeneração quanto a cicatrização contribuem em graus variáveis para o reparo definitivo. Ambos os 
processos envolvem a proliferação de várias células e as estreitas interações entre as células e a matriz extracelular 
(MEC). 
● Células-tronco teciduais 
○ Diferenciação e maturação para auxiliar no processo de regeneração. 
● Integridade da matriz extracelular (MEC) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REGENERAÇÃO HEPÁTICA 
A regeneração do fígado acontece por meio de 2 mecanismos importantes: 
1. Proliferação dos hepatócitos remanescentes 
2. Repovoamento a partir das células progenitoras 
 
A predominância de cada mecanismo dependerá da natureza da lesão. 
 
A proliferação de hepatócitos residuais é desencadeada 
por ações combinadas de citocinas e fatores de 
crescimento polipeptídicos. Quando ocorre a ressecção 
de até 90% é possível ainda ocorrer regeneração do 
órgão por meio das células residuais. 
 
 
Mecanismo 01: Na primeira fase as células de Kupffer do fígado começam a liberar interleucinas 6. Esta estimula, ou seja, 
ativa os hepatócitos a receberem e a responderem a sinais dos fatores de crescimento. Na segunda fase, os fatores de 
crescimento como o HGF e o TGF-α ligam-se aos seus receptores nos hepatócitos e assim,estimulam o metabolismo 
celular e a entrada das células no ciclo celular. Como os hepatócitos são células quiescentes, levam várias horas para 
entrar no ciclo celular e progredir de G0 para G1 e alcançar a fase S de replicação do DNA, a partir daí eu tenho a 
proliferação destas células, dos hepatócitos. Com esta proliferação eu tenho a regeneração do órgão. Quando a 
regeneração está completa, ocorre a inibição dos fatores de crescimento indicando que a regeneração está completa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HISTÓRIA 
A imagem mitológica da regeneração hepática é a do recrescimento do 
fígado de Prometeu, que, diariamente, era devorado por uma águia 
enviada por Zeus, como punição por ter roubado o segrego do fogo; e 
crescia a durante a noite. 
 
Fases: 
1. Primeira fase ou priming 
2. Fase do fator de crescimento 
3. Fase terminal 
Mecanismo 02: Em determinadas situações, nas quais a capacidade proliferativa dos hepatócitos é prejudicada, como na 
lesão ou na inflamação crônica hepática, as células progenitoras do fígado contribuem para o repovoamento. Sendo assim, 
tais células residem em nichos especializados, chamados de canais de Hering. Por isso, em determinadas regiões do fígado 
tem-se a regeneração e também a cicatrização através da deposição de tecido conjuntivo. 
 
Imagens histológicas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cicatrização 
Consiste na substituição por tecido derivado do estroma, deixando uma cicatriz permanente. 
Ocorre a deposição de tecido conjuntivo. É determinada por: pelo tipo de célula e extensão 
da lesão. Pode ocorrer em células permanentes ou até mesmo em células estáveis. 
 
 
 
 
 
 
 
CRITÉRIOS: 
● Lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em dano às células do parênquima e 
do tecido conjuntivo ou; 
● Se as células que não se dividem forem lesadas, o reparo não pode ser feito apenas 
por regeneração 
Deposição de tecido conjuntivo (fibrose) 
 
PARA A FORMAÇÃO DE UMA CICATRIZ É NECESSÁRIO: 
A primeira coisa que ocorre quando eu tenho uma lesão é inflamação, que irá tentar eliminar o agente agressor por meio 
dos neutrófilos, está ocorrendo uma tentativa de limpeza da área lesionada. Com o processo inflamatório eu tive lesão e 
destruição do tecido, nessa região começa a surgir a angiogênese (formação de novos vasos), proliferação de fibroblastos 
para a deposição de fibras e formação de cicatriz. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ATENÇÃO!! 
Se o reparo não pode ser alcançado somente pela regeneração, ocorre através da 
substituição das células lesadas por tecido conjuntivo levando à formação de uma 
cicatriz, ou por meio de uma combinação da regeneração de algumas células residuais 
e formação de cicatriz. 
 
MACRÓFAGOS 
Os macrófagos são as células mais importantes no processo de cicatrização pois, estimulam macrófagos M2 que estimulam 
fatores de crescimentos, citocinas que promovem a proliferação de fibroblastos, que serão primordiais para a síntese de 
componentes da matriz extracelular. 
Os macrófagos visam eliminar os agentes agressores, fornecem fatores de crescimento para a proliferação celular e 
secretam citocinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e a síntese de deposição de tecido conjuntivo. 
 
ETAPAS DA FORMAÇÃO DA CICATRIZ: 
1. Inflamação 
2. Formação de novos vasos (angiogênese) 
3. Formação de tecido de granulação 
○ Tecido conjuntivo frouxo, com abundância de vasos sanguíneos (angiogênese) e leucócitos dispersos 
(macrófagos), tem aparência granular e rósea. 
4. Remodelamento do tecido conjuntivo 
○ Maturação e reorganização do TC - cicatriz 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Angiogênese 
É o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir Só 
ocorre a partir de vasos já existentes. 
 
Processo resumidamente: 
Quando eu tenho no processo de reparo, aumento da 
permeabilidade e vasodilatação do vaso é favorecido o 
destacamento dos meus pericitos, além disso, ocorre também a 
separação, degradação da membrana basal o que leva a abertura 
de um vão no vaso existente. Neste local, a partir de estímulos de 
fatores de crescimento começa a migração e proliferação de 
células endoteliais levando ao brotamento do vaso. Essas células 
endoteliais que migraram e proliferaram precisam sofrer um 
remodelamento, sendo necessário células musculares lisas, 
pericitos e reconstrução da membrana basal, caracterizando a 
formação de um vaso maduro. Depois ocorre a supressão dos 
fatores de crescimento e deposição de MB. 
Vale lembrar que para o acomodamento dos novos vasos é 
necessário a degradação de pequena fração da matriz, que 
ocorrerá por meio das metaloproteinases de matriz. 
 
A angiogênese envolve o brotamento de novos vasos a partir dos já existentes, consistindo nas seguintes etapas: 
 
 
Fatores de crescimento envolvidos: 
 Fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), principalmente VEGF-A, estimulam tanto a migração quanto 
a proliferação de células endoteliais, iniciando, dessa forma, o processo de brotamento capilar na angiogênese. 
Promovem vasodilatação ao estimular a produção de NO e contribuem para a formação da luz vascular. 
 Os fatores de crescimento de fibroblastos (FGF), principalmente o FGF-2, estimulam a proliferação de células 
endoteliais. Também promovem a migração de macrófagos e fibroblastos para a área da lesão, estimulando a 
migração de células epiteliais para recobrir feridas da epiderme. 
 As angiopoietinas 1 e 2 (Ang 1 e Ang 2) são fatores de crescimento que desempenham papel relevante na 
angiogênese e na maturação estrutural de vasos novos. Os vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo 
recrutamento de pericitos e de células musculares lisas, bem como pela deposição de tecido conjuntivo. A Ang 1 
interage com um receptor de tirosina-cinase nas células endoteliais, chamado Tie2. 
 Os fatores de crescimento PDGF e TGF-β inibem a proliferação e a migração endotelial, além de melhorar a 
produção de proteínas da MEC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tecido de granulação 
Requer: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obs.: ocorre a formação de tecido frágil devido ao pouco colágeno, por isso necessita passar por maturação. 
As enzimas na MEC, com destaque para as Metaloproteinases de matriz 
(MMPS), degradam a MEC para permitir o remodelamento e a extensão do 
tubo vascular. 
Remodelamento do tecido conjuntivo 
Decorre do equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas da MEC. 
Ocorre a degradação do colágeno e componentes da matriz (proteoglicanos, laminina, fibronectina) por ação das 
metaloproteases (MMPs), produzidas por fibroblastos, macrófagos e neutrófilos. 
Tipos: 
 Colagenases: colágeno I, II e III. 
 Gelatinases (MMP-2 e MMP-9): colágeno e fibronectina 
 Estromelisinas: colágenos, fibronectina, proteoglicanos e laminina 
**Inibidas por TIMPs – inibidores teciduais de MMPs, produzidos em células mesenquimais. 
 
Fatores que interferem no reparo tecidual 
O reparo tecidual pode ser alterado por uma variedade de influências, frequentemente reduzindo a qualidade ou a 
adequação do processo de reparo ativo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cura de Feridas Cutâneas 
Trata-se de um processo que envolve tanto a regeneração epitelial quanto a formação de cicatriz de tecido conjuntivo e, 
portanto, ilustra os princípios gerais que se aplicam no reparo de todos os tecidos. Com base na natureza e no tamanho 
da ferida, diz-se que a cura dos ferimentos da pele ocorre por primeira ou segunda intenção. 
 
 
 
 
 
 
Corpos estranhos 
Tipo, local e 
extensão da lesão
Glicocorticoides 
Estado 
Nutricional
Infecção
Fatores 
mecânicos 
Perfusão 
deficiente
CURA POR PRIMEIRA INTENÇÃO 
Quando a lesão envolve apenas a camada epitelial, o principal mecanismo de reparo 
é a regeneração epitelial. Neste caso, o reparo consiste em três processosconectados: 
 Inflamação 
 Proliferação de células epiteliais e outras células 
 Maturação da cicatriz do tecido conjuntivo 
 
CURA POR SEGUNDA INTENÇÃO 
Quando a perda de células ou tecidos é mais extensa, como ocorre em grandes feridas, abscessos, ulcerações e na necrose 
isquêmica (infarto) de órgãos parenquimatosos, o processo de reparo envolve uma combinação de regeneração e 
cicatrização. 
 Formação de grande quantidade de tecido de granulação. 
 Contração por miofibroblastos (5-10% da ferida) 
 
 
Imagem histológica 
 
 
Fibrose em órgãos parenquimatosos 
Os termos cicatriz e fibrose são usados 
indiferentemente. 
O termo fibrose é mais comumente utilizado para 
descrever a extensa deposição de colágeno que 
ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, 
como consequência da inflamação crônica, ou no 
miocárdio, após necrose isquêmica extensa (infarto). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Anormalidades do Reparo de Tecidos 
Formação inadequada do tecido de granulação ou a formação de uma cicatriz. 
 Complicações: deiscência da ferida e ulceração. 
 
Os distúrbios fibróticos incluem diversas doenças 
crônicas e debilitantes, como cirrose hepática, 
esclerose sistêmica (esclerodermia), doenças 
fibrosantes do pulmão (fibrose pulmonar 
idiopática, pneumoconioses e fibrose pulmonar 
induzida por radiação e por drogas), doença renal 
terminal e pericardite constritiva. Devido ao 
imenso prejuízo funcional causado pela fibrose 
nessas condições, há grande interesse no 
desenvolvimento de drogas antifibróticas. 
 
ATENÇÃO!! 
Fibrose indica, com mais frequência, a deposição anormal de colágeno. É um processo patológico induzido por 
estímulos lesivos persistentes, como infecções crônicas e reações imunológicas, tipicamente associado à perda 
tecidual. 
 
Formação excessiva dos componentes do processo de reparo 
 Complicações: cicatrizes hipertróficas e queloides