Córtex suprarrenal

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Córtex suprarrenal 
 
Introdução 
A glândula adrenal foi descrita pela primeira vez por Eustachius em 1563 
e sua importância foi mais tarde reconhecida pelo trabalho de Thomas Addison 
em 1855 e Brown-Sllquard em 1856. Este último realizou uma série de 
adrenalectomias bilaterais em cães, demonstrando que essas glândulas 
endócrinas eram necessárias para Vida No meio do século XIX, as técnicas 
histoquímicas recém-emergidas mostraram que o córtex adrenal e a medula 
apresentavam propriedades divergentes, embora celíacas e funcionais 
interdependentes. 
 
Desenvolvimento 
A glândula adrenal é composta por dois tecidos embriologicamente 
distintos, o córtex e a medula, decorrentes do mesoderma e do neuroectoderma, 
respectivamente. Um grupo de células isolado aparece dentro da crista 
urogenital, conhecida como primórdio adrenal-gonadal. Este tecido dá origem ao 
córtex adrenal fetal e às células de Lyedig. Às 7 semanas de gestação, as células 
simpato-adrenais migram para o primórdio adrenal. Nos estágios posteriores do 
desenvolvimento embrionário, o córtex engolfa e, finalmente, encapsula toda a 
medula. 
 O córtex adrenal fetal humano consiste em duas partes, as zonas 
adultas fetal e definitiva. Após o nascimento, o encolhimento da zona fetal devido 
ao aumento da atividade apoptótica ocorre. Em contraste, o córtex adulto 
definitivo surge da hiperplasia celular associada à diminuição da apoptose. O 
desenvolvimento do córtex adrenal depende do suprimento de sangue, fatores 
adrenais paracrinos, fatores hormonais e inervação adrenocortical. Um número 
de fatores foi descrito como essenciais para o desenvolvimento adrenal em um 
nível molecular, entre eles o fator-1 esteroidogênico, CITED-2, β-catenina e 
outros (1,2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Anatomia e fisiologia 
Em contraste com o córtex fetal, que é construído principalmente pela 
zona fetal, o córtex adrenal adulto consiste em três zonas anatomicamente 
distintas (Fig. 1): 
 
Dupla imunossinção de seção transversal de uma glândula adrenal humana para 17-α-
hidroxilase e cromogranina A. zM = medula adrenal, zR = zona reticularis, zF = zona fasciculata, 
zG = zona glomerulosa, Caps = cápsula adrenal 
 
1- A zona glomerulosa externa, local de produção 
mineralocorticóide (por exemplo, aldosterona), principalmente regulada 
pela angiotensina II, potássio e ACTH. Além disso, a dopamina, o 
peptídeo natriurético atrial (ANP) e outros neuropeptídeos modulam a 
função da região glomerulosa adrenal. 
2- A zona fasciculata central, responsável principalmente pela 
síntese de glucocorticóides, é regulada pela ACTH. Além disso, várias 
citoquinas (IL-1, IL-6, TNF), neuropeptídeos e catecolaminas influenciam 
a biossíntese de glicocorticóides. 
3- A zona reticular interna, local da secreção de andrógenos 
adrenais (predominantemente de dehidroepiandrostenediona [DHEA], 
sulfato de DHEA e androstenediona), bem como alguma produção de 
glucocorticóides (cortisol e corticosterona). 
As células adrenocorticais são dispostas de forma semelhante a um 
cordão, que se estendem da cápsula adrenal para a medula e são incorporadas 
dentro de uma rede capilar generalizada. As células Zona Glomerulosa são 
redondas e menores que as células poliédricas da zona fasciculata, que 
gradualmente se estendem para a zona reticular. A última zona contém células 
morfologicamente idênticas às células zona fasciculata, bem como um tipo de 
célula menor. 
Em algumas espécies de ratos, uma quarta zona pode ser distinguida, a 
zona intermedia, entre a glomerulosa e o fasciculata postulou-se atualmente 
como um local de iniciação da proliferação e diferenciação de adrenócitos e uma 
zona contendo as células estaminais corticais adrenais. 
No entanto, o trabalho recente sugere que as células adrenocorticais 
surgem dentro ou abaixo da cápsula sob a influência da sinalização sonora de 
hedghog e se movem centríparamente ao longo dos gradientes em direção à 
borda até a medula adrenal onde formam ilhotas corticais e / ou sofrem apoptose 
(1,3,4). 
Pode até ser possível que as células corticais adotem estados funcionais 
diferentes enquanto "vagam" de sua origem no córtex externo e passam os 
vasos sanguíneos para a direção do córtex interno através das diferentes zonas. 
A esteroidogênese adrenal é regulada por dois circuitos de feedback 
endócrino, que são o eixo hipotálamo adrenal da hipófise (principalmente 
glicocorticóides e esteróides sexuais) e o sistema renina-angiotensina-
aldosterona (mineralocorticóides). Entre outras funções importantes, ambos 
aumentam a osmolalidade através da produção de glicose e retenção de sal e, 
assim, mantêm o volume sanguíneo. As elevadas concentrações sanguíneas de 
cortisol suprimem as atividades do hipotálamo e da glândula pituitária, e o alto 
volume de sangue intravascular suprime a ação da renina e reduz os níveis de 
angiotensina. 
As células adrenocorticais são ricas em mitocôndrias e reticulum 
endoplasmático liso, que formam uma rede estendida de túbulos 
anastomosantes. 
Utilizando o colesterol como molécula precursora, o córtex adrenal é 
especializado na síntese exclusiva de hormônios esteróides. Os glucocorticóides 
se ligam aos receptores de glucocorticóides que estão presentes em cada célula 
célula do corpo e influenciam o balanço de energia celular. Durante o repouso e 
o estresse, os glucocorticóides são segregados e regulam a homeostase 
cardiovascular, metabólica e imune. Os mineralocorticóides, por outro lado, 
regulamenta o volume de sangue através da homeostase de sal e água. 
Finalmente, os andródios intermediários dos esteróides servem como 
precursores dos andrógenos e dos estrogênios mais potentes. Além do seu 
papel na produção clássica de hormônios adrenais, o córtex adrenal tem a 
capacidade de sintetizar mais de cinquenta esteróides. Nem todos estes 
hormônios esteróides são segregados na corrente sanguínea, e muitos são 
biologicamente inativos. Além disso, as células adrenocorticais são capazes de 
secretar citoquinas, péptidos ativos e outros hormônios. 
No que diz respeito à função, não existe uma separação rigorosa entre o 
córtex adrenal produtor de esteróides e a medula produtora de catecolaminas. 
Estudos recentes forneceram evidências de que as células cromafinas, uma vez 
que se pensava estar localizadas exclusivamente na medula, são encontradas 
em todas as zonas do córtex adrenal adulto e que as células corticais são 
encontradas na medula [5, 6]. Esta estreita co-localização anatômica é um pré-
requisito para interações paracrinas [7] (Fig. 2). 
 
Micrografia eletrônica da glândula adrenal do rato. Célula de cromafina com grânulos 
característicos (G) em contato direto com células corticais adrenais com mitocôndrias 
características (M) 
 
Fornecimento de sangue 
Com uma taxa de fluxo estimada de cerca de 5 ml por minuto, embora de 
tamanho pequeno, as glândulas adrenais estão entre os órgãos mais 
extensamente vascularizados (Fig. 3). O fornecimento de sangue é mantido por 
até 50 ramos arteriais para cada glândula adrenal, que surgem diretamente da 
aorta, das artérias renais e das artérias frênicas inferiores. O sangue é 
canalizado para o plexo arteriolar subcapsular e, posteriormente, distribuído para 
os sinusoides, que fornecem o córtex adrenal e a medula. 
As células endoteliais demonstraram interferir com células adrenocorticais 
através de fatores específicos e a vasculatura parece desempenhar um papel 
crucial para a zonação e função do córtex adrenal. 
Um fornecimento direto de sangue da medula é mantido por arteríolos de 
derivação [3, 8]. Após o fornecimento do córtex e da medula, o sangue coleta-sena junção cortico-medular e drena através da veia adrenal central para a veia 
renal ou diretamente na veia cava inferior. 
 
Córtex adrenal extensivamente vascularizado 
 
Inervação 
O córtex adrenal recebe inervação aferente e eferente (Fig. 4). Foi 
sugerido um contato direto de terminais nervosos com células adrenocorticais [9] 
e quimiorreceptores e barorreceptores presentes no córtex adrenal inferem 
inervação eferente [10, 11]. A variação diurna na secreção de cortisol e na 
hipertrofia adrenal compensatória são influenciadas pela inervação adrenal [12, 
13]. A inervação do nervo esplâncnico tem um efeito na regulação da liberação 
de esteróides adrenais [13]. 
 
Células nervosas silenciadas (manchas escuras) e fibras (linhas escuras) 
 
Células Imunes 
Os macrófagos são distribuídos por todo o córtex adrenal [14]. Além de 
sua atividade fagocítica, produzem e secretam citoquinas (TNFb, IL-1, IL-6) e 
péptidos (VIP), que interagem com células adrenocorticais e influenciam suas 
funções [15, 16, 17]. Os linfócitos são dispersos no córtex adrenal (Fig. 5), e 
demonstraram produzir substâncias semelhantes a ACTH [18]. Também foi 
demonstrado que as interações imuno-endócrinas entre linfócitos e células da 
zona reticularis adrenal podem estimular a produção de dehidroepiandrosterona 
[19, 20]. 
 
Linfócitos (manchas escuras), imunossintérios para CD 45 
 
Síndrome de Cushing 
 
Resumo 
A síndrome de Cushing resulta da exposição crônica a níveis circulantes 
excessivos de glicocorticóides. A doença de Cushing é a causa mais comum de 
hipercortisolismo endógeno. 
Os testes de rastreio recomendados incluem 1 mg de teste de supressão 
de dexametasona durante a noite, cortisol salivar tardio e cortisol livre de urina 
24 horas (pelo menos 2 coleções de 24 horas). Se o teste inicial for positivo em 
2 ocasiões, o paciente deve ser encaminhado para um endocrinologista para 
avaliação posterior. Um cortisol sérico de meia-noite elevado e nenhuma 
supressão de cortisol durante um teste de supressão de dexametasona com 
baixa dose confirmarão a hipercortisolemia endógena. Plasma 09: 00h Imagens 
de guias de medição de ACTH e outras investigações. Se ACTH é elevado / 
inadequadamente normal, a varredura de MRI da hipófise deve ser realizada, 
mas se ACTH for reprimida, a imagem das glândulas supra-renais deve ser 
realizada. O teste de hormônio de liberação de corticotrofina (CRH) ajuda a 
distinguir a hipótese de HCT dependente de ACE e hipótopica e a amostragem 
de sinusal petrosal bilateral continua sendo o teste de padrão-ouro e deve ser 
considerada, se disponível, com exceção da presença de um macroadenoma. 
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de primeira linha para a doença 
de Cushing, seguido de radioterapia como opção de segunda linha. A 
adrenalectomia bilateral é o tratamento de primeira escolha para a síndrome de 
Cushing independente da ACTH adrenal e a ressecção da fonte de ACTH deve 
ser realizada para a síndrome de Cushing dependente de ACTH ectópica. Os 
inibidores da esteroidogênese continuam a ser os agentes médicos mais 
eficazes e são úteis quando a cirurgia ou os efeitos da radioterapia são 
esperados ou mal sucedidos. 
 
Introdução 
A síndrome de Cushing resulta da exposição crônica a níveis circulantes 
excessivos de glicocorticóides. Já faz mais de cem anos que Harvey Cushing 
relatou a síndrome clínica clássica que tem seu nome. Mesmo agora, sua 
investigação e gerenciamento podem irritar o endocrinologista mais experiente. 
Pode ser difícil perder o diagnóstico em sua forma mais florida, mas, dada a alta 
prevalência de muitos de seus sintomas não específicos, como obesidade, 
fraqueza muscular e depressão, os médicos precisam agora considerar o 
diagnóstico em suas manifestações anteriores. A multiplicidade de investigações 
muitas vezes necessárias para o diagnóstico e o diagnóstico diferencial 
cresceram durante o século anterior e exigem uma interpretação cuidadosa. Na 
sua forma grave e quando não tratada, o transtorno metabólico da síndrome de 
Cushing está associado a uma alta mortalidade. No entanto, excessos mais sutis 
de cortisol também podem ter efeitos significativos no controle glicêmico e na 
pressão arterial e, portanto, podem ser uma causa importante de morbidade. O 
tratamento é muitas vezes complexo e pode exigir todas as modalidades de 
cirurgia, radioterapia e manejo médico. 
 
Fisiopatologia, etiologia e epidemiologia da síndrome de cushing 
Na fisiologia normal, o produto final do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal 
(HPA) é o cortisol glucocorticóide, secretado da zona fasciculata da glândula 
adrenal sob o estímulo da adrenocorticotropina (ACTH) da glândula pituitária. O 
ACTH é secretado em resposta ao hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e 
à vasopressina do hipotálamo. O cortisol exerce controle de feedback negativo 
em CRH e vasopressina no hipotálamo e ACTH na hipófise. Em indivíduos 
normais, o cortisol é secretado em um ritmo circadiano; os níveis caem durante 
o dia a partir de um pico de 07.00h-08.00h para um nadir em torno da meia-noite: 
eles então começam a subir novamente às 02.00h. 
É a perda desse ritmo circadiano, juntamente com a perda do mecanismo 
de feedback normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), que resulta em 
exposição crônica a níveis excessivos de cortisol circulante e que dá origem ao 
estado clínico de Cushing endógeno síndrome (1). Qualquer um dos numerosos 
esteróides sintéticos que possuem atividade glucocorticóide, se administrado em 
quantidades excessivas, pode gerar síndrome de Cushing exógena. Esta é a 
causa mais comum da síndrome de Cushing observada na prática clínica geral, 
geralmente devido ao tratamento de doenças crônicas como asma ou doença 
reumatológica. 
A etiologia da síndrome de Cushing pode ser amplamente dividida em 
duas categorias, dependente de ACTH e independente de ACTH. 
As formas dependentes de ACTH são caracterizadas por produção 
excessiva de ACTH, que estimula as três camadas de córtex adrenal e resulta 
em hiperplasia adrenocortical bilateral e hipertrofia da glândula adrenal. Isso 
resulta em aumento do peso das supra-renais, que muitas vezes mostram 
alterações micronodulares ou, às vezes, macronodulares. Os glucocorticóides 
circulantes são aumentados e muitas vezes, em menor grau, são acompanhados 
por um aumento dos andrógenos no soro. 
As formas independentes de ACTH constituem um grupo heterogêneo 
caracterizado por baixos níveis de ACTH de plasma, seja por hipersecreção de 
glicocorticóides adrenais ou secundária à aplicação exógena de glicocorticóides. 
Com exceção dos adenomas adrenais, que geralmente secretam apenas os 
glicocorticóides, entre outras entidades adrenais endógenas, geralmente há 
também um aumento nos andrógenos e às vezes precursores de esteróides. A 
aparência microscópica e macroscópica do tecido adrenal não afetado depende 
principalmente da etiologia do transtorno. 
 
Síndrome de Cushing dependente de ACTH 
Doença de Cushing 
A síndrome de Cushing dependente da hipófise, mais conhecida como 
doença de Cushing, é a causa mais comum da síndrome de Cushing endógena, 
representando 60 a 80% de todos os casos. Estudos epidemiológicos da Europa 
sugerem uma incidência entre 0,7 e 2,4 por milhão por ano (2; 3). Isso apresenta 
muito mais comum nas mulheres, e geralmente entre 25 e 40 anos de idade. 
É quase sempre devido a um adenoma corticotropo (4; 5). Embora a 
hiperplasia corticotrófica nodular aparente (na ausência de tumor produtor de 
CRH) tenha sido descrita, é raro em grandes séries cirúrgicas (6; 7), e sua 
existência ainda é debatida. A maioria dos tumoressão microadenomas intra-
esqueléticos (<1 cm de diâmetro), embora os macroadenomas representem 
cerca de 5-10% dos tumores e a extensão ou invasão extracelular pode ocorrer. 
Os carcinomas de corticótropos pituitários verdadeiros com metástases extra-
pituitárias que causam a síndrome de Cushing também raramente foram 
descritos. 
Apesar de muita pesquisa, a patogênese molecular dos adenomas 
corticotrofos permanece desconhecida, mas a evidência apóia o conceito de 
hipofisária primária e não de hipotálamo (10). No entanto, dados recentes 
sugerem que cerca de um terço são devidos a uma mutação por causa da 
ativação constitutiva da USP8, uma desubuquitinase que leva ao aumento da 
expressão do receptor de EGF em corticotróficos. Os adenomas corticotróficos 
raramente podem estar associados a síndromes familiares, como MEN1, MEN2, 
complexo de Carney ou síndrome de adenoma de hipófise isolada familiar. Estes 
são secundários a mutações no gene menin (MEN1), o oncogene RET, PRKR1A 
e a proteína inactivadora de hidrocarbonetos do arilo (AIP), respectivamente. 
Até 40 por cento dos pacientes idosos com doença de Cushing há muito 
tempo desenvolvem hiperplasia adrenocortical macronodular dependente de 
ACTH. As glândulas supra-renais tendem a ser ampliadas, com nódulos 
ocasionais proeminentes, mas invariavelmente com hiperplasia internodular, 
(11-14). 
 
Síndrome de ACTH ectópica e tumores de CRH ectópicos 
A maioria dos outros casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH 
endógena, após excluir a doença de Cushing, estão associados a tumores não 
pituitários que secretam a ACTH, denominada síndrome de ACTH ectópica. As 
fontes ectopicas de ACTH derivam de um grupo diversificado de tipos de 
tumores, que podem ser amplamente divididos em grupo de carcinomas 
altamente malignos e o grupo mais indolente de tumores neuroendócrinos, 
embora isso possa ser considerado como um contínuo e não como uma 
separação binária. A causa mais freqüente é provavelmente o carcinoma 
pulmonar de células pequenas, onde estima-se que até 12% dos casos terão 
síndrome de Cushing (15). No entanto, isso pode não ser evidente a partir de 
séries em centros endócrinos onde freqüentemente mais tumores ocultos são 
investigados (Tabela 2), e os tumores carcinóides brônquicos (neuroendócrinos) 
tendem a predominar. A síndrome de ACTH ectópica é mais comum em homens, 
e geralmente apresenta após a idade de 40 anos, mas sempre deve ser 
considerada mesmo em crianças. 
A molécula de precursor de ACTH, a pró-opiomelanocortina (POMC) não 
é apenas expressa em hipófise normal, mas também em vários tecidos extra-
pituitários normais, bem como em alguns tumores (pulmão, testículo) (16). O 
mecanismo pelo qual esses tumores não corticotros expressam o gene pro-
opiomelanocortina (POMC) não é totalmente compreendido, mas pode estar 
relacionado à hipometilação do promotor POMC (17; 18). Em geral, esses 
tumores tendem a produzir maiores quantidades de POMC em comparação com 
a ACTH, em contraste com a situação na doença de Cushing (16). Além de 
produzir ACTH e POMC, esses tumores também podem produzir outros péptidos 
precursores pré-ACTH, assim denominados "grandes" ACTH (19; 20), que 
podem ser úteis no diagnóstico diferencial desses tumores (21). No entanto, 
ensaios para estes não estão rotineiramente disponíveis na prática clínica. 
A produção de CRH ectópica isolada é difícil de diagnosticar e 
extremamente rara, com pouco mais de 20 casos descritos na literatura (22). Em 
geral, os pacientes que secretam CRH ectopicamente geralmente também 
secretam ACTH, tornando a distinção de pouco valor prático. 
 
Síndrome de Cushing independente de ACTH 
As causas independentes de ACTH da síndrome de Cushing, além dos 
glicocorticóides exógenos, englobam um grupo heterogêneo de doenças. A 
patologia mais comum é um adenoma ou carcinoma adrenal. Estes últimos 
podem ter algumas características histológicas clássicas da malignidade, mas 
geralmente podem ser diferenciados com base em peso (mais de 100g), 
pleomorfismo nuclear, necrose, figuras mitóticas e invasão vascular ou linfática. 
Essas características são incorporadas no escore de Weiss para a distinção 
entre adenomas e carcinomas. 
Os adenomas adrenais ocorrem mais frequentemente em torno de 35 
anos de idade e são significativamente mais comuns nas mulheres, com uma 
incidência de aproximadamente 0,6 por milhão por ano (23). A incidência de 
câncer de adrenal é de aproximadamente 0,2 por milhão por ano (23). É uma 
vez e meia mais comum em mulheres, e tem uma distribuição bimodal de idade, 
com picos na infância e adolescência e no final da vida (1; 24). 
A hiperplasia adrenal macronodular bilateral independente de ACTH 
(AIMAH) é uma forma rara de síndrome de Cushing com algumas glândulas 
adrenais nodulares importantes em imagens. A maioria dos casos são 
esporádicos, mas alguns casos familiares foram relatados (25). Como ACTH foi 
encontrado dentro desses tumores, um termo melhor é a hiperplasia 
macronodular bilateral (BMAH). Na maioria disso, a etiologia é desconhecida, 
mas em alguns casos, os nódulos mostraram aumentar o número de receptores 
normalmente encontrados na glândula adrenal ou receptores ectópicos que 
podem estimular a produção de cortisol. O exemplo mais bem descrito é a 
síndrome de Cushing dependente de alimentos, na qual receptores de péptidos 
inibitórios gástricos (GIP) nas glândulas adrenais respondem ao GIP liberado 
após uma refeição que causa hipercortisolemia (26). O tratamento com 
octreotida pode melhorar a síndrome (27); no entanto, o efeito diminui após 
alguns meses devido à downregulation de receptores de somatostatina no 
intestino (27,1). A expressão anormal da vasopressina, b-adrenérgica, hormônio 
luteinizante / gonadotropina coriónica humana, serotonina, angiotensina, leptina, 
glucagon, IL-1 e TSH também foram descritas e funcionalmente ligadas à 
produção de cortisol (28). O tecido BMAH pode expressar mais de um desses 
receptores aberrantes (29). Cerca de um terço dos pacientes com BMAH foram 
encontrados para mostrar inativando mutações da linha germinal do gene 
supressor de tumores ARMC5 (repetição de armadillo contendo 5), com os 
nódulos demonstrando sucessos secundários independentes no mesmo gene: 
formas familiares de BMAH foram descritas (29.1). 
A síndrome de Cushing devido à doença adrenal nodular bilateral também 
pode ser uma característica da síndrome de McCune-Albright (30). As 
características são a displasia fibrosa do osso, pigmentação da pele café-au-lait 
e disfunção endócrina; e hipofisária, tireoide, adrenal ou hiperflúbica gonadal 
geralmente (puberdade precoce). Esta condição é causada por uma mutação de 
ativação no códon 201 da subunidade a da formação da proteína g estimulando 
a adenosina monofosfato (cAMP). Isso ocorre em um padrão de mosaico na 
embriogênese precoce (31). No entanto, se isso afeta algumas células adrenais, 
a ativação constitutiva da adenilato ciclase leva à formação de nódulos e ao 
excesso de glicocorticóides. O córtex adrenal normal, onde a mutação não está 
presente, torna-se atrófico (32). 
A doença adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD), também 
conhecida como doença adrenal micronodular, é outra forma rara da síndrome 
de Cushing. Caracteriza-se por glândulas adrenais de tamanho pequeno ou 
normal com micronódulos corticais (média de 2-3 mm) que podem ser de cor 
escura ou preta. O córtex internodular geralmente é atrófico, ao contrário da 
hiperplasia macronodular dependente de ACTH (33). Os casos de PPNAD foram 
relatados sem a síndrome de Cushing. A adrenalectomia bilateral é curativa. A 
maioria dos casos de PPNAD ocorre como parte do complexode Carney em 
associação com uma variedade de outras anormalidades, incluindo mixomas do 
coração, pele ou mama, hiperpigmentação da pele e outros distúrbios 
endócrinos (precocidade sexual, célula de Sertoli, célula de Leydig ou tumores 
de descanso adrenal e acromegalia). A síndrome de Cushing ocorre em 
aproximadamente 30% dos casos de complexo de Carney. O gene supressor de 
tumor PRKAR1A (subunidade reguladora do tipo 1A da proteína quinase A) 
mostrou ser mutado em aproximadamente metade dos pacientes com complexo 
de Carney. Em PPNAD isolado, as mutações em PRKAR1A e também o gene 
da fosfodiesterase 11A (PDE11A) demonstraram (34). 
Uma mutação faltante do receptor ACTH que resultou em sua ativação 
constitutiva e síndrome de Cushing independente de ACTH também foi relatada 
(35). 
Outras causas muito raras da síndrome de Cushing foram relatadas: 
tecido de resíduo adrenal no fígado, nos leitos adrenais ou em associação com 
as gônadas pode produzir hipercortisolemia, geralmente no contexto de doença 
dependente de ACTH após adrenalectomia (36-39). A produção de cortisol 
ectópico por um carcinoma de ovário foi observada (40). 
A base para a síndrome de Cushing iatrogênica foi discutida 
anteriormente. O desenvolvimento das características da síndrome de Cushing 
depende da dose, duração e potência dos corticosteróides utilizados na prática 
clínica. O ACTH raramente é prescrito hoje em dia, mas também resultará em 
características de Cushingoid se administrado a longo prazo. Algumas 
características, como aumento da pressão intraocular, catarata, hipertensão 
intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça femoral, osteoporose e 
pancreatite, são relatadas como mais comuns na síndrome de Cushing 
iatrogênica do que endógeno, enquanto outras características, principalmente 
hipertensão, hirsutismo, e oligomenorreia / amenorréia, são menos prevalentes. 
No entanto, não está claro se estas são diferenças verdadeiras. 
 
Síndrome de Pseudo-Cushing 
Os estados de Pseudo-Cushing são condições em que um paciente 
apresenta características clínicas sugestivas da síndrome de Cushing e com 
alguma evidência bioquímica de hipercortisolémia. Ambos se estabelecem após 
a resolução da condição de predisposição. A fisiopatologia não foi claramente 
estabelecida. A depressão e o abuso de álcool são os dois estados mais comuns 
(1). 
 
Manifestações clínicas da síndrome de cushing 
As manifestações clínicas na síndrome de Cushing resultam de uma 
exposição crônica ao excesso de glicocorticóides e mostram um amplo espectro 
de anormalidades, desde doença leve, subclínica até manifestações floridas. 
A impressão clássica da doença em sua forma mais óbvia, como a 
associação da obesidade bruta do tronco com o desperdício dos membros, 
arredondamento facial e pletora, hirsutismo com balding frontal, fraqueza 
muscular, hematomas espontâneos, fraturas vertebrais, hipertensão e diabetes 
mellitus, é menos comum hoje em dia. Mais freqüentemente, o diagnóstico 
clínico pode ser equívoco porque muitos sintomas comuns na síndrome de 
Cushing, incluindo letargia, depressão, obesidade, hipertensão, hirsuitism e 
irregularidades menstruais também são muito comuns na população em geral. 
Portanto, é útil ter uma estratégia de investigação explorando as características 
mais específicas, considerando o diagnóstico. É muito útil notar a presença de 
vários sinais e sintomas, acompanhados por um curso progressivo. As 
fotografias sequenciais do paciente ao longo de muitos anos podem ser 
extremamente úteis para demonstrar a progressão para um estado Cushingoide. 
As manifestações clínicas são geralmente determinadas pela duração e 
amplitude da exposição aos glicocorticóides, mas em alguns cursos agressivos 
de secreção de ACTH ectópica, como o carcinoma de células pequenas, os 
sintomas de hipercortisolismo são difíceis de detectar por causa dos sinais e 
sintomas malignos predominantes, como a perda de peso e anorexia. 
O tipo de excesso de esteróides é determinado pela condição subjacente. 
Os adenomas adrenais geralmente secretam glucocorticóides, mas no caso de 
uma doença dependente de ACTH ou um carcinoma é comum o 
hiperandrogenismo adicional. 
É importante observar que as combinações de características de 
Cushingoide dependem muito do curso natural de sua causa subjacente. 
Os pacientes com síndrome de ACTH ectópica geralmente apresentam 
sinais metabólicos severos e em rápido desenvolvimento, anorexia mais 
proeminente, miopatia e intolerância à glicose. Devido à hipercortisolemia grave 
e ao efeito mineralocorticóide adicional, a alcalose hipocalêmica é encontrada 
com edema periférico no exame clínico. A combinação de rápida deterioração 
clínica, hiperpigmentação, alcalose hipocalêmica e sinais clínicos de excesso de 
mineralocorticóides devem ser indicativos de suspeita de um carcinoma 
pulmonar de células pequenas que secreta ACTH. Em contraste, pacientes com 
carcinóides de bronchila produtores de ACTH, devido à longa duração da 
hipercortisolemia antes da apresentação clínica, tendem a desenvolver todas as 
características típicas de cushingóides, o que complica sua diferenciação com a 
doença de Cushing. 
Pacientes com carcinomas adrenais têm início rápido de sintomas e 
podem se queixar de dor abdominal acompanhada de massas tumorais 
palpáveis. Além do hipercortisolismo, eles geralmente secretam 
mineralocorticóides e andrógenos, distinguindo-os, portanto, de adenomas 
benignos que normalmente secretam cortisol sozinho. 
Em 10 por cento dos pacientes com acidentalomas adrenais, pode-se 
encontrar o Cushing subclínico (melhor chamado de "secreção autônoma de 
cortisol"); isso é caracterizado por hipercortisolismo leve sem manifestações 
clínicas muito óbvias da síndrome de Cushing. 
Ao contrário dos homens, onde a principal fonte de andrógenos são os 
testículos, nas mulheres uma proporção substancial de andrógenos circulantes 
são de origem adrenal, de modo que os sinais e sintomas do hiperandrogenismo 
adrenal são prontamente diagnosticados por sintomas de hirsutismo e acne e 
sinais de virilização. 
Obesidade e ganho de peso estão entre os sinais mais comuns na 
síndrome de Cushing. A distribuição da gordura pode ser útil, pois, tipicamente, 
na síndrome de Cushing, há uma adiposidade visceral aumentada que origina 
obesidade truncal, deposição de gordura nas bochechas e fossas temporais 
("face da lua"), área dorsocervical ("corcunda de búfalo") e supraclavicular 
almofadas de gordura (41,42). Raramente, a deposição de gordura no espaço 
peridural pode se manifestar como um déficit neurológico (43), enquanto a 
deposição retrorbital é notável como exoftalmos (44). Nas crianças, o aumento 
de peso mais generalizado associado ao retardo do crescimento deve destacar 
a possibilidade do diagnóstico (45). Outros sinais que são mais discriminatórios 
são miopatia proximal, osteoporose, pele fina e hematomas fáceis (46, 47). 
A miopatia dos músculos proximais do membro inferior e do ombro resulta 
de um efeito glicocorticóide catabólico. Ao avaliar a miopatia, é útil fazer 
perguntas sobre a função tipicamente afetada pela fraqueza muscular proximal, 
como escalar escadas ou levantar-se de uma cadeira. O teste formal pode ser 
de extensão da perna enquanto está sentado, ou levantando sem ajuda de uma 
posição de agachamento. A fraqueza muscular pode ser exacerbada pela 
hipocalemia, como resultado da atividade concomitante de mineralocorticóide; é 
incomum nos estados pseudo-Cushing. (1) 
A osteoporose ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes adultos 
(48) e pode ser avaliada por densitometria óssea formal ou por uma história de 
fraturas, tipicamente vertebraldevido à perda preferencial de osso trabecular 
induzido por glicocorticóides. Os glucocorticóides inibem a função osteoblástica 
(49). As fraturas de compressão vertebral levam à perda de altura. Fraturas de 
costela são frequentemente indoloras, com aparência radiográfica típica de calo 
exuberante. Além disso, descreveu-se a osteonecrose (necrose asséptica) da 
cabeça femoral, geralmente em relação à terapia com glicocorticóide crônico de 
alta dose (50) com síndrome de Cushing iatrogênica. Após um tratamento bem 
sucedido da causa, a densidade óssea melhora em grande medida. 
Existem muitas alterações na pele e no tecido subcutâneo, que raramente 
são vistas na população em geral, sugerindo a possibilidade da síndrome de 
Cushing. (1; 41). O resultado da hipercortisolémia é o desbaste da pele, que é 
melhor testado sobre o dorso da mão, visível como "papel de cigarro" (sinal de 
Liddle), mas é útil considerar a idade eo sexo do paciente como a atrofia natural 
aumenta com idade e gênero feminino. Além disso, a espessura da pele pode 
ser preservada em mulheres com hiperandrogenaemia relacionada à síndrome 
de Cushing. A platina clássica não é apenas uma consequência do desbaste da 
pele, mas também da perda de uma gordura subcutânea facial. Como a gordura 
subcutânea também é diminuída, os pacientes sofrem hematomas fáceis, que 
muitas vezes podem ser mal interpretados como purpura senil ou mesmo um 
transtorno de coagulação. As estrias "violáceas" de cor violeta com mais de 1 
cm de diâmetro são quase patognomônicas da síndrome de Cushing. 
Normalmente visto no abdômen, eles também podem ocorrer em outras áreas, 
como as coxas, seios e braços. As estrias estreitas e coloridas são mais 
comumente presentes, e devem ser diferenciadas das estrias prateadas curadas 
típicas mais comumente pós-parto. 
O aumento dos cabelos finos não pigmentados nos pêlos superiores ou 
na testa pode ser visto na síndrome de Cushing, bem como um hirsutismo do 
cabelo terminal mais típico no rosto e no corpo, refletindo o aumento dos 
andrógenos. As infecções fúngicas cutâneas como a tinea versicolor truncal e a 
onicomicose são frequentemente encontradas. 
A hiperpigmentação da pele é muito mais comum na síndrome de Cushing 
ectópica (mais frequentemente de carcinoma de pulmão de células pequenas) 
do que a doença de Cushing. Também está associado ao início rápido de 
fraqueza profunda, muitas vezes com pouco ou nenhum ganho de peso, e uma 
ausência de aparência grosseira de cushingóides. No entanto, outras formas da 
síndrome de ACTH ectópica, particularmente associadas a tumores 
neuroendócrinos, podem ser clinicamente indistinguíveis de pacientes com 
outras formas de hipercortisolismo (53). 
Hirsutismo severo e virilização sugerem fortemente um carcinoma adrenal 
(54). 
O hipercortisolismo pode suprimir outros hormônios pituitários. Tanto em 
homens como em mulheres, o hipogonadismo hipogonadotrófico é comum e 
correlaciona-se com o grau de hipercortisolemia (55; 56). Os glicocorticoides 
inibem a pulsatilidade do hormônio de liberação de gonadotrofina e a liberação 
de luteinização (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH). As mulheres 
experimentam irregularidades menstruais, enquanto ambos os sexos diminuíram 
a libido. A disfunção gonadal é reversível após a correção da hipercortisolemia 
(55; 56). Além disso, a coexistência da síndrome do ovário policístico na 
síndrome de Cushing é comum (57). Há uma secreção reduzida de GH durante 
o sono e as respostas de GH embaçadas aos testes de estimulação dinâmica 
(58). O hormônio liberador de tiroxina e a liberação de hormônio estimulante da 
tiróide demonstraram ser perturbados e, em particular, a perda noturna do 
hormônio estimulante da tiróide é perdida (59). Isso pode não ter um efeito 
significativo sobre os níveis livres de hormônio da tireoide durante a 
hipercortisolemia ativa, mas há uma prevalência significativamente aumentada 
de doença tireoidiana autoimune em pacientes tratados com sucesso para a 
síndrome de Cushing e, portanto, é importante segui-los com testes seriados de 
função tireoidiana (60;61). 
A alcalose metabólica hipocalêmica está relacionada ao grau de 
hipercortisolemia e representa uma ação mineralocorticóide do cortisol no túbulo 
renal devido à saturação da enzima 11b-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, 
que inativa o cortisol na cortisona e permite a ligação seletiva do receptor de 
aldosterona ao mineralocorticoide (62). Em termos de hipersaturação, o cortisol 
agora pode acessar o receptor mineralocorticoide e atuar como 
mineralocorticoide. Ocorre quando a excreção de cortisol livre de urina é maior 
que cerca de 4100 nmol por dia (63). Portanto, embora seja uma característica 
mais comum da secreção de ACTH ectópica, ela também pode ocorrer em 
aproximadamente 10% dos pacientes com doença de Cushing. 
A síndrome de Cushing é caracterizada por resistência à insulina e 
hiperinsulinemia. A intolerância à glicose é evidente em 20% -30% e diabetes 
mellitus manifesto em 30% -40% dos pacientes (64; 65). Os glucocorticóides 
estimulam a deposição de glicogênio, promovem a gluconeogênese, inibem a 
absorção de glicose nos tecidos periféricos, ativam a lipólise e têm um efeito 
permissivo sobre hormônios contra-reguladores, glucagon e catecolaminas. 
Sugeriu-se que 2-3% dos pacientes com diabetes com excesso de peso e mal 
controlados podem ter síndrome de Cushing oculta (66; 67). No entanto, na 
ausência de suspeita clínica, a porcentagem é provavelmente menor (68; 69), e, 
portanto, provavelmente não se justifica a detecção de Cushing em pacientes 
com diabetes mal controlados, a menos que outras características sugestivas 
estejam presentes (70). A hiperglicemia torna-se mais fácil de controlar após o 
tratamento (71). 
Há um aumento nos níveis de colesterol total e triglicerídeos, e um efeito 
variável na lipoproteína de alta densidade (HDL). Essas mudanças são 
multifatoriais, incluindo efeitos de cortisol no aumento da síntese hepática de 
lipoproteínas de baixa densidade (VLDL), lipólise e metabolismo de ácidos 
graxos livres (72). 
A principal causa de mortalidade na doença de Cushing são os eventos 
cardiovasculares e os pacientes apresentam marcadores diretos de doenças 
cardiovasculares aceleradas, incluindo aumento da espessura da íntima média 
e da artéria carótida e placas ateroscleróticas (73), bem como hipertensão, 
intolerância à glicose, diabetes mellitus aberto, dislipidemia e obesidade visceral. 
Em geral, a hipertensão é comum em pacientes com síndrome de Cushing, (74). 
A hipertensão grave com hipocalemia adicional é mais prevalente na síndrome 
de Cushing ectópica, geralmente melhor controlada com espironolactona (75). 
Os marcadores de risco cardiovasculares continuam presentes muito após a 
cura da hipercortisolemia (76) e o risco cardiovascular permanece aumentado 
(77; 78). A função autonômica simpática também é anormal em pacientes com 
síndrome de Cushing (79), e as anormalidades de ECG de uma dispersão QTc 
prolongada (QTcd) e hipertrofia ventricular esquerda foram identificadas como 
características características em pacientes com doença de Cushing (80). 
A hipercortisolemia aumenta os fatores de coagulação, incluindo fator VIII, 
fibrinogênio e fator von Willebrand, e reduz a atividade fibrinolítica. Isso, 
juntamente com outros fatores de risco, como obesidade, cirurgia e 
procedimentos investigativos invasivos, resulta em um risco significativamente 
aumentado de eventos trombóticos em pacientes com síndrome de Cushing 
(81). As taxas de eventos tromboembólicos, tanto no pós-operatório quanto não 
relacionados à cirurgia, são maiores em pacientes com síndrome de Cushing doque a incidência estimada em uma população de controle de idade e sexo, 
especialmente no último grupo não relacionado à cirurgia (82). O 
tromboembolismo venoso (VTE) foi relatado em 20% dos pacientes com 
síndrome de Cushing que não receberam tromboprofilaxia em um seguimento 
médio de 6-9 anos (82,1). Em contraste, a TEV ocorreu apenas em 6% dos 
pacientes que receberam uma dose terapêutica de heparina não fraccionada 
pelo menos durante 2 semanas após a cirurgia. O estado hipercoagulável pode 
persistir até 12 meses de remissão da síndrome de Cushing e alguns 
especialistas recomendam tromboprofilaxia das 24 horas após a cirurgia; no 
entanto, não há evidências claras que comprovem a duração da profilaxia (82.2). 
As complicações oftálmicas incluem glaucoma e exopthalmus devido à 
deposição de gordura retrorbital (83; 84). A catarata é rara, principalmente uma 
complicação da diabetes (85). 
Sintomas psiquiátricos como insônia, depressão, ansiedade, irritabilidade 
fácil, episódios paranóicos e tentativa de suicídio ou ataques de pânico estão 
presentes em mais de metade dos pacientes com alguma causa de síndrome de 
Cushing (86-88). Os defeitos cognitivos como aprendizagem, cognição e 
comprometimento da memória de curto prazo podem ser proeminentes (89; 90). 
Essas mudanças nem sempre são reversíveis com o tratamento. 
Nos pacientes, há uma maior freqüência de infecções devido à inibição da 
função imune por glicocorticóides, diminuindo o número de células CD4, células 
NK e inibição na síntese de citoquinas (91-93), com efeitos predominantes na 
imunidade mediada por células (respostas TH1) . As mais comuns são as 
infecções bacterianas, e uma atenção especial deve ser apontada para a 
possibilidade de agentes patogênicos oportunistas, especialmente em casos de 
hipercortisolismo grave (94; 95). 
Alguns casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH ocorrem de 
forma periódica ou cíclica, com secreção intermitente e variável de cortisol, 
sintomas e sinais que crescem e diminuem de acordo com os períodos ativos da 
doença. Esses pacientes podem causar dificuldade diagnóstica particular, pois 
é imperativo que os testes diagnósticos sejam realizados na presença de 
hipercortisolemia para permitir uma interpretação precisa. Os pacientes podem 
"fazer um ciclo" ou "sair do ciclo" em períodos de meses ou anos; se na 
apresentação eles são eucortisolêmicos, eles precisarão de uma reavaliação 
regular geralmente com cortisol livre de urina ou cortisol salivar tardio para 
permitir uma investigação completa no momento apropriado. A ciclicidade pode 
ocorrer com todas as causas da síndrome de Cushing (96). 
 
CONFIRMAÇÃO BIOQUÍMICA DA SÍNDROME DE CUSHING 
Conforme mencionado acima, existem muitas características clínicas em 
várias combinações na síndrome de Cushing, mas um pequeno número de 
patognomônicas, como a miopatia, o desbaste e a contusão, geralmente 
sugerem a necessidade de investigação bioquímica. A base para estabelecer o 
diagnóstico da síndrome de Cushing é a confirmação bioquímica do 
hipercortisolismo, antes de qualquer teste do diagnóstico diferencial em termos 
de uma causa específica. 
A hipercortisolemia juntamente com a perda do ritmo circadiano normal 
da secreção de cortisol e o feedback perturbado do eixo HPA são os aspectos 
bioquímicos cardinais da síndrome de Cushing. Quase todos os testes para 
confirmar o diagnóstico são baseados nesses princípios. Além disso, para 
pesquisar a síndrome de Cushing, os testes de alta sensibilidade devem ser 
usados inicialmente para evitar faltar casos mais leves. Testes de alta 
especificidade podem então ser empregados para excluir falsos positivos. 
É importante perceber que a validação dos critérios de teste publicados 
empregados tem sido em ensaios específicos e, portanto, as respostas ao teste 
devem, idealmente, ser validadas no ensaio local usado antes que os resultados 
possam ser interpretados em pacientes específicos. Isso é auxiliado pela 
garantia de controle de qualidade inter-ensaio supra-regional e nacional (1). 
O cortisol é normalmente secretado em ritmo circadiano, com os níveis 
mais altos no início da manhã e atingindo os níveis de nadir em cerca de meia-
noite (<50 nmol / L; 1,8 mg / dl). Em pacientes com síndrome de Cushing, o ritmo 
circadiano está perdido. No entanto, a maioria dos pacientes ainda mantêm seus 
valores da manhã dentro do intervalo normal, mas aumentaram os níveis 
noturnos, tornando os níveis da meia-noite mais úteis de forma diagnóstica. A 
medida do cortisol no soro livre é muito desafiadora, de modo que estão sendo 
utilizados níveis de cortisol salivar ou cortisol sérico total. No entanto, os 
estrogénios exógenos e algumas condições médicas (ver abaixo) aumentarão a 
globulina de ligação ao cortisol e, portanto, os níveis totais de cortisol. Por 
conseguinte, em todas as investigações que dependem de um ensaio de cortisol 
no soro que mede o cortisol total, a terapia de reposição hormonal ou a pílula 
contraceptiva oral deve ser interrompida 4-6 semanas antes da investigação, 
embora seja provável que um período de tempo livre seja ainda eficaz. 
 
Cortisol salivar tardio da noite 
A medição do cortisol salivar tardio (LSC) reflete com precisão a 
concentração de cortisol livre de plasma, porque a globulina de ligação ao 
cortisol (CBG) está ausente da saliva. A perda do ritmo circadiano da secreção 
de cortisol através da medição do cortisol salivar noturno pode ser utilizada como 
um teste de triagem sensível para a síndrome de Cushing. Devido ao simples 
procedimento de coleta não invasivo que pode ser convenientemente realizado 
em casa, e o fato de que o cortisol salivar é estável por dias à temperatura 
ambiente, oferece uma série de vantagens atrativas sobre a coleta de sangue, 
particularmente em crianças ou em síndrome de Cushing cíclica. Os ensaios 
utilizando uma modificação do radioimunoensaio de cortisol plasmático, ensaio 
de imunoabsorção enzimática ou espectrometria de massa em tandem em 
cromatografia líquida estão agora amplamente disponíveis. 
Ao longo da última década, houve um crescente interesse crescente neste 
teste e foi utilizado em 28% dos pacientes com CS de um registro europeu de 
1341 pacientes diagnosticados em 2000-2016 no estudo ERCUSYN (96.1). Foi 
avaliado em um grande número de centros em todo o mundo. Em uma meta-
análise recente desses estudos, em pacientes adultos a sensibilidade e a 
especificidade deste teste parecem ser relativamente consistentes em diferentes 
centros e, em geral, são 92% e 96%, respectivamente (97). No entanto, deve-se 
notar que o corte do valor diagnóstico varia entre os estudos devido a diferentes 
ensaios e os grupos de comparação estudados. O LSC utilizado como teste de 
triagem teve uma sensibilidade um pouco menor de 88-89% em indivíduos do 
estudo ERCUSYN. Os valores normais também diferem entre adultos e 
populações pediátricas e podem ser afetados por outras comorbidades como o 
diabetes (98) e o método pelo qual a saliva é coletada (99). Não 
surpreendentemente, este teste desempenha menos desempenho em pacientes 
com síndrome de Cushing subclínica (100). O cortisol salivar em vez de soro foi 
avaliado como o ponto final para o teste de supressão de dexametasona de baixa 
dose (LDDST). Isso tem o benefício potencial em termos de conveniência, mas 
requer uma avaliação adicional (101; 102). O cortisol salivar também foi 
defendido como uma ferramenta sensível para detectar recorrência ou falha no 
tratamento em pacientes pós-cirurgia pituitária para a doença de Cushing (103; 
104). 
Em resumo, o cortisol salivar tardio da noite parece ser um teste de 
triagem útil e conveniente para a síndromede Cushing, particularmente no 
ambiente ambulatorial. No entanto, as gamas normais locais precisam ser 
validadas com base no ensaio utilizado e na população estudada. 
 
 Cortisol livre urinário 
A medição do cortisol livre urinário (UFC) é um teste não-invasivo que é 
mais utilizado na triagem da síndrome de Cushing (realizada em 78% dos 
indivíduos no estudo ERCUSYN) (96.1). Em condições normais, 10% do cortisol 
plasmático é "livre" ou não ligado e fisiologicamente ativo. O cortisol não ligado 
é filtrado pelo rim, sendo a maioria reabsorvida nos túbulos e o restante 
excretado inalterado. À medida que o cortisol sérico aumenta na síndrome de 
Cushing, a capacidade de ligação do CBG é excedida e um aumento 
desproporcional no UFC é visto. Assim, a coleta UFC 24 horas produz uma 
medida integrada do cortisol sérico, suavizando as variações no cortisol durante 
o dia e a noite. Em uma série de 146 pacientes com síndrome de Cushing, a 
medição do UFC mostrou ter uma sensibilidade de 95% para o diagnóstico (105). 
No entanto, nesta série, 11% tinham pelo menos uma das quatro coleções UFC 
dentro do intervalo normal, o que confirmou a necessidade de coleções múltiplas. 
Além disso, essa figura de sensibilidade é baseada em casos mais floridos, e é 
provável que seja muito menor para os casos sutis mais comuns que estão 
sendo vistos. No estudo ERCUSYN, relatou-se que o UFC mostra uma 
sensibilidade de 86% na CS adrenal e ectópica e 95% na CS pituitária (96,1). 
A principal desvantagem do teste é o potencial para uma coleta 
inadequada de urina de 24 horas, e instruções escritas devem ser dadas ao 
paciente. Além disso, coleções múltiplas reduzem a possibilidade de 
negligenciar a secreção epistemológica de cortisol, algumas vezes visto em 
adenomas adrenais. Além disso, a excreção simultânea de creatinina na coleta 
deve ser medida para avaliar a integridade e deve ser igual a aproximadamente 
1g / 24 horas em um paciente de 70kg (as variações dependem da massa 
muscular). Isso não deve variar em mais de 10% entre coleções no mesmo 
indivíduo (54). A proporção de cortisol para creatinina na primeira amostra de 
urina pode ser utilizada como um teste de triagem, especialmente quando a 
secreção cíclica é suspeita (106), sendo que uma proporção de cortisol para 
creatinina superior a 25 nmol / mmol é sugestiva da síndrome de Cushing. 
O UFC de 24 horas é de pouco valor na diferenciação dos estados de 
pseudo-Cushing (107; 108), embora a obesidade per se não pareça confundir os 
resultados (109). 
A cromatografia líquida de alto desempenho ou a espectrometria de 
massa em tandem são agora utilizadas para medir o UFC, que supera o 
problema anterior com os radioimunoensaios convencionais de reatividade 
cruzada de alguns glicocorticóides exógenos e outros esteróides estruturalmente 
semelhantes (110). Drogas como carbamazepina, digoxina e fenofibrato podem 
co-eluir com cortisol durante a cromatografia líquida de alta performance e 
causar resultados falsamente elevados (111; 112). 
Em resumo, as medidas de UFC têm uma alta sensibilidade se coletadas 
corretamente, e várias coleções completamente normais tornam improvável o 
diagnóstico da síndrome de Cushing. Os valores superiores a quatro vezes 
normais são raros, exceto na síndrome de Cushing. Para valores intermediários, 
a especificidade é um pouco menor e, portanto, pacientes com níveis 
marginalmente elevados requerem uma investigação mais aprofundada (1). É 
nossa opinião que o teste é de pouca utilidade para o rastreio e, em geral, 
raramente o utilizamos hoje em dia. 
 
Ensaio de supressão de dexametasona com baixa dose (LDDST) 
Este teste funciona de acordo com o princípio de que, em indivíduos 
normais, a administração de um glicocorticóide exógeno resulta na supressão do 
eixo HPA, enquanto os pacientes com síndrome de Cushing são resistentes, pelo 
menos parcialmente, ao feedback negativo. A dexametasona é um 
glucocorticóide sintético que é 30 vezes mais potente do que o cortisol e com 
uma duração de ação extremamente longa. Não reage de forma cruzada com a 
maioria dos testes de cortisol. O teste original de baixa dose de dexametasona 
(LDDST) descrito por Liddle em 1960 mediu urinário 17-OHCS após 48 horas de 
dexametasona 0,5 mg 6 horas por hora (113). No entanto, a medida mais simples 
de um único plasma ou cortisol sérico foi validada em várias séries e dá ao teste 
uma sensibilidade entre 95% e 100% (96,1; 114-116). 
O LDDST durante a noite foi proposto pela primeira vez por Nugent et al 
em 1965; isso mede um cortisol de plasma de 09.00h após uma dose única de 
1mg de dexametasona tomada à meia-noite (117) e, portanto, é 
consideravelmente mais fácil de realizar. Desde então, várias doses foram 
sugeridas para o teste durante a noite, entre 0,5 e 2 mg, e vários cortes de 
diagnóstico foram utilizados (118-120). Parece não haver vantagem em 
discriminação entre 1mg e 1.5mg ou 2mg (121). Embora tenham sido testadas 
doses mais elevadas, o aumento da supressão em alguns pacientes com 
síndrome de Cushing reduz significativamente a sensibilidade do teste (122). O 
LDDST durante a noite de 1mg foi usado em 60% dos sujeitos no registro 
europeu de CS (n = 1341) e teve o melhor desempenho entre os testes de 
triagem com uma sensibilidade de 98-99% (96,1). 
Em uma revisão abrangente do LDDST, tanto o teste original de 2 dias 
como o protocolo durante a noite parecem ter sensibilidades comparáveis (98% 
-100%) usando os critérios de um cortisol sérico pós-dexametasona de <50 nmol 
/ l (1,8 mg / dL) (123). No entanto, a especificidade é maior para o teste de 2 dias 
(95% -100%) em comparação com o teste durante a noite (88%) (123). 
Se o teste durante a noite for usado, sugerimos que uma dose de 
dexametasona 1mg à meia-noite e um limiar de <50nmol / l (1.8 mg / dL) às 
09.00h raramente levem ao diagnóstico faltado, mas os falsos positivos 
permanecem significativos. Em geral, o teste durante a noite é um excelente 
teste de triagem, e usamos o LDDST como confirmação. 
Deve notar-se que pacientes com PPNAD podem mostrar um aumento 
paradoxal nos níveis de cortisol na dexametasona. 
 
Testes de segunda linha 
Em alguns pacientes com resultados equívocos, outros exames podem 
ser necessários. Os mais úteis são um cortisol de soro da meia-noite e o teste 
de dexametasona-CRH. Testes menos confiáveis, como o teste de tolerância à 
insulina (125), o teste de loperamida (126) e o teste de desmopressina (47) não 
estão em uso generalizado. 
 
Cortisol de soro de meia-noite 
Antes da introdução do cortisol salivar, a medição de um cortisol sérico de 
meia-noite era o único método confiável usado para determinar a perda do ritmo 
circadiano da secreção de cortisol. Ainda é útil como teste de segunda linha em 
casos de dificuldade de diagnóstico, e nos contentamos em usá-lo como um 
teste importante para excluir a síndrome de Cushing em casos problemáticos. 
No entanto, é um teste oneroso que exige que o paciente tenha sido um 
internado por pelo menos 48 horas para permitir a aclimatação ao ambiente 
hospitalar. O paciente não deve ser prevenido do teste e deve estar adormecido 
antes da venepunctura, que deve ser realizado dentro de 5-10 minutos de 
acordar o paciente. Um único cortisol de plasma de meia-noite de dormir 
<50nmol / l (1,8 mg / dL) efetivamente exclui a síndrome de Cushing (116), mas 
ocorrem resultados falsos positivos, particularmente nos doentes críticos, na 
infecção aguda, insuficiência cardíaca e no pseudo-Cushing estado associado à 
depressão (127). 
Observou-se que um cortisol de meia-noite acordado de mais de 207 nmol 
/ l (7 mg / dL) mostrou 94% de sensibilidade e 100% de especificidadepara a 
diferenciação da síndrome de Cushing dos estados de pseudo-Cushing (128). 
Na coorte ERCUSYN, 62% de indivíduos com CS apresentaram este teste com 
uma sensibilidade relatada de 96-99% (96,1). 
 
O teste Dexamethasona-CRH 
Em 1993, o teste combinado de dexametasona-CRH (Dex-CRH) foi 
introduzido para o difícil cenário de diferenciação dos estados de pseudo-
Cushing da síndrome de Cushing real em pacientes com apenas 
hipercortisolemia leve e achados físicos equivocados (107). A teoria é que um 
pequeno número de pacientes com doença de Cushing, bem como indivíduos 
normais, mostrarão supressão à dexametasona, mas aqueles com doença de 
Cushing ainda devem responder a CRH com aumento de ACTH e cortisol. Na 
descrição original do teste, 0,5 mg de dexametasona a cada 6 horas foi 
administrado para oito doses, terminando 2 horas antes da administração de 
CRH de ovino (1 μg / kg por via intravenosa) a 58 adultos com UFC inferior a 
1000 nmol / dia (360 μg / dia). A avaliação subseqüente mostrou 39 para ter 
síndrome de Cushing e 19 para ter um estado de pseudo-Cushing. O valor do 
cortisol plasmático 15 minutos após o CRH foi inferior a 38 nmol / L (<1,4 μg / 
dL) em todos os pacientes com estados de pseudo-Cushing e maior em todos 
os pacientes com síndrome de Cushing. Um estudo prospectivo de seguimento 
pelo mesmo grupo em 98 pacientes continuou mostrando que o teste apresentou 
sensibilidade e especificidade impressionante de 99% e 96%, respectivamente 
(129). Importante, nestes dois estudos, embora oito dos 59 pacientes com 
doença comprovada de Cushing apresentaram supressão à dexametasona, 
todos foram caracterizados corretamente após CRH. No entanto, os resultados 
de uma série de outros estudos menores desafiaram o utilitário de diagnóstico 
deste teste sobre o LDDST padrão. No geral, nestes relatórios, a especificidade 
do LDDST em 92 pacientes sem síndrome de Cushing foi de 79%, contra 70% 
para o Dex-CRH. A sensibilidade em 59 pacientes com síndrome de Cushing foi 
de 96% para o LDDST versus 98% para o Dex-CRH (130). Talvez não seja 
surpreendente que a utilidade de diagnóstico do Dex-CRH tenha sido alterada 
com mais estudos em mais centros. Há uma série de razões pelas quais pode 
haver o caso: metabolismo variável de dexametasona em indivíduos; diferentes 
definições de pacientes com pseudo-Cushing; protocolos e ensaios diferentes; e 
limiares de diagnóstico variáveis. Recomenda-se que, se este teste for utilizado, 
um nível de dexametasona é medido no momento da administração de CRH e o 
teste de cortisol no soro é preciso até esses níveis baixos (70). 
 
O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING 
Uma vez que a síndrome de Cushing foi diagnosticada, o próximo passo 
é diferenciar as causas independentes de ACTH e dependentes de ACTH por 
medida de ACTH de plasma. Os ensaios imunoradiométricos modernos de dois 
locais são mais sensíveis do que os mais recentes radioimunoensaios e, 
portanto, fornecem a melhor discriminação. A coleta e processamento rápido da 
amostra é essencial, pois a ACTH é suscetível à degradação por peptidases, de 
modo que a amostra deve ser mantida em um banho de água gelada e 
centrifugada, dividida em alíquotas e congelada em algumas horas para evitar 
um resultado falsamente fraco. As medições geralmente são tomadas em dois 
dias diferentes para evitar má interpretação por causa da secreção episódica de 
ACTH. O ritmo circadiano da ACTH em pacientes com síndrome de Cushing é 
perdido, como é para a medição do cortisol, e a amostra ideal deve ser tomada 
às 08.00-09.00h. (131) 
É útil duplicar este teste porque os pacientes com doença de Cushing 
dependente de ACTH demonstraram ter ocasionalmente níveis de ACTH 
inferiores a 10 ng / L (2 pmol / L) no radioimunoensaio convencional (132). 
Medições consistentes de ACTH de <10 ng / L (2 pmol / L) essencialmente 
confirmam a síndrome de Cushing independente de ACTH e a avaliação 
radiológica das glândulas supra-renais é o próximo passo no diagnóstico. Por 
outro lado, se os níveis são consistentemente superiores a 20-30 ng / L (4-6pmol 
/ L), a síndrome de Cushing é dependente de ACTH, devido a doença pituitária 
ou secreção ectópica de ACTH / CRH. 
Os níveis intermediários são menos discriminatórios, mas a falta de 
resposta ACTH ao teste CRH (ver abaixo) pode ser particularmente útil nestes 
casos intermediários. 
 
Investigando a Síndrome de Cushing independente de ACTH 
A imagem das glândulas adrenais é o pilar na diferenciação entre os 
vários tipos de síndrome de Cushing independente de ACTH. A tomografia 
computadorizada de alta resolução (TC) das glândulas adrenais é a investigação 
de escolha e é precisa para massas superiores a 1 cm e permite a avaliação da 
glândula contralateral (133). Em determinadas circunstâncias, a RM pode ser útil 
para o diagnóstico diferencial das massas adrenais; O sinal ponderado em T2 é 
progressivamente menos intenso no feoocromocitoma, carcinoma, adenoma e 
finalmente tecido normal (134). 
Os tumores adrenais geralmente aparecem como uma massa unilateral 
com uma glândula contralateral atrófica (135). Se a lesão for superior a 5 cm de 
diâmetro, deve ser considerada maligna até comprovar o contrário, e as 
características de imagem não devem ser invocadas. Em comparação com os 
carcinomas, os adenomas adrenais são geralmente menores e têm um valor de 
atenuação da TC mais baixo. Sinais de necrose, hemorragia e calcificação são 
características de carcinomas. (136). Diagnósticos laboratoriais adicionais 
revelam níveis de cortisol unicamente elevados em adenomas, ao contrário dos 
níveis de andrógeno aumentados em carcinomas. 
Os adenomas bilaterais podem estar presentes (135). 
Em PPNAD, as glândulas supra-renais parecem normais ou ligeiramente 
irregulares de múltiplos nódulos pequenos, mas geralmente não são ampliadas 
(137). 
A administração exógena de glucocorticóides resulta em atrofia adrenal e 
glândulas muito pequenas pode ser uma pista sobre essa entidade. 
BMAH é caracterizada por suprarrenas bilateralmente enormes (> 5 cm) 
com padrão nodular (12; 138). 
A confusão pode surgir à medida que a aparência da TC nas glândulas 
supra-renais na BMAH pode ser semelhante à aparência observada em formas 
dependentes de ACTH da síndrome de Cushing, onde o aumento da adrenal 
está presente em 70% dos casos (139), mas os dois geralmente podem ser 
distinguidos por o nível de ACTH e o grau de ampliação adrenal. Alguns 
pacientes com doença de Cushing também podem desenvolver um grau de 
autonomia adrenal que pode causar confusão bioquímica (11). 
 
Identificando a Fonte na Síndrome de Cushing dependente de ACTH 
Este foi um dos desafios mais importantes na investigação da síndrome 
de Cushing no passado, embora os avanços nos últimos 15 anos tenham 
melhorado a nossa capacidade de diagnóstico. A doença de Cushing é, de longe, 
a maioria dos casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH, entre 85% 
e 90% na maioria das séries. No registro europeu da síndrome de Cushing (n = 
1341), 67% dos casos foram devidos a CS pituitária e CS dependentes de ACTH, 
92% eram de origem pituitária (96,1). Isso depende do gênero e em nossa série 
de 115 pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH, das 85 
mulheres, 92% tinham doença de Cushing; essa percentagem foi de 77% nos 30 
homens (140). Portanto, mesmo antes de iniciar uma investigação, a 
probabilidade de pré-prova de que o paciente com síndrome de Cushing 
dependente de ACTH tem a doença de Cushing é muito alta e qualquer 
investigação deve melhorar nesta probabilidade de pré-prova. No entanto, como 
a cirurgia de hipófise transsfenoidal é amplamente aceita como oprincipal 
tratamento da doença de Cushing, o teste deve ser projetado para evitar a 
cirurgia hipofisária inapropriada em pacientes com produção de ACTH ectópica. 
Assim, qualquer teste deve idealmente ser definido com 100% de especificidade 
para o diagnóstico da doença de Cushing. 
Os níveis de cortisol sérico e ACTH tendem a ser mais elevados na 
síndrome de ACTH ectópica, mas há uma sobreposição considerável de valores, 
produzindo uma discriminação fraca (Fig. 1) (140; 141). A hipopotasemia é mais 
comum em pacientes ectopicos dependentes de ACTH que em pacientes com 
doença de Cushing. 
Teste Invasivo 
Amostragem de Sinus Petrosal Inferior Bilateral 
Este é o teste do "padrão ouro" para distinguir entre a doença de Cushing 
e uma fonte ectópica de ACTH. O procedimento envolve a colocação de 
cateteres de amostragem nos seios petrosais inferiores que drenam a hipófise. 
O sangue para a medição de ACTH é obtido simultaneamente de cada sinus e 
uma veia periférica em dois pontos de tempo antes e a 3-5 minutos e 
possivelmente também 10 minutos após a administração de CRH ovino ou 
humano (IV 1 μg / kg ou 100 μg, respectivamente). Um gradiente de ACTH 
central (inferior petrosal) para o ACTP de plasma periférico de pré-CRH 2: 1 ou 
superior, ou um gradiente de 3: 1 pós-CRH, é consistente com a doença de 
Cushing. Os resultados das séries iniciais mostram que esses critérios são 100% 
sensíveis e específicos para a doença de Cushing (142; 143). No entanto, agora 
está claro que os testes falsos negativos e, em menor grau, resultados de testes 
falsos positivos ocorrem (144-146). 
Para minimizar isso, é importante garantir que o paciente seja ativamente 
hipercortisolêmico (como acima) no momento do estudo (147) e que a posição 
do cateter seja confirmada como bilateral e qualquer drenagem venosa anômala 
observada por venografia antes da amostragem (148). Para o diagnóstico da 
doença de Cushing, este teste tem uma sensibilidade de aproximadamente 94% 
e especificidade fracamente baixa de 100%. Parece não haver diferença 
discriminatória entre a CRH da cadeia ovina ou humana. Os dados recentes 
sugerem que, onde o CRH não está disponível, pode-se usar em vez disso 
desmopressina de 10 μg (149). 
Deve-se notar que o procedimento é tecnicamente difícil e só deve ser 
realizado por radiologistas experientes na técnica. As complicações mais 
comuns são o desconforto ou a dor transitória da orelha e os hematomas locais 
na virilha. Foram relatadas sequelas neurológicas transitórias e permanentes 
mais graves, incluindo infarto do tronco encefálico, embora sejam raras (<1%) e 
a maioria tenha relacionado a um tipo particular de cateter usado (150; 151); Se 
houver sinais de alerta precoce de tais eventos, o procedimento deve ser 
imediatamente interrompido. Os pacientes devem receber heparina durante a 
amostragem para prevenir eventos trombóticos (152). O próprio CRH geralmente 
é bem tolerado, embora os pacientes possam sofrer um resfriamento facial breve 
e um sabor metálico na boca. Foi relatado um caso de apoplexia pituitária 
induzindo CRH em um paciente com doença de Cushing (153). Parece não haver 
vantagem em tentar provar o seio cavernoso. A amostragem das veias jugulares 
internas é um procedimento mais simples, mas não é tão sensível quanto o 
BIPSS (154). 
Foi sugerida uma taxa de IPS de base para a proporção de prolactina 
periférica de > 1.8 como confirmação de um cateterismo bem sucedido (154.1), 
mas estudos mais recentes lançaram dúvidas sobre a utilidade da prolactina para 
esse fim. 
O BIPSS também foi sugerido para ajudar a lateralizar os microadenomas 
dentro da pituitária utilizando o gradiente de ACTH do seio petrosal inferior 
(IPSG), com uma relação inter-sinusal basal ou pós-CRH de pelo menos 1,4 
sendo o critério de lateralização utilizado em todos os grandes estudos (143; 
144; 155; 156). Nestes estudos, a precisão diagnóstica da localização, avaliada 
pelo resultado operacional, variou entre 59% e 83%. Isto é melhorado se a 
drenagem venosa for avaliada como simétrica (157). Um estudo de 501 casos 
de doença de Cushing mostrou que um índice de ACTH interpetrosal de ≥1,4 foi 
alcançado em 98% dos pacientes, mas lateralizou corretamente a lesão em 
apenas 69% dos indivíduos. Uma lesão pituitária foi identificada na MRI pré-
operatória em 42% dos pacientes e, se observada, teve um valor preditivo 
positivo de 86% (157,1). Assim, a razão interpetrosal deve orientar a exploração 
da hipófise, principalmente nos casos de exames de RM pré-cirúrgicos normais. 
Neste estudo, a ressonância magnética foi falsamente positiva em 12% dos 
indivíduos. A precisão da lateralização parece ser maior em crianças (90%), uma 
situação em que a imagem é muitas vezes negativa (158). Há uma discrepância 
entre os estudos sobre se CRH melhora o valor preditivo do teste (159). Se uma 
reversão da lateralização for vista pré e pós-CRH, o teste não pode ser invocado 
(160). 
 
Testes não-invasivos 
Teste de supressão de dexametasona de dose elevada 
Tal como acontece com o LDDST, o teste de supressão de dexametasona 
de alta dose (HDDST) foi originalmente proposto por Liddle para diferenciar os 
tumores adrenais secretores de cortisol e a doença de Cushing (113). O papel 
do HDDST no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing dependente de 
ACTH baseia-se na mesma premissa: a maioria dos tumores de corticotropos 
hipofisário retém alguma reabilitação reduzida ao feedback negativo de 
glicocorticóide, enquanto os tumores secretores de ACTH ectópicos como os 
tumores adrenais tipicamente não, com a Excepção de alguns tumores 
neuroendócrinos, principalmente brônquicos (161; 162). 
O teste é realizado de acordo com o mesmo protocolo que o LDDST como 
2mg 6 por hora por 2 dias, ou durante a noite usando uma dose única de 8mg 
de dexametasona às 23.00h. O último é mais conveniente para um paciente 
porque uma única amostra de sangue está sendo testada no dia seguinte às 
08.00h. Na maioria dos pacientes com síndrome de Cushing dependente da 
hipófise, o nível final de cortisol sérico é inferior a 5 mcg / dl (140 nmol / L). Em 
indivíduos normais, o nível geralmente não é detectável (113; 163). 
Em geral, apenas cerca de 80% dos pacientes com doença de Cushing 
mostrarão uma resposta positiva ao teste, definida pela supressão do cortisol a 
menos de 50% do valor basal. Há um elevado número de testes falsos positivos 
(~ 10-30%) observados na síndrome de Cushing ectópica (163-168). Alternar os 
critérios só pode aumentar a sensibilidade com uma perda de especificidade e 
vice-versa. Portanto, o teste atinge uma pior discriminação do que a 
probabilidade de pré-prova da doença de Cushing. Além disso, um estudo 
mostrou que a supressão do HDDST pode ser inferida por uma supressão> 30% 
do cortisol no soro para o LDDST de 2 dias (169). Portanto, não recomendamos 
mais o uso rotineiro do HDDST, exceto quando a amostragem de cateterismo do 
seio petroso bilateral não está disponível e, em seguida, apenas como parte de 
uma estratégia de teste combinada com o teste de CRH (veja abaixo). 
O HDDST foi realizado em 30% dos indivíduos (n = 402) do registro 
europepânico de pacientes com CS, com redução do cortisol no diagnóstico de 
CS pituitária em 92% e CS ectópica em 93% dos pacientes (especificidade não 
administrada) (96.1). Quando usado em indivíduos com IPSS negativo, o 
HDDST apoiou o diagnóstico de CS pituitária em 100% e CS ectópico em 82%. 
 
O teste CRH 
O uso do teste CRH (hormônio liberador de corticotrofina) para o 
diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing dependente da ACTH baseia-se 
na premissa de que os adenomas corticotropos pituitários mantêma 
responsividade ao CRH, enquanto que os tumores ectópicos ACTH não 
possuem receptores CRH e, portanto, não respondem ao agente. 
CRH 1 μg / kg ou 100 μg de ovina sintética (oCRH) ou sequência humana 
CRH (hCRH) é administrado como uma injeção de bolus e a alteração na ACTH 
e cortisol medido. 
O CRH de seqüência humana possui propriedades qualitativamente 
similares ao oCRH, embora seja de ação mais curta com um aumento 
ligeiramente menor no cortisol plasmático e ACTH em pacientes normais e 
obesos e naqueles com doença de Cushing (170). Isto pode estar relacionado 
com a depuração mais rápida da sequência humana por proteína endógena de 
ligação a CRH (171). A disponibilidade difere em todo o mundo com oCRH 
predominante na América do Norte, mas hCRH em outros lugares. 
Diferentes centros usaram diferentes protocolos, incluindo o tipo de CRH 
e os pontos de tempo de amostragem, e, portanto, há pouco consenso sobre um 
critério universal para a interpretação do teste. Em uma das maiores séries 
publicadas do uso de oCRH, um aumento de ACTH em pelo menos 35% de um 
basal médio (-5 e -1 minutos) para uma média de 15 e 30 minutos após oCRH 
em 100 pacientes com doença de Cushing e 16 pacientes com síndrome de 
ACTH ectópica dão ao teste uma sensibilidade de 93% para o diagnóstico da 
doença de Cushing e era 100% específico. O melhor critério de cortisol mostrou-
se menos discriminatório (172). Por outro lado, na grande série de uso de hCRH 
em 101 pacientes com doença de Cushing e 14 com a síndrome de ACTH 
ectópica, o melhor critério para diferenciar a doença de Cushing da síndrome de 
ACTH ectópica foi um aumento no cortisol de pelo menos 14% de um basal 
médio (-15 e 0 minutos) para uma média de 15 e 30 minutos, dando uma 
sensibilidade de 85% com 100% de especificidade. A melhor resposta ACTH foi 
um aumento máximo de pelo menos 105%, dando 70% de sensibilidade e 100% 
de especificidade (140). Em uma análise multicêntrica da Itália, tanto HCRH 
quanto oCRH foram utilizados em 148 pacientes com doença de Cushing e 12 
com síndrome de ACTH ectópica. Um aumento máximo de 50% nos níveis de 
ACTH e cortisol foi considerado consistente com a doença de Cushing, excluindo 
todos os pacientes com síndrome de ACTH ectópica e, assim, dando 100% de 
especificidade. A sensibilidade e especificidade para a resposta ACTH foram 
comparáveis para os dois tipos de CRH (sensibilidade: 85% vs 87% para oCRH 
e hCRH respectivamente). Um teste de CRH foi realizado em 351 pacientes com 
AC dependente de ACTH do registro europeu de CS, com um pico de ACTH 
apoiando o diagnóstico de CD em 90% dos casos e CS ectópico em 84% dos 
pacientes (96,1). No entanto, a sensibilidade para a resposta do cortisol foi 
significativamente maior com oCRH do que com hCRH (sensibilidade: 67% vs 
50% para oCRH e hCRH, respectivamente) (173). Os autores não relatam neste 
artigo ou em uma publicação associada (24) se as combinações de pontos de 
tempo diferentes do máximo foram analisadas quanto ao aumento do cortisol. 
De fato, nossos dados mostraram que, se o aumento máximo de cortisol for 
usado, a sensibilidade cai para 71% (140). Estes resultados demonstram 
novamente que os critérios específicos precisam ser desenvolvidos para cada 
teste e não podem ser facilmente extrapolados a partir de outros agentes 
similares, mas não idênticos. 
Em resumo, o teste CRH é um discriminador útil entre as causas da 
síndrome de Cushing dependente de ACTH, particularmente em uma estratégia 
de teste combinada com o HDDST ou LDDST quando a precisão diagnóstica é 
maior que a de qualquer teste, produzindo uma sensibilidade de 98% a 100% e 
uma especificidade de 88% a 100% (165; 169; 174). O corte a usar deve ser 
avaliado em centros individuais, e deve-se ter cuidado, pois sem dúvida haverá 
pacientes com síndrome de ACTH ectópica que respondam fora desses cortes, 
offs. No entanto, deve-se lembrar que as respostas tanto à CRH quanto à dose 
elevada de dexametasona são mais frequentemente discordantes na doença de 
Cushing devido a um macroadenoma (175). No entanto, onde o BIPSS não está 
disponível, uma resposta tanto ao CRH (um aumento) quanto ao LDDST (uma 
queda) torna extremamente improvável uma fonte ectópica. 
 
Testando com outros peptídeos 
Tanto a vasopressina como a desmopressina (um análogo sintético de 
vasopressina de ação prolongada sem os efeitos pressores mediados por V1) 
estimulam a liberação de ACTH na doença de Cushing, provavelmente através 
do receptor V3 (ou V1b) específico para o corticótropo. A hexarelina (um 
secretagogo do hormônio do crescimento) estimula a liberação de ACTH 
provavelmente ocorre através da estimulação da liberação de vasopressina em 
indivíduos normais (176) e pela estimulação de receptores aberrantes de 
secretagogo de hormônio de crescimento em tumores de corticotropos (177). 
Estes peptídeos foram utilizados de forma semelhante ao CRH para tentar e 
melhorar a diferenciação da síndrome de Cushing dependente de ACTH, mas 
desafortunadamente foram inferiores (178-180). No entanto, em centros sem 
disponibilidade de CRH, o teste de desmopressina pode ser uma alternativa. Um 
teste combinado de estimulação de desmopressina e hCRH inicialmente parecia 
promissor (181), mas o estudo adicional deste teste combinado mostrou 
sobreposição significativa nas respostas (182). O valor discriminatório inferior 
desses estimulantes é provavelmente devido à expressão de receptores de 
secretagogo de vasopressina e hormônio de crescimento por alguns tumores 
ectopicos secretores de ACTH (152; 183). 
 
IMAGEM 
Pituitária 
A imagem da hipófise é uma parte importante da investigação da 
síndrome de Cushing dependente de ACTH para identificar uma possível lesão 
pituitária e para auxiliar o cirurgião durante a exploração. No entanto, os 
resultados devem ser utilizados em conjunto com a avaliação bioquímica, já que 
aproximadamente 10% dos indivíduos normais podem ter incidentalomas 
pituitários na ressonância magnética (184). 
As técnicas modernas de ressonância magnética utilizando técnicas de 
absorção de impacto de rotação ponderada T1 e / ou técnicas de aquisição 
retirada de gradiente deteriorado (SPGR) identificam um adenoma em até 80% 
dos pacientes com doença de Cushing (24; 185; 186). Eles proporcionam maior 
sensibilidade do que a RM convencional, mas com resultados mais falsos 
positivos (186; 187). Na ressonância magnética, 95% dos microadenomas 
exibem um sinal hipointensivo sem aumento pós gadolínio (Fig. 2); No entanto, 
como os restantes 5% têm um sinal isointenso após o gadolínio, as imagens pré-
gadolínio são essenciais (188). A TC tem uma sensibilidade de apenas 
aproximadamente 40% -50% para a identificação de microadenomas e, portanto, 
é significativamente inferior à RM (sensibilidade 50% -60%) (24; 189; 190), e 
deve, portanto, ser reservada aos pacientes em que a RM está contraindicado 
ou não está disponível. A tomografia computadorizada (TC) geralmente mostra 
uma lesão hipodensa que não consegue melhorar o pós-contraste. 
A localização pré-operatória de um lado da glândula pituitária pela MRI foi 
defendida como melhor que o BIPSS com um valor preditivo positivo de 93% 
(145; 191). Outros grupos encontraram MRI menos efetiva (144; 192). Além 
disso, como observamos acima, achamos que a ressonância magnética 
geralmente não é útil na faixa etária pediátrica, e o BIPSS é de valor significativo 
nesses pacientes (158). 
 
 
Figura 1 Ressonância magnética (MRI), mostrando um adenoma corticotroide de direita 
(pós-gadolínio) do lado direito (seta). 
 
Tumores ectópicos 
A visualização de uma fonte de ACTH ectópica pode ser um desafio, mas, 
em