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9/8/2010 1 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DE INFECÇÕES BACTERIANAS Infecções • 25 % das mortes em todo mundo • 45 % nos países menos desenvolvidos • Antimicrobianos impacto na redução de mortalidade e morbidade por doenças infecciosas Antimicrobianos • 50 % das prescrições são inapropriadas • 2/3 dos antimicrobianos são utilizados sem prescrição em muitos países • 50 % dos consumidores compram medicamentos antimicrobianos por 1 dia • 90 % compram para período igual ou inferior a 3 dias • 50 % das prescrições de antibióticos são para tratar IVAS • Acesso • Erros de prescrição • Erros de dispensação • Erros de administração USO irracional - Antimicrobianos Histórico • Várias evidências • 1935 – Descoberta da sulfanilamida (antimicrobiano) corante vermelho (Bayer) → atividade in vivo (prófármaco) Fleming (1928) 1928 Penicilina 1943 1947 1949 1950 1952 1954, 1955 1956 1957 1959 Estreptomicina 1945 Bacitracina Clorafenicol Neomicina Polimixina B Nistatina Eritromicina Espiramicina, Canamicina Anfotericina B Rifampicinas Ácido-6- Amino penicilâmico 1960 Meticilinas 1961 Oxacilina Ácido 7-amino cefalosporâmico 1962 Cefalotina Novos Compostos: Oxazolidinona Ketolídeos Lipopeptídeos Biarililamidas glicicilclinas Histórico 9/8/2010 2 Antibiótico • Antibiótico: agente químico que produz a morte de microorganismo • Antibacteriano Fonte de antibióticos Situação atual e Perspectivas Desenvolvimento de antibióticos decresceu de forma alarmante Surgimento de cepas multi-resistentes aumentou muito nos últimos 20 anos X • Eucariontes versus procariontes • Estruturas Essenciais das células Bacterianas: - Membrana Citoplasmática Funções: Síntese, Secreção, Divisão celular, Mesossomos, Quimiotaxia - Parede celular – é rígida e o principal constituinte é o peptidioglicano Gram-positivas - Muitas camadas de peptideoglicano combinadas com ácido teicóico. Ácido Teicóico Parede Celular Membrana Citoplasmática Ácido Lipoteicóico Peptideoglicano Gram-negativas - Formada por uma camada mais fina de peptideoglicano, revestida por uma membrana externa (complexa camada de macromoléculas lipídicas) – maior proteção a celula Espaço Periplasmático Porina PEPTIDEOGLICANO LIPOPROTEÍNA Lipopolissacarídeos Membrana Externa Membrana Citoplasmática 9/8/2010 3 GRAM POSITIVOS GRAM NEGATIVOS Coloração de Gram VIOLETA LUGOL ALCOOL FUCSINA Mollicutes: bactérias sem parede celular!!! - Mycoplasmas, fitoplasmas e espiroplasmas MORFOLOGIA BACTERIANA cocobacilo bacilo estafilococos vibrião espirilo espiroqueta coco diplococo estreptococos Divisão celular curva de crescimento bacteriano fase lag fase log fase estacionária fase declínio 0 5 10 tempo (horas) lo g d o n 0 d e c é lu la s Bactéria sensível ao antibiótico in vitro Correlaciona-se a dose efetiva in vivo (bactericida ou bacteriostática)+ condições do hospedeiro determina a cura para a infecção Mas se há necessidade de aumentar a dose para combater a bactéria – diminui a segurança e determina-se a resistência bacteriana Resistência: “Um germe é resistente a um determinado antibiótico quando ele é capaz de crescer in vitro na presença da concentração que este antibiótico atinge no plasma sanguíneo”. - Limitação – não se sabe no sítio da infecção 9/8/2010 4 Antimicrobianos • São os únicos medicamentos que influenciam não somente o paciente em tratamento, mas todo o ecossistema em que ele está inserido Mecanismos de Resistência aos antibióticos RESISTÊNCIA MICROBIANA: PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA MUNDIAL Mutante – transmissão da resistencia verticalmente e horizontalmente Conceitos • Resistência simples: microorganismo resistente a 1 antimicrobiano. • Resistência múltipla: microorganismo resistente a 2 ou mais antimicrobianos. • Resistência cruzada: mesmo mecanismo bioquímico de resistência de uma droga para outra. Ex: • Staphylococcus aureus: produtor de beta-lactamase (penicilina G, penicilina V, ampicilina, amoxacilina) Gram negativo: produtor de beta-lactamase (penicilina e cefalosporina) MSRA – meticilin resistente S. aureus ATENÇÃO • “Não são os antibióticos que transformam uma bactéria sensível em resistente”. • Entretanto, alguns antibióticos são capazes de induzir resistência em determinadas espécies bacterianas. INDUÇÃO DE RESISTÊNCIA ENZIMA CONSTITUTIVA; ENZIMA INDUZIDA; RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS • Natural ou intrínseca Adquirida • Cromossômica (- freqüente) • Extracromossômica (plasmídeo de resistência) - - Emprego generalizado e indiscriminado de antibióticos - Originada por mutação ou transferência genética MUTAÇÕES: mutações pontuais, transposição de segmentos de genes, inserções, deleções, inversões TRANSFERÊNCIA GENÉTICA: plasmídeos, bacteriófagos, transposição de genes (do plasmídeo para o cromossomo) PLASMÍDIOS São elementos genéticos extracromossômicos, constituídos por fita dupla de DNA circular, com capacidade de replicação independente do cromossoma bacteriano. Classificação dos Antimicrobianos •Efeito – bactericida, bacteriostático •Espectro de ação (amplo, intermediário, reduzido) •Classificação Química •Mecanismo de ação 9/8/2010 5 Espectro de ação dos antibióticos • Nenhum antibiótico é efetivo contra todas as bactérias Mecanimo de ação dos antibacterianos1 2 3 4 5 Princípios gerais do uso de antimicrobianos • No indivíduo criticamente doente um esquema que cubra desde o inicio bacterias potencialmente resistentes é justificado (mas sempre coletar material para culturas antes). • Minimizar o uso em condições não bacterianas NORMAS PARA A SELEÇÃO DE ANTIBIÓTICOS PARA USO CLÍNICO 1- Diagnosticar processo infeccioso (local) 2 - Flora infectante habitual 3- Sensibilidade do agente infectante 4- Natureza da infecção 5- Peculiaridades do hospedeiro 6- Farmacologia do antibiótico e custos Nem sempre é possível definir o agente 1. Fármacos - INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR Inj. -Cefalotina Cefazolina Oral - Cefalexina cefadroxil Cefoxitina, Cefaclor, cefuroxima Cefotaxima, ceftriaxona 4 geração Cefepima Imipenem, meropenem Aztreonam Ácido clavulânico, Sulbactam tazobactam Vancomicina, bacitracina 9/8/2010 6 PROTEÇÃO À BACTÉRIA •Efeito bactericida. • Necessita que a bactéria esteja em fase de crescimento - Inibe transpeptidase importante para formação da útlima etapa do peptideoglicano PENICILINAS E CEFALOSPORINAS Penicilina RESISTÊNCIA BACTERIANA Desenvolvimento de inibidores das beta-lactamases. Penicilina CLASSIFICAÇÃO • Penicilina G (penicilina natural) Penicilina G sódica o potásica (im/iv) Penicilina G procaína (im) (≈ 18h) Penicilina G benzatina (im) (≈ 10 -15 días) Penicilina V (oral) 2. Penicilinas de Amplo Espectro: Ampicilina. Amoxicilina 3 Penicilinas resistentes as beta-lactamases: Meticilina - Flucloxacilina 4 Carboxipenicilinas: Ticarcilina 5 Ureidopenicilinas: Piperacilina 9/8/2010 7 INIBIDORES DAS BETA-LACTAMASES Ácido Clavulânico. Sulbactam. Tazobactam. •Associados as penicilinas. •Não possuem atividade antibacteriana. •Reações adversas escassas: alterações do TGI e rash cutâneo. Penicilinas - Benzilpenicilinas (benzetacil®) - Injetável (apenas IM) - Genérico disponível - Indicações e posologia: 1) profilaxia da febre reumática e glomerulonefrite - (1.200.000 (adulto) e 300.000 a 600.000 (cças) UI por mês ou a cada 3 semanas), 2) infecções estreptocócicas(1.200.000 UI dose única) 3) Sífilis (2.400.000 UI 1 vez por semana) Penicilinas - Amoxacilina (amoxil®) - Cápsulas, suspensão oral (pode ser administrado com alimentos), Injetável - Genérico disponível - Indicações: Amidalite, gonorréia, infecção respiratória, úlcera por H. pylori, infecção urinária, otite média - posologia: Adultos: infecções leves a moderadas: 250 mg a cada 8 hs ou 500 mg a cada 12 hs; infecções graves: 500 mg a cada 8 hs ou 875 mg a cada 12 hs. endocardite bacteriana (prevenção de procedimentos dentários): 2 g 1 hora antes do procedimento Gonorreia não complicada : 3 g em dose única Clamídea em gestantes: 500 mg a cada 8 hs (7-10 dias) Limite dose adultos: 4,5 g ao dia Penicilinas - Amoxacilina + clavulanato (clavulin®) - Cápsulas, suspensão oral (1 a 2 hs das refeições), Injetável (IV) - Genérico disponível - Indicações: infecção de pele, infecção orofacial, infecção respiratória, infecção urinária, otite média - posologia: Seguir como parâmetro a amoxacilina – 8-8 hs por 5 a 10 dias Penicilinas - Ampicilina (binotal®) - Cápsulas, comprimido, suspensão oral (1 a 2 hs das refeições), Injetável (IV) - Genérico disponível - Indicações: infecção ginecológica, infecção intestinal, infecção respiratória, infecção urinária, meningite - posologia: Adulto: 250 a 500 mg a cada 6 hs Cças acima de 20 kg: mesma dose de adulto. EFEITOS COLATERAIS •Escassa toxicidade per se. •Reações alérgicas (5-10%?): São as mais freqüentes Penicilina G é a que produz com maior freqüência reações anafiláticas (0.01%) Podem apresentar reações cruzadas entre todas as penicilinas. 5 - 16 % (média 8.2 %) dos pacientes alérgicos as penicilinas também são alérgicos as cefalosporinas. INfecções oportunistas: ampicilina, clavulin 9/8/2010 8 CLASSIFICAÇÃO (PRINCIPAIS) 1. Cefalosporinas 1ª geração: * Cefalotina (keflin®), Cefazolina (Kefazol®) (inj.) *Cefalexina (Cefamox®), cefadroxil (Keflin®)(oral) 2. Cefalosporinas 2ª geração: *Cefaclor (ceclor®- oral), Cefuroxima (Zinnat®- oral). 3. Cefalosporinas 3ª geração: *Ceftriaxona (rofecin®), Cefotaxima (claforan®). 4. Cefalosporinas 3ª (4ª ?) geração: *Cefepima (MAXCEF®). MECANISMO DE AÇÃO Similar ao das Penicilinas, porém são mais resistentes as enzimas inativantes e com maior espectro de ação. $ PREÇO ELEVADO $ BAIXA TOXICIDADE (porém mais tóxicas que as penicilinas) USOS • Infecção articular, endocardite, infecção óssea, infecção urinária, septicemia, amidalites, faringites, meningite • RAM: infecção oportunista, alergia a penicilina e cefalosporina, diarréia, falta de apetite • Outras RAM: Alterações da coagulação, Nefrotoxicidade, Reação Dissulfiran simili (cefamandol, cefoperazona e moxalactama), Leucopenia. • Polypeptide antibiotics – Bacitracin • Topical application • Against gram-positives – Vancomycin • Glycopeptide • Important "last line" against antibiotic resistant S. aureus Other Inhibitors of Cell Wall Synthesis Other Inhibitors of Cell Wall Synthesis • Antibiotics effective against Mycobacteria: interfere with mycolic acid synthesis or incorporation – Isoniazid (INH) –Ethambutol
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