Aula princípios da imunoterapia I

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PRINCÍPIOS DA IMUNOTERAPIA – AULA 11/06/2018
Edward Jenner: Inoculação do vírus da varíola bovina em humanos, provocando uma reação cruzada, uma vez que o vírus da varíola bovina não causa doença em humanos. Os anticorpos produzidos contra o vírus da varíola bovina protegiam, em certo grau, contra a varíola humana (pelo fato de ambos os vírus serem semelhantes). 
Antigamente a imunoterapia era baseada nas vacinas e nos soros heterólogos (advindos de espécies diferentes das quais se inocula). Hoje em dia, há o apoio de muitos imunobiológicos na proteção, tratamento e até na prevenção de doenças. 
HISTÓRICO
Vacinas: Baseada no desafio com o antígeno, visando mimetizar a doença em questão. Isso significa que se vai introduzir um antígeno modificado (inativado ou atenuado, que são coisas diferentes), de modo que ele não seja capaz de provocar doença, mas sim mimetizar. É comum em filhotes e em crianças um mal-estar após administração da vacina, por desenvolver anticorpos ou imunidade celular.
As vacinas são responsáveis por induzir uma imunização ativa, porque o organismo tem que trabalhar. A imunização ativa pode ser um processo natural, quando o indivíduo entra em contato com o antígeno no meio-ambiente; ou um processo induzido, quando há administração de vacina (imunidade ativa induzida).
Quando Pasteur começou a desenvolver as vacinas, nem todas as vacinas foram desenvolvidas, começando pelas bacterianas (foram desenvolvidas principalmente as virais). 
Behring e Kitassato: Produção de concentrado de anticorpos, conhecido como “soro”. Os cavalos eram hiper-imunizados, para induzir a produção de uma quantidade muito elevada de anticorpos (imunização progressiva em períodos regulares, a cada 7 dias). Após 21 dias, colhia-se uma pequena quantidade de sangue desses animais e se fazia a dosagem de anticorpos. Se o pico de anticorpos estivesse alto o suficiente, já daria para fazer a sangria do animal (não completa, o animal não morria). Então separava-se a fração e se isolavam células de interesse e se trabalhava com o soro dos animais. Foram tratados principalmente para as toxinas tetânica, botulínica, diftérica... (agentes para os quais ainda não existiam vacinas). pool do soro de 5 animais 
Imunização passiva natural vs. Imunização passiva induzida: A imunização passiva natural é advinda via transplacenta ou transmamária, ou seja, o animal recebe da mãe, durante a vida embrionária, os anticorpos produzidos pela mãe. Já a imunização passiva induzida é representada pelo concentrado de anticorpos que alguém produziu (pode ser homólogo ou heterólogo, dependendo da espécie produtora).
Esse concentrado de anticorpos pode ser homólogo ou heterólogo. Um soro homólogo é aquele que vem de um indivíduo de mesma espécie, já o heterólogo é o que vem de uma espécie diferente. Na fase inicial todos os soros que estavam disponíveis eram heterólogos, porque eram provenientes dos equinos. 
A utilização do soro heterólogo em humanos começou a levar a quadros de reação adversa, pela proteína estranha do cavalo (doença do soro, hipersensibilidade do tipo III, expressa em profissionais de risco). Buscou-se então preparar soros homólogos. 
VACINAS
Seu objetivo inicial era a profilaxia (proteção, prevenção). Uso do desafio antigênico para mimetizar uma doença e consequentemente controlar positivamente a atividade do sistema imune. Além disso, outro princípio importante é induzir memória imunológica. 
A proteção não necessariamente é perpétua, considerando que algumas vacinas induzem proteção de 6 meses, outras de 10 anos (como é o caso da vacina antitetânica). O que garante a proteção duradoura são os contatos subsequentes. Quando não há essa circulação, ao longo do tempo o nível de anticorpo e memória celular vai decaindo. Imunidade de comunidade ou de rebanho 
Modular a atividade do sistema imunológico novamente: HIV – “Abandono” de uma vacina preventiva, e adoção de um procedimento que possa estimular as células de defesa contra o vírus (não o CD4+, mas sim, o CD8+, uma vez que o CD4+ é reservatório do vírus).
Em alguns tipos de tumor, utiliza-se a vacina do BCG intra-lesão tumoral. Essa vacina ou o Mycobacterium é conhecido por estimular ou potencializar a atividade do linfócito TCD8+. Quando há a inoculação do BCG intratumoral, as células T CD8+ vão recrutar outras células para combater esse tumor, desde que ele seja primário, não-metastático e não-disseminado. 
Com as vacinas, algumas doenças puderam ser erradicadas, como por exemplo: varíola humana e bovina, peste suína clássica e brucelose (alguns países). 
Doenças controladas: febre aftosa, cinomose, raiva, peste bovina, brucelose. Surtos em certos anos, o que requer uma reimunização (dose de reforço).
Atenção ao estado imunológico do hospedeiro: Pacientes imunocomprometidos (com altos graus de parasitemia, etc) não terão uma boa resposta à vacina, independentemente da natureza do agente. 
Restrição do MHC: No MHC de classe I, há ação do linfócito T citotóxico, então todos os patógenos que serão apresentados no contexto do MHC de classe I exigem a ação desse linfócito (antígenos intracelulares), já no contexto do MHC de classe II a atuação é protagonizada pelo linfócito T auxiliar (antígenos extracelulares). Essa restrição está relacionada com a identidade imunológica de cada pessoa. Às vezes esse MHC sofre uma pequena alteração, o que provoca uma mudança na conformação de apresentação do antígeno. Na natureza, alguns indivíduos são intrinsecamente bons respondedores, já outros, maus respondedores. 
Efeitos adversos: Hipersensibilidades (antígeno para o ovo, meio de cultura em que o agente vacinais foram cultivados), antígenos virais, adjuvantes e reações cruzadas. *Nem sempre as reações cruzadas são boas, pois podem induzir um quadro de autoimunidade. 
Uso de vacinas com agentes vivos atenuados, faz-se uma resposta essencialmente por TH1 (célula TH1 induz imunidade celular). E as vacinas com agentes inativados provocam resposta por célula TCD4+, produzindo anticorpos (resposta humoral). A resposta celular configura um pouco melhor do que a resposta por anticorpo. 
IMPORTANTÍSSIMO: Na vacina com o agente atenuado, diminui-se a patogenicidade dele, mantendo a imunogenicidade. No inativado, destrói-se a patogenicidade e muito da imunogenicidade vai cair. 
Processo de Atenuação: É de interesse reduzir a patogenicidade (capacidade de provocar doença), mas mantém a imunogenicidade (capacidade de provocar resposta imunológica). Isso significa que o agente terá sua habilidade de se replicar preservada, podendo ir para outros locais para além do inóculo, incluindo tecido linfoide secundário (linfonodos) e pode recrutar um maior número de células. Consequentemente, a resposta imunológica é melhor. NÃO PRECISA DAR BOOSTER (reforço), mas NÃO pode ser administrada em indivíduos imunocomprometidos, porque esse agente vai replicar no organismo e invadir. Resposta mais duradoura, mas risco de reverter à forma virulenta envolve meio de cultivo, temperatura e conservação estão envolvidos nisso.
Processo de Inativação: São organismos mortos e não-replicáveis. Permanecem no local do inóculo, perdem totalmente a patogenicidade e parcialmente, mas de maneira considerável, a imunogenicidade, mantendo apenas a antigenicidade. A imunogenicidade é a capacidade de produzir uma resposta e reagir com ela, já a antigenicidade é a capacidade de reagir. EXIGE BOOSTER (reforço). Podem ser utilizadas com pessoas imunocomprometidas. 
VACINA IDEAL: Imunogenicidade, mas livre de efeitos colaterais indesejados; 
Não se pode vacinar nossos animais com vacinas atenuadas, apenas com vacinas inativadas.
ADJUVANTES: São emulsões, compostas por água, óleo e o antígeno de interesse, vastamente utilizados em vacinas inativadas, ou seja, em condições nas quais o microrganismo não tem capacidade de se replicar, não tem capacidade de provocar doença, mas também não produz uma boa resposta. Existem adjuvantes de depósito, particulados ou que fazem imunoestimulação. Os adjuvantesde depósito facilitam a permanência por mais tempo do patógeno, garantindo uma eliminação mais lenta dele. Por essa razão, recruta mais células de defesa e prolonga a resposta imunológica. 
Adjuvantes particulados e imunoestimulantes fazem aumento na apresentação de antígenos, sendo responsáveis por provocar um aumento na produção de citocinas e estimular os TLR (Toll Like Receptor), respectivamente. 
TH1: aumento da imunidade mediada por células
TH2: aumento da imunidade mediada por anticorpos
Embora esses adjuvantes sejam ótimos acessórios nas vacinas inativadas, também são promotores dos efeitos adversos. Há muitos estudos que comprovam que os principais problemas envolvidos nas vacinas estão nos adjuvantes. 
Na primeira dose, normalmente é utilizado o adjuvante completo, já na segunda dose, utiliza-se o adjuvante incompleto, pela alta imunogenicidade. 
Vias de aplicação das vacinas: oral, parenteral, transmucosa (nasal, retal, vaginal). Depende da espécie, da vacina, etc.
Na via oral, só se administram vacinas atenuadas replicativas (exemplo: poliomielite atenuada). Essa razão se explica pelo fato de que se uma vacina inativada é administrada por via oral, as enzimas do trato gastrointestinal vão destruir esse microrganismo, perdendo o efeito profilático desejado. 
A vacina oral antirrábica é utilizada em animais silvestres, pela natural dificuldade de abordagem desses animais (aplicação na água, alimento). 
A via transmucosa é de preocupação pois é uma via imunogênica por si só. Não é rotineira e poucas vezes cogitada.
As vacinas podem ser simples, mistas ou polivalentes:
Vacinas simples ou monovalentes: Apresentam um único antígeno vacinal (Ex: vacina antirrábica)
Vacinas mistas: Apresentam mais de um antígeno (11 antígenos, na medicina veterinária)
Vacinas polivalentes: Apresentam um único antígeno vacinal, mas com sorotipos prevalentes na região (Ex: febre aftosa, com sorotipos I, II, III e IV; poliomielite, com sorotipos a, b, c ou d), cobrindo fronteiras. 
Além das vacinas virais, existem algumas vacinas bacterianas, mas as essas são preparadas com toxinas (produtos bacterianos, inexistentes em vírus). Pelo fato de as toxinas bacterianas serem extremamente potentes, elas devem ser atenuadas a um toxoide, por ação do formol. Também se trabalha com produtos de lise, podendo ser essa lise mecânica ou química (casos da leptospirose e meningocócica), ou partes das bactérias como pili ou flagelos (gonocócica e E. coli, para prevenir pielonefrite e infecções intestinais). 
VACINA IDEAL – CONSIDERAÇÕES: 
Inocuidade (não faz mal)
Pureza, sem contaminantes
 Esterilidade no envase, preparo e transporte; 
Cepa adequada
 Tipos sorológicos de interesse da região
 Meio de cultura adequado para o crescimento e atenuação bacterianos
 No caso de atenuação ou inativação, garantia de irreversibilidade. 
A VACINA IDEAL 
Proteção excelente e menor risco de reações adversas
Proteção de longa duração contra todas as cepas do antígeno
Número mínimo de doses a serem aplicadas e possibilidade de combinação com outros programas de imunização.
Facilidade de administração
Estabilidade (fácil de transportar e resistente a mudanças de temperatura)
Baixo custo e possibilidade de produção local
Vacina liofilizada: Desidratada, em pó. Impassível de armazenamento. 
Vacina em suspensão: Passível de armazenamento.
Profilaxia pré-exposição à raiva: Vacina 
Profilaxia pós-exposição à raiva: Em caso de contato com potenciais transmissores da doença. Bem-estar único – vacinação animal e humana (veterinários, tratadores). 1 mL de soro antirrábico no ferimento (maior quantidade possível ao redor da lesão) + via intramuscular em um local distinto da vacina. 
CONCENTRADO DE ANTICORPOS
No caso dos soros homólogos, a origem pode ser de indivíduos em convalescença, voluntários, pessoas que estão imunizadas, e alguns casos de anticorpo monoclonal. Sua produção tem custo alto e o grau de purificação é muito elevado. Atualmente, a principal fonte de soro homólogo é placenta. 
O soro heterólogo em humanos pode desencadear quadros de hipersensibilidade do tipo I ou III. 
Soro polivalente: Coletado dos animais ou humanos. Dispõe de anticorpos para uma diversidade de antígenos já expostos.
Soro monovalente: Submetido a purificação e seleção negativa das especificidades que não são de interesse. 
Anticorpos monoclonais: Específicos para um epítopo de um antígeno. 
VANTAGENS: Muito imunogênico (busca da fragmentação pela pepsina, que destrói a porção FC, deixando apenas a fração de ligação do antígeno). 
Não necessita de uma molécula tão grande (chega rapidamente ao local de interesse). 
No soro homólogo, evita-se HIV, hepatite, chagas, citomegalovírus e outros agentes que podem ser transmitidos por via hematogênica. 
DESVANTAGENS: Risco de choque anafilático e doença do soro a pessoas predispostas (soro heterólogo). No soro homólogo, evita-se HIV, hepatite, chagas, citomegalovírus e outros agentes que podem ser transmitidos por via hematogênica. 
UTILIZA-SE O SORO QUANDO NÃO HÁ DISPOSIÇÃO DE VACINA (acidentes, queimaduras extensas, ausência de anticorpos, prevenção da sensibilização contra o fator Rh humano mãe-feto)