lipoproteinas plasmaticas

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Lipoproteínas plasmáticas; Rui Fontes 
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Lipoproteínas plasmáticas 
 
1- No plasma sanguíneo, exceptuando os ácidos gordos “livres” que viajam ligados à albumina, os 
lipídeos são transportados em estruturas micelares esféricas denominadas lipoproteínas. As 
lipoproteínas plasmáticas contêm, no seu miolo, lipídeos hidrofóbicos (triacilgliceróis e ésteres de 
colesterol) e, no exterior, em monocamada, lipídeos anfipáticos (fosfolipídeos e colesterol) 
associados a proteínas (apolipoproteínas). O grupo hidroxilo do colesterol não esterificado e os 
grupos fosfo-base dos fosfolipídeos estão voltados para o exterior das lipoproteínas enquanto as partes 
hidrofóbicas destas moléculas mergulham no miolo. As apolipoproteínas podem ser integrais (como as 
de tipo B) ou periféricas (como as dos tipos A, C e E). As apolipoproteínas periféricas, ao contrário 
das integrais, são trocadas entre diferentes lipoproteínas plasmáticas e podem existir livres no plasma. 
As apolipoproteínas participam no metabolismo dos lipídeos contidos nas lipoproteínas de diferentes 
maneiras: (i) podem ser ligandos de receptores das membranas celulares permitindo a interacção das 
lipoproteínas com as células como no caso das apo E, da apo B100 e da apo AI ou (ii) podem ser 
reguladores de enzimas como no caso da apo CII e da apo CIII (activação e inibição da lípase de 
lipoproteínas, respectivamente) assim como da apo AI (activação da lecitina-colesterol-acil-
transférase). 
 
2- As lipoproteínas plasmáticas costumam ser classificadas de acordo com a sua densidade: por ordem 
decrescente temos as HDL (lipoproteínas de alta densidade; 30-60% proteínas; 1,06-1,13 de 
densidade), as LDL (lipoproteínas de baixa densidade), as IDL (lipoproteínas de densidade 
intermédia; também são designadas de VLDL remanescentes), as VLDL (lipoproteínas de muito baixa 
densidade) e os quilomicra (1-2% proteínas; 85% de triacilgliceróis; <0,95 de densidade;). Esta 
ordem também reflecte o seu tamanho relativo: as lipoproteínas mais pequenas são as HDL e as 
maiores os quilomicra. Quanto maior é a percentagem de proteínas e menor a de triacilgliceróis maior 
é a sua densidade e menor o seu tamanho. As lipoproteínas mais ricas em triacilgliceróis são os 
quilomicra e, logo a seguir, as VLDL. As LDL e as HDL são muito pobres em triacilgliceróis e ricas 
em colesterol e ésteres de colesterol. A técnica da ultracentrifugação permite separar as lipoproteínas 
de acordo com a sua densidade e pode ser usada em investigação. Na prática clínica do dia a dia 
doseiam-se os triacilgliceróis (em jejum, são uma medida das VLDL e IDL), o colesterol total e o 
colesterol ligado às HDL. O colesterol ligado às LDL é habitualmente estimado usando uma equação 
(colesterol das LDL = colesterol total - colesterol das HDL - estimativa do colesterol das VLDL e 
IDL). Na verdade, o contributo das IDL para o colesterol total do plasma é muitíssimo menor que o 
das LDL, HDL e VLDL; as IDL são uma classe intermédia (de limites mal definidos) entre as VLDL e 
as LDL. Quer as IDL, quer os quilomicra remanescentes são, no metabolismo, lipoproteínas “de 
transição” e, na ausência de patologia, as suas concentrações são muito baixas. 
 
3- No processo digestivo dos lipídeos, após hidrólise no lume intestinal e a absorção dos produtos dessa 
hidrólise, ocorre reesterificação parcial no retículo endoplasmático dos enterócitos. No caso dos 
triacilgliceróis a esterificação envolve a transferência de grupos acilo do acil-CoA para o 2- 
monoacilglicerol; no caso do colesterol a acil-colesterol-acil-transférase (ACAT) catalisa a 
transferência de um grupo acilo do acil-CoA para o colesterol (ver equação 1). Por acção de uma 
proteína do retículo endoplasmático denominada proteína microssomática de transferência, os 
lipídeos formados são de seguida combinados com apolipoproteínas (apo B48 e apo A) dando origem 
a quilomicra imaturos (ou nascentes) que, via aparelho de Golgi, sofrem exocitose no pólo basal dos 
enterócitos. Depois são transportados nos vasos linfáticas que se reúnem no canal torácico que drena 
para uma veia central (tronco braquicefálico esquerdo). Assim, após uma refeição que contenha 
lipídeos, os quilomicra imaturos acabam vertidos na corrente sanguínea. Já no plasma sanguíneo, os 
quilomicra imaturos interagem com as HDL recebendo destas lipoproteínas componentes proteicos 
essenciais ao seu posterior metabolismo (apo C e apo E). Desta maneira, formam-se no plasma os 
quilomicra maduros. Com excepção dos ácidos gordos de cadeia curta (que são raros), a maior parte 
dos lipídeos da dieta têm um processo de absorção mais complexo e mais lento que o dos glicídeos e o 
dos aminoácidos (que entram para o meio interno via veia porta). 
 
colesterol + acil-CoA  acil-colesterol + CoA (1) 
 
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4- Os quilomicra só começam a aparecer no plasma cerca de 1 hora após uma refeição e só atingem o 
pico máximo de concentração cerca de 3-4 horas depois. O seu metabolismo ocorre sobretudo nos 
capilares do tecido adiposo (e, em menor grau, também nos capilares do tecido muscular) onde vão ser 
transformados em quilomicra remanescentes. Nesta transformação esta envolvida uma ectohidrólase 
(a lípase de lipoproteínas) que, “ancorada” na face luminal da membrana das células endoteliais dos 
capilares, catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis presentes no miolo dos quilomicra. Um cofactor 
essencial na actividade desta lípase é a apo CII. O esvaziamento em triacilgliceróis do miolo (por 
acção hidrolítica da lípase de lipoproteínas) acompanha-se de esvaziamento noutros componentes 
situados na superfície como os fosfolipídeos, o colesterol, a apo A e a apo C (incluindo apo CII) por 
transferência para as HDL. (Se a hidrólise dos triacilgliceróis do miolo dos quilomicra não fosse 
acompanhado deste processo de transferência os quilomicra deixariam de ter forma esférica.) Os 
quilomicra remanescentes contêm apo B48 e apo E e é através das apo E que vão poder ligar-se 
com receptores hepáticos; esta ligação leva à sua endocitose para dentro dos hepatócitos. As apo B48 
(existe uma molécula por micela) “nascem” com os quilomicra imaturos e são captadas no fígado 
aquando da captação dos quilomicra remanescentes. 
 
5- As VLDL são, embora menos que os quilomicra, muito ricas em triacilgliceróis (55% da sua massa). 
A maior parte dos triacilgliceróis plasmáticos é, mesmo após refeições ricas em lipídeos, transportado 
nas VLDL porque as suas micelas são sempre mais abundantes no plasma que as dos quilomicra [1]. 
As VLDL formam-se no fígado num processo semelhante ao da síntese dos quilomicra no intestino 
incluindo a acção da proteína microssomática de transferência na formação das micelas no retículo 
endoplasmático. No entanto, neste caso, os componentes lipídicos não têm origem directa na dieta; as 
VLDL transportam para o plasma sanguíneo triacilgliceróis (e outros lipídeos) formados no fígado e 
contêm apo B100, apo E e apo C. Tal como a síntese, também o metabolismo das VLDL é 
semelhante ao dos quilomicra: (i) parte das apo C e das apo E das VLDL também têm, já no plasma, 
origem nas HDL, (ii) os triacilgliceróis das VLDL também sofrem a acção da lípase de lipoproteínas 
dos capilares e (iii) também as apo C e componentes lipídicos da superfície das VLDL (colesterol e 
fosfolipídeos) se transferem para as HDL no decurso desta lipólise. As micelas lipoproteicas 
resultantes do processo hidrolítico designam-se, neste caso, por IDL (ou VLDL remanescentes) e tal 
como os quilomicra remanescentes contém apo E. Para além de apo E, as IDL contém apo B100 
(existe uma molécula de apo B100 por micela) e é através destas proteínas que se vão ligar a 
receptores hepáticos e ser aí captadas. 
 
6- A maioria dos ácidos gordos formados por acção da lípase de lipoproteínas do endotélio dos 
capilaresé captada pelas células dos tecidos onde ocorre a hidrólise. Dentro das células, após 
activação (formação de acis-CoA), os ácidos gordos podem ser usados como combustíveis (oxidação 
em ) ou servir de substratos para a síntese de triacilgliceróis (esterificação), fosfolipídeos, 
glicolipídeos ou colesterídeos. No tecido adiposo, a síntese da lípase de lipoproteínas é induzida pela 
insulina e, por isso, neste tecido, a sua actividade está muito aumentada após as refeições tendo um 
papel relevante na hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomicra. O facto de a insulina também estimular 
a esterificação dentro dos adipócitos explica que os ácidos gordos libertados no plasma aquando da 
acção da lípase de lipoproteínas sejam captados pelos adipócitos e usados na síntese de 
triacilgliceróis. Nos capilares dos músculos, pelo contrário, a actividade da lípase de lipoproteínas é 
maior em jejum e após exercício físico; no músculo, o destino dos ácidos gordos aí libertados pode ser 
a sua oxidação ou serem substratos para a síntese de triacilgliceróis das próprias fibras musculares. A 
actividade muscular contráctil e o treino atlético estimulam a síntese da lípase lipoproteínas no tecido 
muscular o que explica que o exercício físico, sobretudo se feito de forma regular, provoque 
diminuição de concentração dos triacilgliceróis plasmáticos. 
 
7- As apo E, presentes nas IDL e nos quilomicra remanescentes, são ligandos de receptores 
membranares hepáticos de dois tipos: o receptor das LDL e o LRP (LDL receptor related protein). 
(Ao contrário das LRP que apenas se liga às apo E, o receptor das LDL também se liga às apo B100 e, 
por isso, também tem um papel na captação das IDL e irá participar na captação das LDL.) À medida 
que as IDL e os quilomicra remanescentes vão, por acção da lípase de lipoproteínas, diminuindo de 
tamanho aumenta a sua afinidade para os receptores hepáticos. A ligação das IDL e dos quilomicra 
remanescentes aos receptores das LDL ou às LRP permite a sua captação (endocitose) pelo fígado. 
Nos lisossomas dos hepatócitos, os diversos componentes destas lipoproteínas (as apolipoproteínas, os 
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ésteres de colesterol, os fosfolipídeos e os triacilgliceróis sobrantes) são hidrolisados. Os produtos 
destes processos de hidrólise são libertados para o citoplasma e, entre outros destinos possíveis, podem 
contribuir para um novo ciclo originando novas micelas de VLDL. 
 
8- Parte das IDL (formadas no plasma por acção da lípase de lipoproteínas nas VLDL) não sofrem 
endocitose mas são, no plasma, convertidas em LDL. As LDL têm como única apolipoproteína a 
apo B100 (uma molécula por micela) e contêm a maior parte do colesterol plasmático. Os mecanismos 
de conversão das IDL em LDL são mal conhecidos mas envolverão a transferência de 
apolipoproteínas (com excepção das apo B100) para as HDL e a hidrólise de fosfolipídeos e 
triacilgliceróis ainda presentes nas IDL pela lípase de lipoproteínas hepática. A lípase de 
lipoproteínas hepática é também uma ectohidrólase dos capilares (neste caso, dos capilares do fígado), 
mas é diferente da dos outros tecidos: para além de, em acréscimo aos triacilgliceróis, poderem 
catalisar a hidrólise de fosfolipídeos, só actuam em micelas lipoproteicas que já diminuíram de 
tamanho por acção da lípase de lipoproteínas dos tecidos adiposo ou muscular. 
 
9- Através da ligação das apo B100 aos receptores das LDL (liga apo E e apo B100) existente na 
membrana celular, as LDL plasmáticas são captadas (endocitose) pelas células do organismo com 
especial relevância para os hepatócitos. Após a captação das LDL ocorre a hidrólise dos seus 
componentes nos lisossomas. A actividade dos receptores das LDL é regulada negativamente pelo 
conteúdo de colesterol da célula: quanto maior a quantidade de colesterol dentro duma célula menor a 
actividade dos receptores. As LDL também podem ser captadas por mecanismos que não envolvem os 
receptores das LDL: nos macrófagos dos tecidos e em algumas células endoteliais existe um outro tipo 
diferente de receptores chamados “receptores de limpeza”. Estes receptores têm uma especial 
afinidade para as LDL que sofreram alterações (nomeadamente oxidação) nos seus componentes. Via 
ligação das LDL a estes receptores, os macrófagos, nomeadamente os macrófagos situados na íntima 
das artérias (camada sub-endotelial), podem acumular colesterol no seu interior. Porque a actividade 
dos receptores de limpeza não é regulado pelo conteúdo de colesterol na célula os macrófagos podem 
“encher-se” de colesterol. Na íntima das artérias os macrófagos cheios de colesterol designam-se de 
“células espumosas”. 
 
10- As HDL estão envolvidas no chamado transporte reverso (dos tecidos para o fígado) do colesterol. 
As HDL são lipoproteínas que têm origem no fígado e intestino e que, na sua forma imatura, são 
pequenos discos de tipo membranar (duplo folheto lipídico) contendo fosfolipídeos, colesterol e 
apolipoproteínas dos tipos A, C e E. As HDL nascentes captam colesterol dos tecidos extra-
hepáticos (incluindo macrófagos) e, nesta captação, participa um transportador membranar 
denominado ATP-binding cassete-A1 (ABC-A1) e o receptor de limpeza B1. (Um outro processo 
pelo qual as HDL captam colesterol já foi referido: aquando da hidrólise dos triacilgliceróis dos 
quilomicra e das VLDL parte do colesterol passa para as HDL.) O colesterol captado pelas HDL é 
subsequentemente esterificado e os ésteres de colesterol vão formando o seu miolo; as HDL deixam de 
ser estruturas discoides para passarem a ser esféricas. A formação destes ésteres de colesterol é 
catalisada pela lecitina-colesterol acil transférase (LCAT), uma enzima plasmática que é activada 
pela apo AI das HDL. A lecitina (fosfatidil-colina) é um glicerofosfolipídeo presente nas HDL e a 
LCAT catalisa a transferência do resíduo de ácido gordo da posição 2 da lecitina para o colesterol (ver 
equação 2). À medida que uma dada micela de HDL vai captando colesterol dos tecidos extra-
hepáticos e de outras lipoproteínas, este colesterol vai sendo esterificado. Este processo catalítico, para 
além de, permitindo a continuação do processo de captação, manter baixo o colesterol não esterificado 
da periferia das micelas de HDL, também faz com que estas micelas vão aumentando de diâmetro. 
 
lecitina + colesterol  ésteres de colesterol + lisolecitina (2) 
 
11- Quando as HDL atingem maiores diâmetros acabam por verter o seu conteúdo de ésteres de colesterol 
no fígado. Na membrana dos hepatócitos existe um receptor para as apo AI (denominado receptor de 
limpeza B1) que permite a ligação das HDL; após a ligação das HDL ao receptor de limpeza B1 os 
ésteres de colesterol das HDL são vertidos no hepatócito. Ao contrário do que acontece no caso das 
LDL, a captação dos ésteres de colesterol das HDL pelos hepatócitos não é um processo endocítico: 
como resultado da interacção entre as HDL e os receptores de limpeza B1 hepáticos regeram-se 
micelas de HDL discóides desprovida de ésteres de colesterol que se mantêm no plasma sanguíneo. Os 
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ésteres de colesterol captados pelos hepatócitos podem sofrer hidrólise e o colesterol libertado pode 
voltar ao plasma incorporado nas VLDL ou pode ser excretado (não transformado ou transformado 
em sais biliares) pelas vias biliares e, parcialmente, perder-se nas fezes. As HDL discóides que 
perderam o seu colesterol são recicladas: captam colesterol, “armazenam” no seu miolo o colesterol 
esterificado que se vai formando (acção da LCAT) e, via receptor de limpeza B1, vertem o colesterol 
no fígado. Para além dos hepatócitos, também as células do córtex supra-renal e dos ovários captam 
colesterol das HDL e, nestas células, o colesterol é usado na síntese de hormonas esteróides. 
 
12- Um outro mecanismo quetambém poderá contribuir para o transporte reverso do colesterol envolve a 
actividade da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP). Esta proteína plasmática 
catalisa a transferência dos ésteres de colesterol das HDL para as VLDL, para os quilomicra e para as 
LDL (ao mesmo tempo que transfere triacilgliceróis no sentido oposto). A subsequente transformação 
das VLDL em IDL e dos quilomicra em quilomicra remanescentes (por acção da lípase de 
lipoproteínas) e a subsequente captação pelo fígado das IDL e dos quilomicra remanescentes permite 
compreender que o colesterol dos tecidos que foi captado pelas HDL possa ser vertido no fígado. 
Porque as LDL são predominantemente captadas no fígado também o colesterol transferido para as 
LDL pode acabar no fígado. As HDL enriquecidas em triacilgliceróis (após acção da CETP) interagem 
com a lípase de lipoproteínas hepática onde estes triacilgliceróis e os fosfolipídeos das HDL sofrem 
hidrólise; neste processo as HDL diminuem de tamanho. 
 
13- A aterosclerose é uma doença caracterizada pela deposição de colesterol e ésteres de colesterol nos 
macrófagos da íntima das artérias (camada sub-endotelial) levando, em fases mais avançadas, ao 
estreitamento do lúmen (isquemia). Nesta fase, se as artérias em questão forem as coronárias, o 
indivíduo pode sentir dor no peito (angina) aquando do esforço muscular. Numa fase incipiente do 
processo (que de facto começa logo na infância) há apenas aglomerados de “células espumosas”, ou 
seja, macrófagos com colesterol no citoplasma. A subsequente proliferação das fibras musculares 
lisas, a inflamação e a deposição de colagénio contribuem para o processo patológico levando à 
formação das chamadas placas de ateroma. A eventual rotura duma dessas placas pode levar à 
formação de um coágulo sanguíneo com obstrução aguda da artéria. Se a artéria onde ocorreu essa 
obstrução for uma artéria coronária estamos numa situação designada de enfarto do miocárdio. Sabe-
se que indivíduos com concentrações elevadas de colesterol ligado às LDL ( 130 mg/dl) têm maior 
probabilidade de desenvolver aterosclerose e sofrer enfarto de miocárdio precoce e outros processos 
isquémicos. Um aumento do colesterol ligado às HDL ( 60 mg/dl) tem, pelo contrário, um efeito 
protector. São ainda mal conhecidos os mecanismos metabólicos que possam explicar estas 
associações epidemiologicamente bem definidas. Na etiologia da aterosclerose podem estar 
envolvidos múltiplos factores. Uma das possíveis causas de aumento da concentração de colesterol 
associado às LDL é a deficiência de receptores de LDL por mutações no gene que os codifica. 
Quando há aumento das LDL ou quando há alterações oxidativas nas LDL aumenta a actividade dos 
receptores de limpeza dos macrófagos e, consequentemente, aumento da formação das “células 
espumosas”. O risco de aterosclerose também está aumentado quando há deficit na captação hepática 
de IDL e quilomicra remanescentes. Tal como as LDL, também as IDL e os quilomicra 
remanescentes podem ser captados pelos macrófagos da íntima das artérias e o seu aumento no 
plasma estimula este processo. 
 
14- O aumento da concentração plasmática do colesterol ligado às HDL está associado a um risco 
diminuído no desenvolvimento da aterosclerose mas as razões desta associação são mal conhecidas. 
É provável que observar aumento do colesterol ligado às HDL seja um indicador de aumento do 
transporte reverso do colesterol e, portanto, da capacidade do organismo para retirar colesterol das 
células incluindo os macrófagos. Para além de participarem no transporte reverso do colesterol, as 
HDL também podem ter outros papéis biológicos que ajudam a explicar o seu papel anti-aterogénico. 
As HDL teriam um papel anti-inflamatório e protector da função do endotélio inibindo a adesão e a 
migração de monócitos (precursores dos macrófagos) para as lesões ateroscleróticas. Além disto 
teriam uma acção anti-oxidante impedindo a oxidação das LDL [2]. A proteína de transferência de 
ésteres de colesterol (CETP) participa, como referido, no transporte reverso do colesterol mas também 
pode ter um papel na génese da aterosclerose. Na verdade, a actividade da proteína de transferência de 
ésteres de colesterol está anormalmente aumentada em dislipidemias (aterogénicas) em que há alta 
concentração de VLDL e diminuição da actividade da lípase de lipoproteínas. São exemplos comuns 
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deste tipo de situações a resistência (insensibilidade) à insulina e a diabetes. Como já referido, a 
insulina estimula a lípase de lipoproteínas do tecido adiposo; assim, quando há resistência à insulina 
ou diabetes, há diminuição da actividade da lípase de lipoproteínas o que resulta em aumento da 
concentração plasmática dos triacilgliceróis (maioritariamente ligados às VLDL). Nestas condições, há 
aumento da actividade de transferência de triacilgliceróis das VLDL para as HDL e de colesterol no 
sentido inverso. Uma das consequências é a diminuição do colesterol das HDL mas, uma outra 
consequência, que ajudaria a explicar a associação entre aterosclerose e diminuição do colesterol 
associado às HDL, seria o aumento da concentração plasmática de IDL. Uma lentificação do processo 
de hidrólise dos triacilgliceróis das IDL (consequência de diminuição da síntese da lípase de 
lipoproteínas no tecido adiposo mas também da competição das VLDL em excesso) provocaria 
aumenta na concentração plasmática destas lipoproteínas de pequeno tamanho e, consequentemente, 
da sua capacidade para promover a aterosclerose [3]. Uma condição frequentemente associada é 
também a diminuição de tamanho das “partículas” de LDL. Esta diminuição resultaria da diminuição 
da actividade de transferência de ésteres de colesterol das HDL para as LDL. Esta é uma das 
actividades da proteína de transferência de ésteres de colesterol que seria inibida (inibição 
competitiva) na presença de altas concentrações de VLDL ricas em triacilgliceróis; nestas condições, a 
transferência de ésteres de colesterol para as LDL seria preterida em favor das VLDL. As LDL de 
pequeno tamanho têm maior capacidade de penetrar na íntima das artérias e provocar aterosclerose 
que as LDL de maior tamanho [4]. 
 
1. Griffiths, A. J., Humphreys, S. M., Clark, M. L., Fielding, B. A. & Frayn, K. N. (1994) Immediate metabolic 
availability of dietary fat in combination with carbohydrate, Am J Clin Nutr. 59, 53-9. 
2. Chapman, M. J. (2006) Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclerosis and coronary heart 
disease, Pharmacol Ther. 111, 893-908. 
3. Frayn, K. N. (2010) Metabolic regulation. A human perspective., 3rd edn, John Willey And Sons, Oxford. 
4. Chapman, M. J., Guerin, M. & Bruckert, E. (1998) Atherogenic, dense low-density lipoproteins. Pathophysiology 
and new therapeutic approaches, Eur Heart J. 19 Suppl A, A24-30.