Patologia Clínica - Anemias parte 1

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AULA 4 (11/09) Anemia
Pra dizer que o animal está com anemia, o volume globular, a hematimetria e a hemoglobina vão estar abaixo do mínimo fisiológico pra espécie. Quando estiver acima do valor máximo fisiológico pra espécie, ele vai ter eritrocitose.
Quando o animal está anêmico é necessário fazer a correção do reticulócito e classificar a anemia. A anemia tem duas classificações, uma é morfológica e a outra é a resposta da medula óssea. Para classificação morfológica utiliza VGM e CHGM. Pra resposta da medula óssea é o reticulócito corrigido. 
A anemia é a diminuição da série vermelha abaixo do nível fisiológico da espécie, eu descubro que o animal tem anemia quando faz o hemograma. O que me leva a suspeitar de anemia são as mucosas pálidas, animal apático e o animal intolerante ao exercício. Quando for descoberto que o animal está anêmico tem que saber o que está causando isso. 
	Intensidade
	Cão
	Cavalo
	Gatos/Rum
	Discreta
	0,30 – 0,37
	0,30 – 0,33
	0,20 – 0,26
	Moderada
	0,20 – 0,29
	0,20 – 0,29
	0,14 – 0,19
	Severa
	0,13 – 0,19
	0,13 – 0,19
	0,10 – 0,13
	Muito severa
	< 0,13
	< 0,13
	< 0,10
Se a anemia for arregenerativa ou o animal estiver com um processo inflamatório que não está sendo tratado não adianta dar vitamina do complexo B ou suplementação de Ferro. O primeiro passo é determinar a severidade da anemia, se o animal tem uma anemia acentuada ou discreta, porque fica mais fácil de saber a causa. Tem animais que podem estar com a anemia muito severa, mas o que vai mudar entre eles é o tempo de instalação. É importante lembrar que dentro da mesma espécie tem variações diferentes, a idade do animal também tem variações porque o animal está em crescimento e a medula é eritropoeticamente ativa e o baço e fígado também continuam produzindo células vermelhas, então o VG nesses animais é um pouquinho menor. As proteínas (albumina e globulinas: alfa, beta e gama) vão ser menores em relação ao adulto que já entrou em contato com vários antígenos diferentes e a estimulação antigênica é maior.
O que é importante lembrar quando for fazer o exame clínico em um animal com suspeita de anemia? Mucosas pálidas, observar se tem a presença de carrapatos, petéquias, indício de trombocitopenia. Perguntar ao proprietário se o animal é vermifugado porque pode ter uma infestação muito grande por ectoparasitos e helmintos que também estão causando uma espoliação sanguínea. Saber o que o animal está comendo porque o ferro e as proteínas são importantes para a produção de hemácias. Perguntar se tem a presença de sangue no vômito, nas fezes e na urina.
Sempre que suspeitar de anemia pedir no exame contagem dos reticulócitos, pois se não pedir não será feito e não vai ser possível classificar a anemia, mas podemos ter índicos se a medula está respondendo ou não, o VGM aumenta, o CHGM diminui, vai ter policromasia, pontiado basófilo (em ruminantes), corpúsculo de howell-jolly e hemácias nucleadas.
Quais são as causas básicas de anemia? Existem três causas básicas. Uma das causas é a perda excessiva, o animal pode perder pela urina, pelas fezes, por parasitose (hemoncos) e por hemorragias internas e externas. Animais com hemorragias internas vai ter uma queda na pressão, mucosas hipocoradas podendo chegar a cianótica, diminuição do pulso e TPC diminuído, lembrando que em casos crônicos o organismo vai se adaptando e em casos agudos não. O animal também pode ter anemia por destruição (hemólise), podendo ser intravascular ou extravascular, a hemólise extravascular é quando o sistema mononuclear fagocitário fagocita, também existe a hemólise in vitro, geralmente ocorre mais hemólise in vitro devido a colheita traumática, tubo molhado, erro na manipulação, demora para realizar o exame, a maioria das amostras que tem hemólise ocorre in vitro. E a terceira causa de anemia é devido a diminuição da produção (hipoplasia) ou ausência da produção (aplasia), se tem aplasia o VG vai diminuir, diminuir...e se eu tenho hipoplasia o VG pode diminuir mais lentamente que na aplasia ou pode ter um VG constante pois o animal não produz em uma velocidade ou em uma quantidade que consiga aumentar a quantidade de hemácia. São três causas diferentes, mas o animal pode ter uma doença que cause associações entre as causas (hemorragia e hemólise, diminuição da produção e hemólise), na erliquiose ocorre hemólise pela ativação autoimune, hipoplasia e hemorragia pela trombocitopenia. Normalmente ocorre hipoplasia, se a trombocitopenia for significativa vai ocorrer hemorragias, animais com erliquiose crônica normalmente desenvolvem uma anemia hemolítica autoimune, então a diminuição vai ocorrer por hipoplasia medular, pode ser também por destruição através do sistema imune que ataca a medula óssea. Na maioria dos casos, animais com erliquea ele chega na clínica com uma anemia discreta, mas podem evoluir e em fases crônicas e o tratamento é mais dificultado. 
Classificação morfologia (tamanho e cor), quando se fala em tamanho é VGM e em cor o CHGM. Existe uma outra classificação, que é em relação a fisiopatogenia da doença, exemplo: anemia hemolítica autoimune (a anemia foi causada pela hemólise determinada imunologicamente); anemia por hemorragia crônica ou aguda; anemia infecciosa equina. 
Quais as causas de uma anemia arregenerativa? Produção das hemácias diminuídas (hipoplasia) e ausência de produção (aplasia). Quais as causas de anemia regenerativa? Hemorragia e hemólise. Na hemólise a regeneração é mais rápida, porque os nutrientes permanecem na corrente sanguínea. Em hemorragias é importante avaliar se a quantidade de sangue que o animal está perdendo o organismo é capaz de repor e para isso é importante ter uma boa alimentação. Só se deve fazer uma transfusão quando realmente for necessário, pois se o sangue não for compatível vai estimular antigenicamente e se posteriormente for realmente necessária uma transfusão nesse mesmo animal ele pode vir a ter uma reação transfusional e vir a óbito. Então quando a anemia vai ser regenerativa? Quando o animal estiver perdendo pois a medula é capaz de aumentar a produção e um animal bem nutrido tem suas reservas quando tiver hemólise (apenas hemólise), em hemorragias internas (as hemácias são capazes de voltar a corrente sanguínea através do sistema linfático, porém ela sofre alterações na sua morfologia devido aos lipídeos presentes, como acantócitos, pedaços de hemácias, essas alterações na morfologia são indícios de uma alteração no metabolismo do colesterol ou que essa hemácia passou pelo sistema linfático e voltou ao sangue), em casos de hemorragia as perdas que tem valores significativo (podem gerar problemas), são hemácias e proteínas, anemias por hemorragias são normalmente regenerativas, portanto, macrocítica e hipocrômica, logo se o animal tem uma anemia regenerativa com uma hipoproteinemia eu vou suspeitar de uma hemorragia, em hemorragias internas vai ter uma anemia regenerativa sem hipoproteinemia, pois assim como algumas hemácias voltam pela sistema linfático a proteína também volta a circulação sanguínea com maior facilidade que as hemácias, além disso também é possível achar na lâmina acantócitos. Em animais com neoplasias é possível ter pequenas perdas sanguíneas diária, e o proprietário pode não ver se essa perda for através das fezes, na urina (em animais que não fazem as necessidades dentro de casa), um exemplo de neoplasias que causa perda de quantidades pequenas de sangue diariamente é o TVT, se essa perda diária não for suprida pela dieta essa anemia vai ter uma maior gravidade, quando comparado com animais que se alimentam adequadamente. 
Na hemorragia crônica tem trombocitose, pois a medula óssea sofre uma superestimulação e também produz uma maior quantidade de plaquetas. 
*na medicina não podemos ter as respostas como padrão, pois podemos ter associações de causas, de doenças. 
Nas hemólises in vitro, o plasma vai ficar avermelhado, devido a hemoglobina (com exceção de algumas espécies), e na hemólise in vivo, o plasma vai
estar amarelo, pois vai haver hemocaterese, transformando a hemoglobina em bilirrubina, essa degradação é feita pelos macrófagos que fagocitou a hemoglobina. 
Em animais que tem hemólise vão ter mais reticulócitos que animais com hemorragia, pois a medula vai ser mais eficiente em aumentar a sua produção. Com isso podemos ver que é possível ver diferenças no hemograma quando o animal tem hemólise e tem hemorragias e diferenças também se a hemorragia é interna ou externa (já falado anteriormente).
Quando o animal tiver aplasia o VGM vai está normal, pois as células jovens é que apresentam um maior tamanho, então o animal vai ter uma anemia arregenerativa vai ser normocítica normocrômica com reticulócitos normais ou diminuído. Em cavalos e ruminantes tem como diminuir reticulócito? Não, porque geralmente não tem.
Em um animal atropelado que teve uma grande perda sanguínea, o animal vai perder hemácias, plaquetas, plasmas na mesma proporção, então não adianta fazer um hemograma pra avaliar se o animal precisa de uma transfusão, primeiro se estabiliza o volume sanguíneo para que o animal não morra de choque hipovolêmico, só é possível avaliar se o animal está anêmico e a quantidade de hemácia que ele perdeu, depois que o sistema voltar pro seu volume normal, fisiológico, isso vai ocorrer depois que for feito fluido e controlada a hemorragia e o volume seja reposto, se a anemia for discreta uma transfusão não é necessária, durante a fase em que a volemia foi normalizada mas ainda não é possível ver sinais de resposta regenerativa no sangue, essa anemia vai ser classificada como normocítica normocrômica arregenerativa, mais isso não quer dizer que a medula não vai responder, apenas ainda não deu tempo, essa anemia é pré-regenerativa onde devido a hipóxia vai aumentar a liberação de eritropoietina que estimula a medula óssea e isso leva um tempo, então a medula óssea diminui o tempo de liberação e libera células jovens no sangue, então essa anemia vai ser regenerativa mas ainda não foi possível avaliar isso no hemograma, por isso essa fase é chamada pré-regenerativa. 
O que sinaliza para a hemácia parar de dividir? É a concentração de hemoglobina no citoplasma. Quando vai chegando ao finalzinho do desenvolvimento das hemácias ela ainda tem núcleo, mas ela já está começando a produzir hemoglobina e quando essa hemoglobina chega em uma determinada concentração ela não divide mais. Para a produção da hemoglobina é necessário ferro, aminoácido, B6. Animais que estão perdendo e não estão repondo os nutrientes através da alimentação, não vai ter ferro suficiente no organismo para a síntese de hemoglobina então a hemácia em amadurecimento que já está na fase de parar a divisão, mas ainda não atingiu o nível de hemoglobina ideal então ela vai sofrer uma divisão adicional. Devido a deficiência de ferro a célula sofre mais uma divisão por não atingir os níveis de hemoglobina e fica com um tamanho menor, com isso o VGM e VG vão diminuir. Na hemorragia externa crônica a anemia é causada pela deficiência de ferro, como as hemácias vão ser menores, mas com a resposta medular vai liberar reticulócitos, que são maiores, o VGM pode estar normal. Os suínos filhotes precisão ser suplementados por ferro pois o leite é pobre em ferro ou em ninhadas muito grande de gatos. Normalmente os animais não tem anemia por deficiência de ferro por ausência nutricional e sim por perdas. Em anemias por deficiência de ferro vai ser hipocrômica pois o que dar a cor é a hemoglobina então se ver na lâmina micrócito e hipocrômica eu vou suspeitar de deficiência de ferro hemorragia crônica. 
Quando a hemácia perde membrana e não perde conteúdo ela vai ficar redonda e mais condensada, menor e não é possível ver a área de palidez central, e essa célula é chamada de esferócito. Em uma anemia com muitos reticulócitos e esferócitos, a suspeita é de hemólise imunomediada, então nesses casos eu devo suprimir o animal e tratar a causa, nem sempre é possível identificar a causa, mas geralmente são hemoparasitas. 
A principal causa de hipoplasia é insuficiência renal crônica, pois o rim além de filtrar o sangue ele também tem função endócrina, produzindo a eritropoietina, portanto animais com IRC vai ter uma diminuição da eritropoietina e essa precisa ser administrada ao animal pois faz parte do tratamento. Doenças metabólicas ou endocrinopatias causas anemias discretas a moderadas. A causa mais comum de hipoplasia é causada por processos inflamatórios. 
Anemia arregenerativa
Pode ser por hipoplasia (doença inflamatória, IRC, endocrinopatias) ou por aplasia imunomediada.
Hipoplasia da doença inflamatória ou anemia da doença crônica
O que causa anemia em casos de doença inflamatória é a hipoplasia medular, ou seja, quando a medula diminui a atividade eritropoiética (não significando que também vai ocorrer a diminuição da atividade da megacariocitopoiese – produção de plaquetas – e da leucopoiese – produção de leucócitos). 
“Porque que quando o animal tem doença inflamatória tem diminuição da atividade eritropoiética?” Pois quando se tem uma doença inflamatória o organismo precisa produzir células de defesa.
Durante o processo inflamatório ocorre liberação de citocinas que vão estimular a medula óssea na mobilização e em uma maior produção das células de defesa, ocorrendo assim um prejuízo nas produções das outras células levando a hipoplasia. Outra causa de hipoplasia ocorre quando organismo sequestra o ferro e o esconde nos tecidos (no fígado, na medula, no fígado dentro dos macrófagos), para evitar que as bactérias possam usá-lo para multiplicar-se, isso acontece pois o processo inflamatório aumenta a produção de hepcidina (principalmente a produzida pelo fígado) que vai alterar o metabolismo do ferro, diminuir a captação no intestino e impedir a liberação dos que estavam em estoque, causando um prejuízo na eritropoiese (pois é necessário que se tenha ferro para a síntese de hemoglobina e sem essa produção não se tem formação de hemácias). Pelo fato do ferro estar ausente ou incapaz de ser liberado, pode ocorrer a formação de micrócito (não é obrigatório que ocorra). Associado a isso pode-se também observar hipocromia. Então geralmente podemos ter associado: microcitose + hipocromia + deficiência de ferro. Animais tem deficiência de ferro em casos de hemorragia crônica, onde perdem ferro. O fígado aumenta a produção de proteínas/globulinas inflamatórias diminuindo a produção da eritropoietina e assim diminuindo a estimulação da eritropoiese.
“O que é a Hepcidina? É uma proteína produzida pelo fígado que altera o metabolismo do ferro, ela vai agir alterando as moléculas transportadoras de ferro que ficam nas membranas das células, impedindo o ferro de entrar ou de ser liberado.
Resumão: a doença inflamatória diminui a eritropoietina, diminui a quantidade de ferro, as células troncos são estimuladas a produzir mais leucócitos, tudo isso faz com que haja uma hipoplasia. 
“Será que essa doença inflamatória pode fazer o VG cair de 40 para 7?” Não, se for somente a doença inflamatória a anemia é discreta podendo chegar a moderada, agora se estiver associada a hemorragia ou hemólise o animal pode apresentar anemia severa.
Aplasia imunomediada
A hemocatarese é normal e ocorre quando um macrófago fagocita hemácias velhas, duras, que já estavam oxidadas. 
Nas situações onde há um parasita (Babesia, anaplasma, doenças virais) dentro da hemácia ou quando se tem hipersensibilidade do tipo 3 (deposição de imunocomplexos na superfície da hemácia) o macrófago então fagocita a hemácia inteira e apresenta para os linfócitos, caso o animal tenha falha no mecanismo de controle e regulação da produção de linfócitos, o macrófago pode apresentar, juntamente com o antígeno parasita, pedaço de antígeno de hemácia e devido a falha o linfócito pode vir a produzir anticorpos que vão agir nas hemácias, isso vai gerar uma doença autoimune. Quando isso ocorre o antígeno pode ser expresso tanto na hemácia adulta quanto na que se encontra dentro da medula óssea (hemácia
jovem com núcleo), então os anticorpos vão chegar na medula e vão se ligar as hemácias jovens dentro da medula fazendo com que elas sejam fagocitadas ou ativar o sistema complemento (formação de perforina, lisando a célula). Ao se destruir as células progenitoras na medula óssea altera-se a eritropoiese. Na fase inicial destrói as hemácias presentes no sangue, e essa destruição pode ou não se estender até a medula, quando isso ocorre a consequência é a aplasia.
“Como saber que está acontecendo destruição de hemácias dentro da medula óssea?” Realizando um mielograma (observar se tem células progenitoras eritróides e qual a quantidade). O VG normal e reticulócitos normal ou diminuído.
“Quando que vou classificar como arregenerativa?” Quando o reticulócito corrigido estiver normal ou diminuído.
“Quando se tem mais reticulócito que hemácia adulta, qual é a causa?” Provavelmente hemólise.
“Se tiver muita regeneração, pode-se suspeitar de processo agudo que aconteceu recentemente? Não.
“Se não tiver nenhum reticulócito pode-se dizer que a medula não está respondendo? Se é uma hipoplasia ou aplasia? Pode ser uma anemia pré-regenerativa, onde não deu tempo ainda chegar no sangue os reticulócitos.
Corpúsculo de Heinz
Ele aparece em casos de intoxicação (paracetamol ou ingere alho/cebola). Existem espécies que são mais sensíveis a desenvolver o corpúsculo de Heinz, são as raças de origem japonesa ou chinesa (chow chow, Akita). 
O gato é mais pré-disposto a apresentar esse corpúsculo pois a sua hemoglobina é diferente, a ligação sulfidrila é mais instável, com essa alteração da membrana as hemácias deveriam ser fagocitadas e removidas do sistema circulatório, porém os vasos da microcirculação sinusoide do baço em felinos são maiores não permitindo que a hemácia se acumule, diminuindo a sua remoção pelo órgão. Por isso que, de acordo com a literatura, no gato é normal apresentar em até 5%. (essa parte está bastante confusa, desculpem)
Alterações morfológicas
(nessa parte ela demonstra no slide)
Macrocitose: hemácias maiores tornando mais fácil de observar a área central mais clara por causa do formato bicôncavo.
Policromasia: hemácia apresenta coloração acinzentada, devido a presença de estruturas/organelas ácida em seu interior, corando-se com corante básico.
Esferócitos: a célula fica pequena e bem escura. Se observamos uma esferocitose significa que se tem uma alteração/doença autoimune. Tratar suprimindo a resposta imune.
Hipocromia: é a diminuição da coloração, sendo caracterizado pelo aumento da claridade central das hemácias.
Ghost cell: hemácia bem clara, como se fosse só a alma/espírito.
Corpúsculo de howell-jolly: pontinhos escuros da cor núcleo (roxinho), sua presença significa regeneração, ou seja, que a medula óssea aumentou a eritropoiese diminuindo o tempo de liberação, a hemácia expulsou o núcleo, porém ficou fragmentos em seu interior.
Ter cuidado com resto de corante em cima da lâmina, para não confundir com outras estruturas. Quando observado ao microscópio a estrutura estiver refringente significa que se encontra fora da célula.
Anisocitose: diferentes tamanhos de células.
Hemácia crenada: hemácia que perde líquido e murcha.
Expulsão do núcleo
A célula expulsa núcleo na fase metarrubrócito.
Os rubrócitos podem ser encontrados principalmente em cães, podendo encontrar em gatos porém não é muito comum, geralmente estão presentes nas anemias regenerativas e está associada a hemólises ou hemorragias.
Trombocitose
Ocorre quando o animal apresenta mais plaquetas que hemácias. 
Animal com trombocitose + hipoproteínemia + anemia regenerativa por hemorragia interna crônica (nessa parte ela pede para observar uma lamina e interpretar, muito confuso de entender, juro que tentei).
Duvida do final da aula: a célula progenitora que vai dar origem a hemácia tem uma fase bipotente, ela pode originar hemácia ou plaqueta. Quando se tem hemorragia aumenta o estimulo para a formação de plaquetas.