Reparo tecidual

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Renovação, regeneração e reparo dos tecidos
INTRODUÇÃO:
Na regeneração ocorre restituição completa do tecido lesado. Já o reparo pode até restaurar algumas estruturas, mas pode também causar desarranjos estruturais.
A regeneração é o processo de proliferação de células e tecidos para substituir estruturas danificadas. 
Alguns tecidos com alta capacidade proliferativa como o sistema hematopoiético, epitélio da pele e do trato gastrointestinal conseguem se autorrenovar continuamente e se regeneram após a lesão. 
O reparo é uma combinação do processo de regeneração com formação de cicatriz pela deposição de colágeno.
Figura 1 retirada do livro citado
O processo de regeneração ou reparo depende da habilidade do tecido em regenerar e da extensão da lesão. No caso de feridas cutâneas superficiais ocorre apenas um processo de regeneração desse epitélio danificado. Já quando a rede de matriz extracelular sofre extensa lesão a formação de cicatriz é um processo fundamental e predominante no reparo.
Na inflamação crônica há formação de cicatriz pois devido a persistência da lesão há produção local de fatores de crescimento e citocinas que promovem a proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno.
Os componentes e células da MEC são essenciais na cura das feridas pois fornecem uma rede para migração celular além de produzirem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas importantes no reparo e na regeneração.
ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO:
Os tecidos do corpo são divididos com base na atividade proliferativa de suas células:
- tecidos lábeis > tecidos em divisão contínua. Nesse caso as células se proliferam por toda a vida e substituem aquelas que são destruídas. Os exemplos são: epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo do útero.
- tecidos estáveis > células quiescentes. Esses tecidos apresentam um baixo nível de replicação, mas quando sofrem estímulos podem rapidamente sofrer divisão e reconstituírem então o tecido de origem. Os exemplos são: as células parenquimatosas do fígado, rins e pâncreas, fibroblastos, músculo liso e células endoteliais.
- tecidos permanentes > tecidos que não se dividem. São células que deixaram o ciclo celular e não podem mais sofrer divisão mitótica na vida pós-natal. Os exemplos são: os neurônios e células musculares cardíacas e esqueléticas.
Figura 2 retirada do livro citado
Figura 3 retirada do livro citado
CÉLULAS-TRONCO:
As células-tronco possuem propriedades de autorrenovação e de gerar linhagens celulares diferentes.
A manutenção das linhagens ocorre por meio de dois mecanismos: 
a) replicação assimétrica obrigatória: a cada divisão uma célula-filha mantem sua capacidade de autorrenovação e a outra entra em uma via de diferenciação
b) diferenciação aleatória: uma determinada população de células-tronco é mantida pelo equilíbrio entre divisões da célula-tronco e que geram duas células-tronco autorrenovadas ou duas que irão se diferenciar
As células-tronco embrionárias conhecidas como ES são pluripotentes, podendo gerar todos os tecidos do corpo.
Figura 4 retirada do livro citado
As células-tronco somáticas residem em nichos, que geram ou transmitem estímulos que regulam a autorrenovação da célula-tronco e a geração de células progenitoras.
CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASIA TECIDUAL:
- células-tronco hematopoiéticas: podem gerar todas as linhagens do sangue. São amplamente utilizadas no tratamento de doenças hematológicas. Podem ser colhidas diretamente da medula óssea, sangue e cordão umbilical.
- células estromais da medula: são células multipotentes. Essas células tem potencial de originar condrócitos, osteoblastos, adipócitos, mioblastos e, por isso, tem aplicações terapêuticas.
- pele: as células-tronco estão localizadas no: bulbo do folículo piloso, nas áreas interfoliculares da epiderme superficial e nas glândulas sebáceas.
- epitélio intestinal: as células estão nas criptas.
- músculo esquelético e cardíaco: os miócitos não se dividem mesmo após uma lesão.
- córnea: células-tronco do limbo.
Figura 5 retirada do livro citado
CICLO CELULAR E A REGULAÇÃO DA REPLICAÇÃO CELULAR:
A replicação celular é estimulada por alguns fatores de crescimento ou através de sinalizações dos componentes da MEC pelas integrinas.
FATORES DE CRESCIMENTO:
Os fatores de crescimento agem como ligantes em certos receptores específicos e a partir daí liberam sinais para as células-alvo.
- Fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de crescimento transformador alfa (TGF alfa) > compartilham do mesmo receptor EGFR. O EGF tem atividade em células epiteliais, hepatócitos e fibroblastos e está distribuído em secreções e líquidos teciduais. Em feridas da pele, o EGF é produzido por ceratinócitos e macrófagos. O TGF está envolvido na proliferação de células epiteliais e na transformação maligna de células normais em câncer.
- Fator de crescimento do hepatócito (HGF) > este fator é produzido pelos fibroblastos e pela maioria das células mesenquimais, células endoteliais e células hepáticas não parenquimatosas. Tem efeito nos hepatócitos e em células epiteliais, como células do epitélio biliar e epiteliais dos pulmões, rim, glândula mamária e pele.
- Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) > é um fator que é armazenado nos grânulos das plaquetas e liberado com a ativação plaquetária. É produzido por macrófagos ativados, células endoteliais, células musculares lisas e muitas células tumorais. Esse fator provoca a migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos para o local da inflamação.
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) > potente em induzir a formação de vasos sanguíneos tanto na vasculogênese quanto na angiogênese. O VEGF promove angiogênese na inflamação crônica, nos tumores e na cura de feridas.
- Fator de crescimento dos fibroblastos (FGF) > esse fator contribui para as respostas de cura de feridas, da hematopoiese e da angiogênese por meio de várias funções:
· reparo de feridas através da reepitelização de feridas da pele;
· angiogênese
· hematopoiese pelo desenvolvimento do estroma da medula óssea
· desenvolvimento das musculaturas esquelética e cardíaca, maturação pulmonar e diferenciação do fígado a partir de células endodérmicas
- Fator de crescimento transformador beta (TGF beta) e fatores de crescimento relacionados > o TGF é produzido por plaquetas, células endoteliais, linfócitos e macrófagos.
· TGF beta é um inibidor de crescimento da maioria das células epiteliais. Os efeitos sobre as células mesenquimais podem promover invasão e metástase durante o crescimento tumoral.
· TGF beta é um potente agente fibrinogênico que estimula a quimiotaxia dos fibroblastos e aumenta a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, enquanto inibe a degradação de colágeno por diminuir as proteases da matriz e aumentar as atividades inibitórias das proteases.
· TGF beta é um anti-inflamatório, mas é capaz de aumentar o desenvolvimento de células do padrão Th17 que produzem IL-17 e que podem estar envolvidas na lesão tecidual autoimune e na produção de IgA na mucosa intestinal.
- Citocinas > são mediadores da inflamação e da resposta imune.
MECANISMOS DA SINALIZAÇÃO NO CRESCIMENTO CELULAR:
A sinalização celular pode ser autócrina, parácrina ou endócrina.
- Autócrina: as células irão responder às moléculas que elas mesmas secretam. Importante na regeneração hepática.
- Parácrina: uma célula produz o ligante que irá agir em outra célula. Ocorre no reparo de feridas do tecido conjuntivo.
- Endócrina: os hormônios são produzidos por células de órgãos endócrinos e esses irão agir em células distantes. Esses hormônios são transportados pelo sangue.
Figura 6 retirada do livro citado
MECANISMOS DE REGENERAÇÃO DOS TECIDOS E ÓRGÃOS:
Figura 7 retirada do livro citado
- Regeneração hepática: o fígado humano possui essa capacidade de se regenerar. Essa restauração acontece sem crescimento dos lobos retirados na cirurgia. O que ocorre é um crescimento compensatório em que os lobos que restaram crescem atéatingir um tamanho satisfatório. Quando ocorre hepatectomia parcial quase todos os hepatócitos replicam-se durante a regeneração hepática. Os hepatócitos são células quiescentes, mas possuem atividade sincronizada com células não parenquimatosas como células de Kupffer e células endoteliais através de estímulos de citocinas e fatores de crescimento.
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERAÇÕES CÉLULA-MATRIZ:
A MEC regula o crescimento, a proliferação, o movimento e a diferenciação de suas células. As funções da matriz são:
- Suporte para ancoragem da célula
- Controle do crescimento celular através das integrinas
- Manutenção da diferenciação celular
- Arcabouço para renovação do tecido > é importante que se tenha uma integridade da membrana basal ou do estroma das células parenquimatosas para que ocorra regeneração organizada dos tecidos. Embora as células lábeis e estáveis consigam se regenerar, é preciso que a MEC não seja lesada para que ocorra restituição normal da estrutura.
- Armazenamento das moléculas reguladoras > alguns fatores de crescimento são secretados e armazenados na MEC de alguns tecidos, permitindo rápida difusão desses fatores após a lesão ou durante o processo de regeneração.
A matriz extracelular é composta por proteínas estruturais fibrosas (colágeno e elastina – responsáveis pela tensão e retração), glicoproteínas adesivas (conectam os elementos da matriz entre si e às células) e proteoglicanos e hialuronan (fornecem elasticidade e lubrificação).
CURA POR REPARO, FORMAÇÃO DE CICATRIZ E FIBROSE:
Quando a lesão ao tecido é grave ou crônica e isso causa lesão das células parenquimatosas e do arcabouço do estroma, a cura não pode ser feita por regeneração.
O reparo com deposição de tecido conjuntivo tem as seguintes características:
- Inflamação
- Angiogênese
- Migração e proliferação de fibroblastos
- Formação de cicatriz
- Remodelamento do tecido conjuntivo
Se a lesão persistir, a inflamação torna-se crônica e leva a uma grande quantidade de deposição de tecido conjuntivo conhecida como fibrose.
MECANISMOS DA ANGIOGÊNESE:
É um processo essencial para reações fisiológicas e patológicos como tumores, metástase.
Angiogênese a partir dos vasos já pré-existentes: ocorre vasodilatação e aumento da permeabilidade, degradação da matriz e migração das células endoteliais.
Figura 8 retirada do livro citado
As principais etapas são:
- Vasodilatação por estímulo do óxido nítrico
- Degradação por metaloproteinases de matriz e rompimento do contato célula-célula
- Migração das células endoteliais para o local de onde vem o estímulo angiogênico
- Proliferação e maturação de células endoteliais
- Recrutamento de células periendoteliais para formar o vaso maduro
FATORES DE CRESCIMENTO E RECEPTORES ENVOLVIDOS NA ANGIOGÊNESE:
O VEGF é o fator de crescimento mais importante nos tecidos adultos que sofrem angiogênese fisiológica como no caso da proliferação do endométrio ou na angiogênese que ocorre na inflamação crônica, na cura de feridas e nos tumores.
PROTEÍNAS DA MEC COMO REGULADORES DA ANGIOGÊNESE:
São necessárias algumas proteínas como:
- integrinas para formação e manutenção dos vasos sanguíneos neoformados;
- proteínas matricelulares que vão desestabilizar as interações entre as células e a MEC;
- proteinases como a metaloproteinases que irão ajudar no processo de remodelamento do tecido.
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS:
A cura é dividida em 3 fases: inflamação, proliferação e maturação. A lesão promove adesão e agregação plaquetária fazendo com que haja a formação de um coágulo na superfície da ferida. Na proliferação, ocorre a formação do tecido de granulação com migração de células do tecido conjuntivo para reepitelizar o local da ferida. Na maturação ocorre deposição de MEC, remodelamento do tecido e contração da ferida. Existem dois tipos de cicatrização:
- cura por união primária ou por primeira intenção > é a cicatrização que ocorre em uma incisão cirúrgica limpa não infectada em que as bordas são aproximadas pelas suturas. A reepitelização ocorre com formação de uma cicatriz relativamente fina.
- cura por união secundária ou por segunda intenção > nesse caso houve grande perda de células e tecidos e ocorrerá uma reação inflamatória mais intensa e com formação abundante de tecido de granulação e posteriormente grande quantidade de colágeno depositado. A epitelização aqui é mais lenta porque a lacuna a ser preenchida é muito maior.
Formação do coágulo sanguíneo: o coágulo contém hemácias, fibrina, fibronectina e componentes do complemento. Atua para deter o sangramento e estruturar o arcabouço para as células em migração que estão sendo atraídas por fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas. O VEGF atua aumentando a permeabilidade vascular e, com isso, gera-se edema. Os neutrófilos produzem e liberam enzimas que degradarão os restos necróticos e bactérias.
Formação do tecido de granulação: em 24 a 72 horas do início do processo de reparo, os fibroblastos e as células endoteliais vasculares formam um tecido especializado conhecido como tecido de granulação. Esse tecido apresenta uma aparência granular, rósea e macia e histologicamente é caracterizado pela angiogênese e proliferação de fibroblastos. O tamanho desse tecido formado depende da extensão do defeito e da intensidade da inflamação.
Proliferação celular e deposição de colágeno: entre 48 a 96 horas, os neutrófilos são substituídos por macrófagos, que removem os resíduos celulares, materiais estranhos e promovem a deposição de MEC e angiogênese. O TGF beta é o agente fibrinogênico mais importante e é produzido pelas células do tecido de granulação, fazendo com que haja migração e a proliferação de fibroblastos, aumento de síntese de colágeno e fibronectina e diminuição da degradação da matriz pelas metaloproteinases.
Formação da cicatriz: aproximadamente na segunda semana, a ferida começa a ficar pálida devido ao acúmulo de colágeno. Então o tecido de granulação é convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta por fibroblastos fusiformes, colágeno denso e fragmentos de tecido elástico com outros componentes da MEC. No final do primeiro mês, a cicatriz é composta de tecido conjuntivo acelular e sem infiltrado inflamatório e recoberto por epiderme intacta.
Figura 9 retirada do livro citado
Contração da ferida: normalmente ocorre em grandes feridas. A contração ajuda a fechar a ferida diminuindo a lacuna existente entre as margens e é importante na cura por união secundária. Para que ocorra a contração da ferida, primeiro na margem da ferida ocorre a formação de uma rede de miofibroblastos que se contraem na ferida e produzem grandes quantidades de componentes da matriz.
Remodelamento do tecido conjuntivo: para que ocorra o remodelamento é necessário que haja um equilíbrio entre a síntese e a degradação da MEC. A degradação do colágeno é feita pelas metaloproteinases. Essas proteinases são produzidas por macrófagos, neutrófilos, fibroblastos e outras células. 
Figura 10 retirada do livro citado
Reparação da força tênsil: o colágeno do tipo I é predominante nos locais de reparo e são essenciais no desenvolvimento da força tênsil em feridas durante o processo de cicatrização.
FATORES LOCAIS E SISTÊMICOS QUE INFLUENCIAM A CURA DE FERIDAS:
Os fatores sistêmicos são:
- nutrição; deficiência de vitamina C inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização.
- estado metabólico; diabetes mellitus está relacionada com o atraso na cicatrização.
- estado circulatório; quando o suprimento sanguíneo está inadequado isso pode comprometer a cura.
- os hormônios como glicocorticoides; possuem efeitos anti-inflamatórios e inibem a síntese de colágeno.
Os fatores locais são:
- infecção; pois resulta em retardo da cura devido à lesão e inflamação persistente.
- corpos estranhos; fragmentos de vidro por exemplo podem ser um impedimento para a cura.
- tamanho, localização e tipo de ferida; as feridas em regiões mais vascularizadas cicatrizam mais rápido.
ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO:
São eles: formação deficiente da cicatriz, formação excessivados componentes do reparo e formação de contraturas.
- Formação inadequada do tecido de granulação ou organização da cicatriz podem gerar ruptura de uma ferida (comum após cirurgias abdominais) ou ulceração (resultado de uma vascularização inadequada durante a cura).
- Formação excessiva de componentes do processo de reparo > podem gerar cicatrizes hipertróficas ou queloides. A cicatriz hipertrófica é o acúmulo excessivo de colágeno e que pode gerar uma cicatriz saliente. Queloide é quando a cicatriz cresce além das margens da ferida original, sem regredir.
Figura 11 retirada do livro citado
- Contração da ferida resulta em deformidade da ferida e dos tecidos circundantes, ocorrem com mais facilidade nas mãos, pés e parte anterior do tórax. São observadas com mais frequências após queimaduras graves e podem comprometer o movimento das articulações.
Figura 12 retirada do livro citado
FIBROSE:
A fibrose é definida como a deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um determinado tecido e está muito atrelado a doenças crônicas. A lesão persistente gera inflamação crônica que causa a proliferação e ativação de macrófagos com produção de fatores de crescimento e citocinas. Os macrófagos produzem TGF beta que induz a migração de fibroblastos, aumenta a síntese de colágeno e fibronectina e diminui a degradação da MEC.