ANALGÉSICOS OPIÓIDES

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opióides
UNIVERSIDADE ESTADUAL DO MARANHÃO – UEMA
CENTRO DE ESTUDOS SUPERIORES DE CAXIAS – CESC
CURSO: BACHARELADO EM MEDICINA
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA I
PROFESSOR: LUCIANO BARROS
Componentes:
Alexandra Lopes
Letícia Martins
Marcela Lopes
Maria Carolina
Rayra Morais
Seliel Ribeiro
Victor Hugo
ORIGEM
Ópio/opus, significa “suco”, sendo fármaco derivado do suco da papoula Papaver somniferum.
Serturner(1803): isolou a morfina, um alcalóide do ópio.
Analgésicos opióides: derivados alcalóides naturais e semissintéticos do ópio + substitutos sintéticos.
Peptídeos Opióides Endógenos
3 famílias: endorfinas, encefalinas e as dinorfinas.
Proteínas percusoras: pré-proopiomelanocortina (POMC), pró-encefalina e a pré-prodinorfina.
Síntese de múltiplos peptídios ativos: clivagens e modificações pós-translacionais.
Motivo opióide: Tyr-Gly-Phe-(Met ou Leu).
Peptídeos Opióides Endógenos
POMC 
β-endorfina (principal)
Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
Hormônio estimulante de melanócitos (α-MSH)
β-lipotropina (β-LPH)
Pró-encefalina
6 met-encefalinas
1 leu-encefalina
Pró-dinorfina: peptídeos com [leu]-encefalina inicial
Dinorfina A
Dinorfina B
Neoendorfinas α e β
Pró-orfanina
Orfanina (N/OFQ)
Orfanina-2
Nocistatina
Receptores Opióides
µ, δ, к : família da rodopsina das GPCRs.
Acoplados principalmente à proteína Gi/Go.
Também conhecidos como MOR, DOR, KOR.
Amplamente distribuídos no SNC (cérebro e medula espinal), vasos sanguíneos, coração, vias respiratórias/pulmões, intestino e células imunes/inflamatórias.
Receptores Opióides
Receptor
e ligante natural
EfeitosAgonistas

endomorfina1 e 2,-endorfina
Analgesia
Euforia
ReduçãomotilidadeTGI
Imunossupressão
Depressão respiratória
Emese
Tolerância
Dependência física

Dinorfinase-endorfina
Analgesia
Sedação
Miose
Diurese
Disforia

Encefalinase-endorfina
Analgesia
Estimulação imunológica
Depressão respiratória
Dessensibilização
Ocupação aguda dos receptores pelos agonistas  ativação do sistema de sinalização intracelular.
Tolerância
Administração prolongada resulta na perda progressiva do efeito do fármaco.
Desvio da curva dose-efeito à direita.
Dependência
Estado de adaptação evidenciada pela crise de abstinência.
Ocorrência exagerada de sinais exacerbados da atividade celular.
Drogadição
Padrão comportamental evidenciado pelo uso compulsivo de uma droga e o envolvimento incontrolável com busca e utilização.
Consequências da ativação aguda ou crônica dos receptores
Efeitos dos Opióides
ANALGESIA
Doses terapêuticas de morfina: analgesia, sonolência, alterações do humor e obnubilação mental.
Dose em indivíduos normais: sonolência, dificuldade de realizar atividades mentais, apatia etc.
Alivia dor difusa e contínua, dor aguda intermitente e dor dilacerante grave.
Mecanismo responsáveis pela dor
Nocicepção aguda: ativação das fibras Aδ e C  medula  tálamo  córtex somatossensorial resposta do sistema ascendente  DOR. ex: picada de agulha, incisão.
Lesão de tecidos: fatores ativos ativam as fibras Aδ e C ou reduzem o limiar de excitabilidade das aferentes sensoriais. ex: queimaduras, incisões, abrasão da pele.
Lesão neural: alterações anatômicas e bioquímicas no nervo e na ME  disestesias espontâneas e alodinía.
Mecanismos da analgesia induzida pelos opióides
Ações supraespinais:ativação de neurônios inibitórios descendentes.
Ação espinal: redução da secreção dos neurotransmissores excitatórios pelas fibras C e diminuição da excitabilidade dos neurônios do corno dorsal.
Ação periférica: reduz os disparos das fibras aferentes ativadas de forma espontânea pela inflamação nestes tecidos.
EFEITOS DOS OPIÓIDES 
RESPIRAÇÃO
Depressão respiratória.
Redução da resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral ao CO2.
Causa da morte por envenenamento.
Deprimem os componentes da atividade respiratória (FR, VC E V/min), causando respiração irregular e aperiódica.
Outros fármacos, sono, idade, doenças e DPOC aumentam o risco de depressão respiratória.
Anestésicos, tranquilizantes, hipnótico-sedativos e álcool
Sono diminui a excitabilidade do centro bulbar de CO2
Recem nascidos e idosos
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EFEITOS NAUSEANTES E EMÉTICOS
Estimulação direta da zona quimiorreceptora do gatilho para êmese.
Área postrema do bulbo.
Antagonistas 5-HT3.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Inibição do reflexo barorreceptor (vasodilatação e RVP)
Hipotensão ortostática e síncope
Diminuição da pré-carga, do inotropismo e do cronotropismo.
Angina de peito e infarto agudo do miocárdio
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ALTERAÇÕES DE HUMOR
Euforia, tranquilidade e propriedades gratificantes.
Sistema dopaminérgico mesocorticolímbico (MCL)
OLHOS
Miose
Bloqueiam a dilatação reflexa das pupilas.
TOSSE
Deprimem o reflexo da tosse
Efeito direto no centro da tosse no bulbo.
REGULAÇÃO DA TEMPERATURA
Alteram o ponto de equilíbrio dos mecanismos termorreguladores no hipotálamo.
TGI
Esôfago: inibe o relaxamento do esfíncter esofágico inferior.
Estômago
Células parietais (M e ag. µ): aumento da secreção de HCL.
Final: diminuem a secreção de ácido clorídrico.
Diminuem a motilidade gástrica.
Intestino Delgado
Diminui as secreções biliares, pancreáticas e intestinais.
Retarda a digestão de alimentos.
Aumento da viscosidade do conteúdo no intestino.
Intestino Grosso
Ondas peristálticas diminuem ou são abolidas.
Tônus aumenta.
Constipação/Prisão de ventre
Aumento da secreção de somatotostina pelo pâncreas e redução da liberação de acetilcolina
Inibem a transferência de líquidos e eletrólitos para o lúmen intestinal
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TRATO BILIAR
Contração do esfíncter de Oddi.
Aumento da pressão no ducto biliar comum.
Desconforto epigástrico ou até cólica biliar típica.
Atropina e antagonistas opióides.
URETER E BEXIGA
Aumento do tônus e amplitude de contração do ureter.
Inibe o reflexo de esvaziamento urinário
Aumenta o tônus do esfíncter externo e o volume da bexiga.
ÚTERO
Promove o retorno aos níveis normais do tônus, frequência e amplitude das contrações (após ocitocina).
PELE
Dilatação dos vasos sanguíneos cutâneos.
Ruborização 
Liberação de histamina: sudorese e prurido.
Prurido: complicação comum e incapacitante do emprego de opióides.
SISTEMA IMUNE
Imunossupressão
Aumento da suscetibilidade à infecções e à disseminação tumoral.
NEUROENDÓCRINOS
Nos homens, reduz os níveis plasmáticos do cortisol, da testosterona e das gonadotrofinas.
Nas mulheres, diminui a secreção de LH e FSH.
Hipogonadismo e menstruação desrregulada.
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO
Bem absorvidos via subcutânea, intramuscular e oral.
Dose oral > Dose parenteral  mecanismo de 1ª passagem (sofre variações).
Ação mais duradoura com a via oral de morfina.
Lipossolúveis (codeína, heroína e a metadona): atravessam a BHE.
DISTRIBUIÇÃO
Se ligam às proteínas plasmáticas com atividade variável.
Altas concentrações: cérebro, pulmões, fígado, rins e baço.
Acúmulo no tecido adiposo.
FARMACOCINÉTICA
METABOLISMO
Convertidos em metabólitos polares (ácido glicurônico).
Morfina: morfina-3-glicuronídeo e morfina-6-gicuronídeo
Codeína: 10% se transforma em morfina através de uma O-desmetilação (CYP2D6).
Heroína (diacetilmorfina) é hidrolisada em 6-monoacetilmorfina e depois em morfina.
EXCREÇÃO
Morfina é eliminada por filtração glomerular principalmente de M3G.
Heroína excretada na urina como morfina livre e conjugada.
 
M6g: responsável pela maior parte dos efeitos analgésicos em pacientes com uso oral crônico!
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Grupo
Fármacos
Fenantrênicos
Morfina,Hidromorfona,Oximorfona
Codeína,OxicodonaeHidrocodona
Nalbufina,Buprenorfina
Nalorfina, Naxolona e Naltrexona
Fenilpitilamidas
Metadona
Propoxifeno
Fenilpiperidinas
Meperidina
Fentanila
Difenoxilato
Morfinanos
Levorfanol
Butorfanol
Pentazocina
AGONISTAS OPIÓIDES
Codeína
Amplo uso como antitussígeno.Deprime o centro da tosse.
Analgésico para dores moderadas a fortes.
Efeito constipante acentuado
Em geral é associada a expectorantes ou a outros analgésicos (ex: paracetamol)
Levorfanol 
Principal agonista opióide dos MORFINANOS comercialmente disponíveis.
Afinidade pelos receptores MORs, KORs e DORs.
Disponível em preparações IV, IM e oral.
Efeitos farmacológicos semelhantes ao da morfina.
Causa menos náuseas e vômitos.
Meia-vida: 12-16h.
Meperidina
Agonista potente do receptor MOR.
Padrão de efeitos semelhantes à morfina.
AÇÕES:SNC
Produz ações analgésicas potentes (10X menor que a morfina).
Excitação: tremores, abalos musculares e convulsões.
Acúmulo de normeperidina.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Assemelha-se ao da morfina, incluindo a capacidade de liberar histamina.
Taquicardia significativa na injeção intravenosa.
M. LISO
Não causa tanta constipação e retenção urinária.
Retarda o esvaziamento gástrico.
Não interfere com as contrações normais ou a involução uterina depois do parto.
Efeitos antimuscarínicos!!
CONVULSÕES PELO ACÚMULO!!
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Meperidina
FARMACOCINÉTICA
Absorvida por todas as vias de administração.
50% escapam ao metabolismo de 1ª passagem e entram na circulação.
Metabolizada principalmente no fígado com meia vida de ~3horas.
Pequena quantidade excretada sem alterações.
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS.
Inibidores da MAO: síndrome serotoninérgica.
Clorpromazina: aumenta efeitos depressores respiratórios.
Anfetamina: intensifica os efeitos analgésicos e neutraliza a sedação.
Meperidina
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Analgesia: dura ~1,5-3h.
Analgesia durante o trabalho de parto.
Não é utilizada no tratamento da tosse ou da diarréia.
Produz tanta sedação, depressão respiratória e euforia quanto morfina.
- retenção urinária que a morfina.
Tratamento de calafrios pós-anestésicos.
Atravessa a barreira placentária.
Difenoxilato
Congênere da meperidina.
Efeito constipante bem definido nos seres humanos.
Utilizado no tratamento da diarreia.
Em altas doses: euforia e dependência física.
Praticamente insolúvel em soluções aquosas.
Cloridrato de difenoxilato + sulfato de atropina  tto da diarreia.
Loperamida
Derivado da piperidina.
Reduz motilidade GI e a secreção gastrointestinal.
Utilizado no tratamento da diarreia.
Tão eficaz quanto o difenoxilato.
Meia vida de 7-14hrs
Não é bem absorvida por administração via oral.
Não penetram no cérebro.
Fentanila e seus congêneres
Fármaco sintético do grupo das fenilpiperidinas.
Muito importante na prática anestésica.
Analgésico extremamente potente.
Ação muito curta quando administrado por via parenteral.
AÇÕES
SNC
Rigidez muscular após doses altas para anestesia.
Depressão respiratória semelhante à dos outros opióides, mas com início mais rápido.
Excitação neurológica e raramente convulsões.
CARDIOVASCULAR
Reduzem a FC e podem diminuir levemente a PA.
Não liberam histamina e os efeitos depressores diretos no miocárdio são mínimos.
Fentanila e seus congêneres
FARMACOCINÉTICA
Melhor absorção por via bucal.
Altamente lipossolúveis, logo atravessam a BHE.
Meia vida de eliminação (3-4h).
Metabolizada no fígado e excretadas pelos rins.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Coadjuvantes anestésicos.
Usados intravenosa, epidural ou intratecal.
Fentanila (100x mais potente que a morfina) e Sufentanila (1000x mais potente).
Analgesia pós-operatória ou durante o trabalho de parto.
Tratamento das dores crônicas.
Remifentanila
Potência praticamente igual à da fentanila e sulfentanila.
Naúseas, vômitos, prurido e cefaléia.
Relatos de convulsões após administração.
FARMACOCINÉTICA
Ação analgésica de efeito mais rápido (1-5min) após IV.
Metabolizada pelas esterases plasmáticas e tem t1/2 8-20min.
Ácido remifentanílico é o principal metabólito excretado pelo rim.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Útil em procedimentos curtos e dolorosos que requerem intensa analgesia.
Procedimentos neocirúrgicos mais longos.
Metadona
Agonista MOR de ação longa.
Analgésico potente e clinicamente útil.
Atividade analgésica deve-se ao teor de L-metadona.
D-metadona: depressão respiratória e potencial de drogadição.
EFEITOS
SNC
Atividade analgésica.
Eficácia por via oral.
Efeitos mióticos e depressores da respiração.
Sedação acentuada após administração repetida.
Outros efeitos semelhantes aos da morfina.
Fenileptilaminas
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Metadona
FARMACOCINÉTICA
Bem absorvida pelo trato GI.
90% ligam-se às proteínas plasmáticas.
Biotransformação extensiva no fígado.
Meia vida longa (15-40h)
Acidificação aumenta sua excreção.
Acúmulo gradativo nos tecidos.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Alívio da dor crônica
Tratamento das síndromes de abstinência dos opióides.
Tratamento dos usuários de heroína.
Propoxifeno
Estruturalmente relacionado com a metadona.
Atividade analgésica bastante baixa.
Efeito análgésico depende do isômero D-propoxifeno.
EFEITOS
Analgesia e outros efeitos no SNC.
~50-66% da potência da codeína VO.
Colaterais como naúseas, anorexia, constipação, dor abdominal e sonolência igual à codeína.
Combinado com AAS, produz níveis mais altos de analgesia.
OBS: inapropriado para alívio da dor intensa.
Tramadol
Análago sintético da codeína e agonista MOR fraco.
Parte do efeito analgésico é produzida por inibição da captação de NE e da 5H-T.
Dores brandas à moderadas.
Dor do parto, causando menos depressão respiratória neonatal.
Estruturalmente semelhante ao tramadol e tem mecanismo de ação comparáveis.
Tem atividade opioide branda e atua como inibidor da recaptação das monoaminas.
Tapentadol
AGONISTA/ANTAGONISTAS E AGONISTAS PARCIAIS OPIOIDES
Pentazocina
Antagonista fraco/agonista parcial dos receptores MOR, mas agonista KOR.
EFEITOS
Analgesia, sedação e depressão respiratória.
Doses altas: efeitos disfóricos e psicotomiméticos; aumento da PA e FC.
Pode desencadear crise de abstinência em pacientes dependentes de morfina ou outros agonistas MOR.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Alivio de dores moderadas a graves
Fármaco pré-operatório e suplemento à anestesia.
Comprimidos de uso oral: + paracetamol ou naxolona
BENZOMORFANO
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Nalbufina
Agonista KOR e antagonistas MOR.
Efeitos qualitativamente semelhantes ao da pentazocina.
Metabolizada no fígado e com meia vida plasmática (2-3h).
EFEITOS
Efeitos analgésicos e ínicio e duração de ação semelhantes à morfina (10mg).
Doses acima de 30mg: não produzem depressão respiratória ou analgesia adicional.
Não tem efeitos cardiovasculares significativos.
Precipita síndrome de abstinência em dependentes de doses baixas de morfina (60mg/dia).
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: Analgesia
Butorfanol
Opioide sintético agonista KOR e antagonista MOR.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Alívio da dor aguda (ex: pós-operatório).
Cefaleias graves
Tosse
EFEITOS
Analgesia e depressão respiratória.
Diminuição ligeira da PA sistêmica.
Adversos: sonolência, fraqueza, sudorese, sensações de flutuação e náuseas.
Buprenorfina
Agonista parcial MOR altamente lipofílico derivado da tebaína.
Relativamente bem absorvida por muitas vias.
96% se ligam às proteínas plasmáticas.
Meia vida ~3hrs.
Maior parte é excretada inalterada nas fezes.
EFEITOS
Analgesia e outros efeitos no SNC (mais longa que da morfina).
Efeitos subjetivos e depressores da respiração têm início mais lento.
Efeitos cardiovasculares e de outros sistemas semelhantes ao de agonistas opióides.
Após interrupção, desenvolvimento de síndrome de abstinência tardia.
Sintomas de abstinência em pacientes com uso de agonistas opióides.
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Buprenorfina
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Analgesia e tratamento da dependência opióide.
Evitar fármacos que inibem a CYP3A4 (antifúngicos azólicos, macrolídeos etc).
Evitar fármacos que estimulam a CYP3A4 (alguns anticonvulsivantes e rifampicina).
ANTAGONISTAS OPIOIDES
(Naxolona e Naltrexona)
ANTAGONISTAS OPIOIDES
QUÍMICA
Substituição de uma molécula maior pelogrupo N-metila típico dos agonistas MORs.
Nalorfina, levalorfano, naxolona, naltrexona e metilnaltrexona.
Compostos relativamente lipossolúveis e com biodisponibilidade excelente no SNC.
Propriedades farmacológicas
Efeitos na ausência dos agonistas opióides
Naltrexona têm eficácia oral maior e duração de ação mais longa.
Efeitos geralmente sutis e limitados.
Dor: atenuação dos efeitos analgésicos do placebo e da acupuntura (naxolona).
Revertem ou atenuam a hipotensão associada ao choque (naxolona).
Tem a denaltrexona mas produz poucos sinais e sintomas!
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Propriedades farmacológicas
Efeitos na ausência dos agonistas opióides
Disforia branda (naltrexona)
Aumentam a secreção dos hormônio de liberação das gonadotropinas e corticotropinas.
Aumentam o LH, FSH e o ACTH.
A interrupção não é seguida por síndrome de abstinência reconhecível.
Tem a denaltrexona mas produz poucos sinais e sintomas!
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Propriedades farmacológicas
Efeitos na presença de agonista opióides
Alterações dos efeitos opioides agudos
Naxolona (0,4-0,8mg) IM ou IV: evitam ou revertem efeitos.
Aumento da FR em 1-2min.
Reversão de efeitos sedativos e PA volta ao normal.
Reverte efeitos psicotomiméticos e disfóricos.
Duração dos efeitos é de 1-4h.
Fenômeno de “efeito excessivo” pela naxolona.
Propriedades farmacológicas
Efeitos nos pacientes dependentes de opioides
Naxolona (0,5mg): síndrome de abstinência moderada à grave.
Dose do antagonista e o grau e tipo de dependência definem a gravidade e a duração da síndrome.
Redução da motilidade GI e constipação são revertidos pela metilnaltrexona(0,15mg/kg).
Farmacocinética
Naxolona
Deve ser administrada por via parenteral.
Metabolizado no fígado por conjugação ao ácido glicurônico.
Meia vida ~1hra.
Naltreoxona
Tem maior eficácia por via oral.
Duração de ação aproxima-se de 24h.
Meia vida ~3h.
Metabolizada a 6-natrexol (t1/2~13h).
É muito mais potente que a naxolona.
Usos terapêuticos
Tratamento da overdose de opioides
Naxolona têm uso estabelecido no tratamento.
Atua rapidamente e reverte a depressão respiratória associada às doses altas de opioides.
Cuidado na utilização evita síndrome de abstinência.
Deve ser administrada em infusão contínua.
Tratamento da constipação
Metilnaltrexona trata a constipação e a redução da motilidade GI.
Tratamento das síndromes de uso abusivo
Utilização no tratamento de síndromes de dependência não opióide (alcoolismo).
REFERÊNCIAS
BRUNTON, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.