Sistema de Liberação de Fármacos (4)

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Curso de 
Sistemas de Liberação de 
Fármacos 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO IV 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos na Bibliografia Consultada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO IV 
 
NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS 
 
A nanotecnologia está associada à manipulação da matéria em escala 
nanométrica, ou seja, uma escala tão pequena quanto a de um bilionésimo do 
metro. Na escala nanométrica, os átomos revelam características peculiares, 
podendo apresentar tolerância à temperatura, cores, reatividade química, 
condutividade elétrica, ou mesmo exibir força de intensidade extraordinária. Estas 
características explicam o interesse industrial pelos nanomateriais que já são 
fabricados para emprego em cosméticos, tintas, revestimentos, tecidos, 
catalisadores ou para proporcionar mais resistência aos materiais. 
Na área biomédica, a nanotecnologia (ou nanobiotecnologia) produzirá 
avanços importantes em diagnóstico, terapêutica e bioengenharia. Para tanto, 
questões básicas ainda devem ser resolvidas. As nanopartículas magnéticas devem 
atravessar a barreira endotelial e se acumular especificamente nas células-alvo, sem 
dano às células normais. Estas características podem ser atingidas por meio do 
recobrimento das partículas com um material biologicamente ativo, do controle de 
seus parâmetros físicos, tais como o tamanho da partícula, a suscetibilidade 
magnética da solução e o conhecimento do seu comportamento no organismo. 
Muitos sistemas nanoparticulados estão sendo usados atualmente, e os 
baseados em nanopartículas magnéticas assumem papel importante devido à 
propriedade de serem conduzidos e retirados em uma região específica do corpo por 
meio de gradiente de campo magnético externo. 
De forma geral, as nanopartículas magnéticas contidas em um fluido 
magnético ou incorporadas em lipossomos, têm recebido atenção especial por 
poderem ser guiadas ou localizadas em um alvo específico por campos magnéticos 
externos. Esta localização em um sítio preferencial por gradientes de campos 
magnéticos, sugeriu que magnetolipossomos e fluidos magnéticos, entre outros 
 
 
 
 
 
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sistemas magnéticos, se tornassem efetivos carreadores de fármacos com 
especificidade de sítio para a liberação controlada de agentes quimioterápicos. 
As nanopartículas magnéticas podem exibir propriedades 
superparamagnéticas, característica única em escala nanométrica, isto é, 
apresentam magnetização apenas na presença de um campo magnético sem, 
contudo, permanecerem magnéticas quando da remoção do mesmo. As 
nanopartículas magnéticas têm encontrado inúmeras aplicações nos campos da 
biomedicina, diagnóstico, biologia molecular, bioquímica, etc. 
Um campo que tem se destacado é o transporte de fármacos por estas 
nanopartículas, que superam os medicamentos já existentes por apresentarem 
seletividade no sistema biológico. Dentre os vários tipos de nanopartículas aplicadas 
nessas áreas de biotecnologia, as magnéticas ocupam um lugar de destaque e são 
utilizadas e testadas em vários campos de aplicação. Entre as aplicações 
importantes das nanopartículas magnéticas na bionanotecnologia podemos citar: 
carreadores de fármacos para áreas específicas do corpo, tratamento por 
magnetohipertermia (magnetotermocitólise), separação e seleção de moléculas 
específicas, melhoria da qualidade de imagens por ressonância magnética nuclear, 
etc. 
O carreamento de fármacos por sistemas nanoparticulados é considerado 
uma técnica valiosa para otimizar a liberação controlada de drogas. A miniaturização 
de um sistema carreador de fármacos até a escala nanométrica permite boa 
estabilidade, absorção e transferência tissular quantitativa excelente, e, assim, a 
esperada atividade farmacodinâmica. Além disso, os efeitos colaterais e as reações 
por corpo estranho podem ser evitados, simultaneamente à obtenção de tolerância 
local e sistêmica. Tais propósitos podem ser atingidos ao liberar a dose correta da 
droga especificamente nos tecidos ou nas células-alvo, sem sobrecarregar o 
organismo com doses massivas, o que é verdadeiro, sobretudo, para drogas com 
efeitos colaterais graves, como os quimioterápicos para câncer. 
Muitos sistemas nanoparticulados estão sendo usados atualmente e, entre 
eles, os baseados nas nanopartículas magnéticas assumem papel importante em 
virtude da propriedade de serem conduzidos e retidos em uma região específica do 
 
 
 
 
 
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corpo por meio de gradiente de campo magnético externo. Com o objetivo de 
aumentar a especificidade, o conjugado NPM (nanopartícula magnética)-fármaco 
pode ser associado com outra molécula capaz de reconhecer e se ligar 
especificamente ao sítio-alvo. Tais moléculas podem ser anticorpos, proteínas, 
lectinas e hormônios, entre outros. Dessa forma, uma administração sítio-dirigida do 
conjugado NPM-fármaco, associado ao anticorpo monoclonal específico, atingiria 
especificamente as células-alvo tumorais. 
Hipertermia é o procedimento terapêutico empregado para proporcionar 
aumento de temperatura em uma região do corpo que esteja afetada por uma 
neoplasia, com o objetivo de causar a lise das células cancerosas. Seu 
funcionamento se baseia no fato de que a temperatura de 41°C a 42°C tem o efeito 
de destruir diretamente as células tumorais, uma vez que estas são menos 
resistentes a aumentos bruscos de temperatura do que as células normais 
circunvizinhas. O aumento de temperatura requerido pela hipertermia pode ser 
atingido, entre outros métodos, pelo uso de nanopartículas magnéticas. Quando 
submetidas à ação de um campo magnético externo de freqüência alternada, as 
nanopartículas magnéticas são aquecidas. O uso de nanopartículas magnéticas é 
preferível às micropartículas porque as nanopartículas magnéticas respondem mais 
eficientemente a campos externos absorvendo destes mais energia. 
No processo de magneto-hipertermia, também conhecido como 
magnetotermocitólise, as nanopartículas magnéticas (NPM) biocompatíveis são 
associadas a anticorpos monoclonais (AcM) específicos para proteínas da 
membrana de células tumorais. O conjugado NPM-AcM, quando administrado, 
potencializa o contraste de imagens de ressonância magnética, possibilitando que 
metástases sejam localizadas de forma mais eficiente e precoce. Após absorção 
pelas células cancerígenas, as nanopartículas magnéticas são submetidas a um 
campo magnético, o que resulta na elevação local da temperatura e subseqüente 
lise da célula tumoral. Alternativamente, as nanopartículas magnéticas podem ser 
atraídas e retidas na região do tumor, pelo uso de gradientes de campo magnético 
externo ou, ainda, serem injetadas diretamente no tumor. Qualquer que seja a forma 
de condução das nanopartículas magnéticas ao tumor, é viável a localização do 
 
 
 
 
 
aquecimento ao tecido tumoral, minimizando danos aos tecidos normais 
circunvizinhos, o que faz da magneto-hipertermia uma técnicapromissora para 
tratamento de cânceres diversos. 
 
 
Figura 28. Esquema do processo de magneto-hipertermia utilizando nanopartículas magnéticas para 
fins terapêuticos (PAVON, OKAMOTO, 2007). 
 
 
Figura 29. Esquema do magnetolipossomo com nanopartículas de magnetita conjugado a anticorpos 
específicos (PAVON, OKAMOTO, 2007). 
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Na Figura 30 são mostradas duas aplicações terapêuticas possíveis dos 
nanoímãs (nanopartículas magnéticas). Carregados pelo corpo com a ajuda de um 
campo magnético, eles poderiam ser levados até células cancerosas e agitados por 
alternações sucessivas no campo. O processo geraria calor e mataria as células 
doentes (no alto, à esquerda). Em outro cenário, eles seriam agregados a um pacote 
que contém um fármaco e uma capa de polímero biodegradável. O campo 
magnético serviria para carregá-los até as células doentes, as quais entregariam o 
fármaco com menor chance de erro (no alto, à direita). 
 
 
Figura 30. Desenho de duas aplicações terapêuticas dos nanopartículas magnéticas (nanoímãs) 
(CAMILO, 2006). 
 
 
Um bom exemplo de uso deste tipo de sistema de liberação de fármacos são 
as aplicações no programa de nanotecnologia para o tratamento do câncer, 
desenvolvido conjuntamente pelo Instituto Nacional do Câncer e pela NASA, nos 
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Estados Unidos. O objetivo é produzir dispositivos de escala nanométrica capazes 
de diagnosticar, tratar e monitorar o progresso da terapia, em uma única seqüência 
clínica. 
 
SISTEMAS MATRICIAIS 
 
As matrizes são dispersões ou soluções de um fármaco em uma ou mais 
substâncias capazes de modular a sua liberação, geralmente polímeros de natureza 
hidrofílica ou inerte. Essas matrizes podem ser elaboradas sob as formas de 
comprimidos, como ilustrado nas Figuras 31 e 32, cápsulas gelatinosas, grânulos, 
pellets ou minicomprimidos. Nos sistemas matriciais, a liberação do fármaco pode 
envolver processos de intumescimento do polímero, difusão do fármaco e erosão da 
matriz. Em alguns casos, o fármaco pode estar ligado quimicamente à cadeia 
polimérica e ser liberado pela quebra hidrolítica ou enzimática dessa ligação. Um ou 
mais desses processos podem regular a liberação em uma mesma forma 
farmacêutica, dependendo do tipo de polímero empregado e das propriedades 
físico-químicas do fármaco. 
Nas matrizes insolúveis, constituídas por ceras (nesse caso, também 
denominadas matrizes hidrofóbicas) ou polímeros insolúveis em água (nesse caso, 
também denominadas matrizes inertes), o fármaco é liberado essencialmente por 
difusão, como ilustrado na Figura 31 (para matrizes hidrofóbicas, pode haver um 
mecanismo de erosão associado). 
Em decorrência de sua insolubilidade, a matriz ou parte dela pode ser 
eliminada nas fezes, mas isso não significa que não houve liberação total do 
fármaco no trato gastrointestinal. 
Nas matrizes hidrofílicas, a liberação é regulada pelos processos de 
intumescimento, difusão e erosão. Quando a forma farmacêutica entra em contato 
com os fluidos gastrintestinais, o polímero na sua superfície é hidratado e intumesce, 
formando uma camada gelificada. A camada gelificada é posteriormente dissolvida, 
promovendo a erosão do comprimido. Outras camadas de gel são formadas e 
dissolvidas sucessivamente na superfície da forma farmacêutica. O fármaco é 
 
 
 
 
 
liberado por difusão através dessas camadas gelificadas e/ou erosão da matriz, 
como representado na Figura 32. 
 
 
Figura 31. Matriz insolúvel: após a administração, a água presente nos fluidos do TGI penetra na 
forma farmacêutica (FF) e dissolve o fármaco. Como conseqüências são formados canais na 
estrutura da matriz, através dos quais o fármaco é gradualmente liberado por difusão (PEZZINI, 
SILVA, FERRAZ, 2007). 
 
 
 
Figura 32. Matriz hidrofílica: a água presente no TGI penetra na superfície da forma farmacêutica 
(FF), hidrata o polímero, que intumesce e forma uma camada gelificada. O fármaco contido nessa 
camada dissolve e difunde a partir da matriz ou é liberado quando ela sofre erosão. Quando a 
camada gelificada erode, expõe a superfície da FF novamente e o processo se repete (PEZZINI, 
SILVA, FERRAZ, 2007). 
 
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Em sistemas matriciais hidrofílicos a substância ativa é combinada com 
excipientes em grânulos que lentamente sofrem erosão nos fluidos corporais, 
liberando de forma progressiva o fármaco para absorção. Quando esses grânulos 
são misturados com grânulos de fármacos preparados sem o excipiente, aqueles 
que não contêm excipiente proporcionam efeito imediato, e aqueles que o contêm 
proporcionam a liberação prolongada. 
Polímeros celulósicos hidrofílicos são comumente usados como excipientes 
em sistemas matriciais. A eficácia desses sistemas matriciais hidrofílicos é baseada 
em processos sucessivos de hidratação do polímero celulósico, formação de uma 
camada de gel sobre a superfície, erosão do grânulo e a subseqüente liberação 
contínua do fármaco. 
Os grânulos formados podem ser formulados como comprimidos ou 
cápsulas para administração oral. A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), por exemplo, 
um pó que escoa livremente, é usada na preparação de matrizes hidrofílicas. Os 
comprimidos são preparados pela mistura de HPMC na formulação, preparação por 
granulação úmida ou compactação, e preparação dos comprimidos por compressão. 
Após a ingestão, o comprimido é molhado pelo fluido gástrico e o polímero 
começa a hidratar-se. Uma camada de gel forma-se ao redor do comprimido e uma 
quantidade inicial de fármaco é exposta e liberada. À medida que a água permeia, a 
espessura da camada de gel aumenta e o fármaco solúvel se difunde através do gel. 
Quando a camada externa se torna completamente hidratada, sofre erosão. Se o 
fármaco for insolúvel, será liberado como tal com a camada de gel que sofre erosão. 
Assim, a velocidade de liberação do medicamento é controlada pela difusão e 
erosão do comprimido. 
Para um sistema matricial hidrofílico ser bem sucedido, o polímero deve 
permitir a formação de uma camada de gel de modo rápido o suficiente para 
proteger o núcleo interno do comprimido da desintegração, após a ingestão. Quando 
a proporção do polímero em uma formulação aumenta, o mesmo ocorre com a 
viscosidade do gel, com a resultante redução na velocidade de difusão e liberação 
do fármaco. Entretanto, como para todas as formulações, os possíveis efeitos de 
 
 
 
 
 
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outros componentes da formulação, incluindo diluentes, aglutinantes e 
desintegrantes, devem ser levados em consideração. 
Quando formulações de matrizes hidrofílicas são usadas na preparação de 
cápsulas de liberação prolongada, o mesmo conceito é aplicado. Quando a cápsula 
é ingerida, a água penetra no invólucro da cápsula, entra em contato com oconteúdo, hidrata a camada externa de pó e forma uma camada de gel na qual o 
conteúdo de fármaco se difunde gradualmente à medida que a hidratação prossegue 
e a camada de gel se dissolve. 
Os fabricantes podem preparar comprimidos constituídos de duas camadas: 
uma delas contendo o fármaco sem o agente gelificante, para que ocorra liberação 
imediata, e outra tendo o fármaco embebido em uma matriz hidrofílica, para o 
prolongamento da liberação. 
 
BOMBAS OSMÓTICAS 
 
Bombas osmóticas são sistemas que utilizam pressão osmótica para 
modular a liberação do fármaco. A forma farmacêutica é constituída por um núcleo 
(comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido com uma membrana 
semipermeável, que possui um orifício feito a laser. O núcleo contém um agente 
osmótico, que pode ser a substância ativa ou outro material. Após a administração 
da forma farmacêutica, o solvente penetra no núcleo (atraído pelo agente osmótico), 
aumentando a pressão interna, o que resulta na liberação do fármaco dissolvido ou 
disperso, através do orifício na membrana. 
Alguns sistemas osmóticos possuem dois compartimentos: um contém a 
substância ativa e outro um polímero hidrofílico (agente osmótico). Quando o 
solvente penetra na forma farmacêutica, o polímero é hidratado e intumesce, 
impulsionando o fármaco junto com o solvente para fora, através do orifício no 
revestimento. Esses sistemas são chamados de “pushpull” e estão representados 
nas Figuras 33 e 34. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 33. Bomba-osmótica “push-pull”: a água penetra na forma farmacêutica por osmose, 
desintegra o núcleo e intumesce o polímero hidrofílico. A expansão da camada osmótica (polímero 
hidrofílico) promove a liberação do fármaco através do orifício no revestimento (PEZZINI, SILVA, 
FERRAZ, 2007). 
 
 
Figura 34. Representação esquemática de dispositivos e liberação por bomba osmótica (SILVA, 
2006). 
 
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Figura 35. Esquema de um sistema de liberação que utiliza bombas osmóticas (FREIRE et al, 2006). 
 
 
Algumas formulações baseiam-se na tecnologia das bombas osmóticas para 
promover a liberação de princípios ativos no cólon. É o caso do sistema OROS-CT® 
(Figura 35) que pode ser formado por uma única unidade osmótica ou por um 
conjunto de 5 a 6 unidades que se encontram no interior de uma cápsula de 
gelatina. Este sistema é composto por um compartimento osmótico e por um 
compartimento que contém o princípio ativo, rodeados por uma membrana 
semipermeável. Existe um orifício na membrana semipermeável adjacente ao 
compartimento que encerra o fármaco. Este dispositivo é rodeado por uma 
membrana entérica. Uma vez em contacto com os fluídos do intestino delgado, a 
cobertura entérica dissolve-se, promovendo a entrada de água no sistema. Como 
conseqüência, o compartimento osmótico intumesce e força a saída do fármaco 
através do orifício, a uma velocidade controlada pela velocidade de transporte da 
água, através da membrana semipermeável. A liberação de fármacos a partir destes 
sistemas é independente de fatores fisiológicos do trato gastrointestinal. Ao modificar 
alguns fatores de formulação, como a solubilidade e pressão osmótica dos 
componentes do núcleo, o tamanho do orifício e a natureza da membrana que 
controla a entrada de água no sistema, podem obter-se diferentes tempos de 
latência. O OROS-CT® foi concebido para provocar um atraso pós- gástrico de 3 a 4 
horas, evitando que a liberação ocorra no intestino delgado. 
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS 
 
Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTSs – Trasdermal Drug Delivery 
Systems) facilitam a passagem de quantidades terapêuticas de fármacos através da 
pele, com o objetivo de atingir a circulação sangüínea, para exercer efeitos 
sistêmicos. 
 
Evidências da absorção cutânea: 
• Níveis sangüíneos quantificáveis do fármaco. 
• Excreção urinária detectável do fármaco e/ou seus metabólitos. 
• Resposta clínica do paciente à terapia. 
 
A pele, maior órgão do organismo, possui primariamente a função de 
proteção, garantindo a manutenção dos fluidos biológicos e do balanço eletrolítico 
graças a sua capacidade metabólica, imunológica e sensorial e impedindo a 
absorção de partículas prejudiciais e desnecessárias do ambiente externo. Recobre 
toda a superfície do corpo e é constituída por uma porção epitelial de origem 
ectodérmica, a epiderme, e uma porção conjuntiva de origem mesodérmica, a 
derme. A hipoderme está abaixo e em continuidade com a derme, porém não faz 
parte da pele, serve apenas de suporte e união com os órgãos subjacentes. A pele e 
a hipoderme constituem a unidade morfológica chamada tegumento, ilustrada na 
Figura 31. 
A epiderme é constituída por epitélio estratificado pavimentoso 
queratinizado. É formada por diferentes tipos de células, como os queratinócitos, 
melanócitos, células de Langerhans e de Merkel. Suas espessura e estrutura variam 
de acordo com o local estudado. Vista da derme para a superfície, a epiderme 
apresenta cinco camadas: basal, espinhosa, granulosa, lúcida e córnea, 
relacionadas a seguir. 
A camada basal é a mais profunda das camadas da epiderme. É constituída 
por células basais, de forma cilíndrica, que se dispõem perpendicularmente à linha 
 
 
 
 
 
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formada pela junção derme-epiderme e por células denominadas melanócitos. Essa 
camada é essencialmente germinativa, em que se observa intensa atividade 
mitótica; assim, é responsável, juntamente com a camada espinhosa, pela constante 
renovação da pele. 
A camada espinhosa, também chamada camada malpighiana ou corpo 
mucoso de Malpighi, é formada por células cubóides ou ligeiramente achatadas, as 
quais contêm filamentos de queratina que se ligam às células vizinhas por meio de 
desmossomos (expansões citoplasmáticas). Os filamentos de queratina e os 
desmossomos são responsáveis pela manutenção da coesão entre as células da 
epiderme e pela resistência ao atrito. 
A camada granulosa é composta por 3-5 fileiras de células poligonais 
achatadas, com citoplasma repleto de grânulos basófilos (grânulos de querato-
hialina) e grânulos lamelares. Esses grânulos têm função de impermeabilizante 
epidérmico; eles se fundem com a membrana plasmática e expulsam seu conteúdo 
para o espaço intercelular da camada granulosa, onde o material lipídico se deposita 
e forma a barreira contra a penetração. 
A camada lúcida, que é mais evidente na pele espessa, possui uma 
delgada camada de células achatadas, eosinófilas e translúcidas. Apresenta 
numerosos filamentos de queratina no citoplasma. 
A camada córnea tem espessura muito variável e é constituída por células 
achatadas, mortas e sem núcleo, com o citoplasma repleto de queratina. 
Logo abaixo da epiderme está a derme, que é formada de tecido conjuntivo 
e compreende um verdadeiro gel, rico em mucopolissacarídeos (substância 
fundamental) e material fibrilar de três tipos: fibras colágenas, fibras elásticas e fibras 
reticulares. Serve de apoio para a epiderme e une a pele ao tecido celular 
subcutâneo ou hipoderme. Sua espessura também varia de acordocom a região 
observada. Apresenta uma superfície externa irregular, na qual se observam 
saliências (chamadas de papilas dérmicas) que aumentam a área de contato entre a 
derme e a epiderme, reforçando a união das duas camadas. Além de vasos 
sangüíneos e linfáticos, são encontradas na derme estruturas derivadas da 
 
 
 
 
 
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epiderme, como folículos pilosos, glândulas sebáceas e glândulas sudoríparas. A 
derme é composta por duas camadas: camada papilar e camada reticular. 
A camada papilar é delgada e de tecido conjuntivo frouxo que forma as 
papilas dérmicas. Contém fibras de colágeno (fibrinas), que ajudam na união da 
derme com a epiderme, fibras elásticas, numerosos fibroblastos e abundante 
substância fundamental. Estão presentes nessa camada os corpúsculos de 
Meissener, responsáveis pela sensibilidade tátil, e os corpúsculos de Ruffini e 
Paccini, órgãos terminais sensitivos. 
A camada reticular, mais espessa que a camada papilar, é constituída por 
tecido conjuntivo denso e contêm muitas fibras elásticas, feixes colágenos mais 
espessos e menor quantidade de substância fundamental e fibroblastos. 
A hipoderme, também chamada de tela subcutânea, é composta por tecido 
adiposo e conjuntivo frouxo que une a derme aos órgãos subjacentes. Dependendo 
da região e do grau de nutrição do organismo, pode ter uma camada variável de 
tecido adiposo. Funcionalmente, a hipoderme, além de depósito nutritivo de reserva, 
participa no isolamento térmico e na proteção mecânica do organismo às pressões e 
traumatismos externos e facilita a motilidade da pele em relação às estruturas 
subjacentes. 
A tela subcutânea compõe-se em geral de duas camadas, sendo chamada 
de areolar a mais superficial. Abaixo dela existe um septo de tecido conjuntivo, de 
desenvolvimento variável conforme a região, chamado fáscia superficial ou 
subcutânea. Esse septo separa a camada areolar da camada mais profunda, a 
lamelar, que aumenta de espessura quando acontece ganho de peso, com aumento 
do volume dos adipócitos. A proporção dessas camadas varia de acordo com 
diversos fatores, como espessura da pele (na pele espessa a camada areolar é 
preponderante sobre a lamelar, na pele fina ocorre o inverso), região do corpo, sexo 
(na mulher a camada areolar é mais espessa) e idade (a camada areolar é mais 
espessa no adulto). 
 
 
 
 
 
 
Figura 36. Estrutura do tegumento (LOURENÇO, 2006). 
 
 
Os estudos de permeabilidade cutânea são limitados pela camada ou estrato 
córneo localizado na epiderme, que é a maior barreira para a entrada de uma 
substância no corpo. Constituído de células mortas (corneócitos), água e lipídios, o 
estrato córneo comporta-se como uma membrana artificial semipermeável, e as 
moléculas dos medicamentos penetram por difusão passiva. 
Os fármacos podem permear o estrato córneo, atravessando as células da 
camada córnea (transcelular), entre elas (intercelular) ou através dos apêndices 
(glândulas sudoríparas ou sebáceas e folículos pilosos). Na Figura 37 estão 
esquematizadas as possíveis vias de penetração. 
 
 
Figura 37. Representação dos mecanismos de penetração de fármacos através do estrato córneo 
(Disponível em www.imagens.google.com.br). 
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Nos últimos anos, vários métodos têm sido investigados com a finalidade de 
vencer os problemas com relação à impermeabilidade da pele e à variabilidade 
biológica e também de aumentar o número de fármacos candidatos ao 
desenvolvimento de medicamentos transdérmicos (Figura 38). Dentre estes, estão a 
modificação físico-química de fármacos com capacidade de permeação fraca em 
pró-fármacos que permeiem a pele, com facilidade, o uso de tensoativos, lipossomas 
e microemulsões. 
 
Figura 38. Sistema transdérmico aplicado sobre a pele (Disponível em www.imagens.google.com.br). 
 
 
A absorção percutânea é um complexo processo físico-químico e biológico. 
Vários experimentos, in vitro e in vivo, são realizados a fim de se entender e/ou 
predizer a distribuição de fármacos da superfície da pele até o interior do corpo de 
animais e humanos. 
Na administração transdérmica, a concentração sangüínea necessária para 
alcançar a eficácia terapêutica pode ser determinada pela análise comparativa da 
resposta do paciente com os níveis sangüíneos do fármaco. Nesse tipo de 
administração é considerado ideal que o fármaco migre através da pele até a 
corrente sangüínea sem permanecer nas camadas dérmicas, diferentemente das 
formas farmacêuticas tópicas, nas quais a permanência do fármaco na pele, o 
órgão-alvo, é necessária. 
A absorção percutânea de um fármaco resulta da penetração direta através 
do estrato córneo. Este é composto de aproximadamente 40% de proteína 
(principalmente queratina) e 40% de água, com caráter lipídico, pela presença de 
triglicerídeos, ácidos graxos livres, colesterol e fosfolipídeos. Esse conteúdo lipídico 
está concentrado na fase extracelular do estrato córneo, sendo o componente 
majoritário da membrana celular. A principal via de administração de fármacos é 
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através dos canais intercelulares; portanto, o componente lipídico é considerado 
determinante na primeira etapa da absorção. Uma vez ultrapassado o estrato 
córneo, a molécula pode permear até a epiderme profunda e chegar à derme, que é 
um tecido vascularizado, tornando-se disponível para ser absorvida pela circulação 
geral. 
O estrato córneo, sendo um tecido queratinizado, comporta-se como uma 
membrana semipermeável artificial, na qual as moléculas penetram por difusão 
passiva, e é a principal barreira ao transporte transdérmico de fármacos. 
A velocidade de fluxo de uma molécula através do estrato córneo depende: 
• de sua concentração no veículo, 
• de sua solubilidade aquosa, 
• do coeficiente de partição óleo/água que se estabelece entre o estrato 
córneo e o veículo, 
• de seu peso molecular, 
• da constante de dissociação, 
• da natureza do veículo, 
• das condições da pele. 
 
Substâncias que apresentam simultaneamente solubilidade aquosa e lipídica 
são boas candidatas para difusão através do estrato córneo, epiderme e derme. 
Embora princípios gerais aplicáveis para todas as combinações possíveis de 
fármaco/veículo/condições da pele dificilmente possam ser estabelecidos, pode-se 
afirmar que: 
1. A concentração do fármaco é um fator importante. Em geral, a 
quantidade absorvida por unidade de área superficial de contato da pele, por 
intervalo de tempo, aumenta com o aumento da concentração e fármaco no 
sistema transdérmico (ST). 
2. Quanto maior a área de aplicação (tamanho do ST), maior a 
quantidade absorvida. 
3. O fármaco deve apresentar maior afinidade físico-química pela pele do 
que pelo veiculo, de maneira a facilitar a saída das moléculas do veículo em favor 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
da pele. Certa solubilidade tanto em óleo quanto em água é essencial para a 
absorção percutânea eficaz. Em essência,enquanto a solubilidade aquosa de 
um fármaco determina a concentração presente no local de absorção, o 
coeficiente de absorção influencia a velocidade de transporte através do local e 
absorção. Os fármacos geralmente penetram com mais facilidade na forma não 
ionizada; as moléculas apolares atravessam a barreira celular nas regiões ricas 
em lipídeos (transporte transcelular), enquanto as moléculas polares penetram 
por entre as células (transporte intercelular). 
4. Fármacos com peso molecular entre 100 e 800 e adequada 
solubilidade em lipídeos e em água podem permear a pele. Um peso molecular 
igual ou inferior a 400 é considerado ideal para administração transdérmica. 
5. A hidratação da pele favorece a absorção percutânea. O adesivo 
transdérmico atua como uma barreira oclusiva, impedindo a passagem da 
umidade e do suor, aumentando a hidratação local. 
6. A absorção percutânea é maior quando o ST é aplicado em regiões 
onde a camada córnea é mais fina. 
7. De modo geral, quanto mais tempo o ST permanece aplicado sobre a 
pele, maior a quantidade total de fármaco absorvido. 
 
Esses princípios gerais são aplicados à pele em condições normais. A pele 
escoriada ou cortada permite que o fármaco tenha acesso diretamente aos tecidos 
subcutâneos e à rede capilar, o que contraria a função dos STs. 
Há grande interesse entre os farmacêuticos no desenvolvimento de 
promotores químicos de absorção e de métodos físicos capazes de incrementar a 
absorção percutânea de agentes terapêuticos. 
 
Promotores da absorção percutânea: 
1. Promotores químicos 
Por definição, um promotor químico de penetração cutânea aumenta a 
permeabilidade da pele por induzir reversivelmente um dano ou uma alteração físico-
química no estrato córneo, com a finalidade de reduzir sua resistência à difusão. 
 
 
 
 
 
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Essas alterações podem ser causadas pelo aumento da hidratação do 
estrato córneo e/ou alterações na estrutura os lipídeos e lipoproteínas dos canais 
intercelulares, por meio da ação de solventes ou desnaturação ou ambas. 
Exemplos: acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido 
(DMSO), etanol, ácido oléico, polietilenoglicol, propilenoglicol, e laurilsulfato de 
sódio. 
A escolha de determinado promotor de penetração deve ser baseada não 
somente em sua eficácia em aumentar a permeação através da pele, mas também 
em sua toxicidade dérmica (que deve ser baixa) e sua compatibilidade físico-química 
e biológica com outros componentes do sistema. 
 
2. Métodos físicos 
A iontoforese e a fonoforese são alguns dos métodos físicos capazes de 
aumentar a liberação e absorção percutânea de fármacos. 
A iontoforese envolve a liberação de compostos químicos carregados 
através da pele utilizando um campo elétrico. A liberação transdérmica incrementada 
pela iontoforese vem demonstrando um interessante potencial na administração de 
peptídeos e proteínas. 
A fonoforese ou sonoforese, ou ultra-som de alta freqüência, também vem 
sendo estudada como forma de aumentar a absorção transdérmica de fármacos. O 
método baseia-se no fato de o ultra-som de alta freqüência ser capaz de influenciar 
a integridade do estrato córneo e, assim, afetar sua penetrabilidade. 
 
Vantagens dos Sistemas Transdérmicos: 
1. Evitam os problemas relacionados à absorção gastrintestinal, como pH, 
atividade enzimática e interação do fármaco com alimentos, bebidas ou outros 
fármacos administrados oralmente. 
2. Substituem a administração oral quando essa via é inadequada, como nos 
episódios de vômito e diarréia. 
 
 
 
 
 
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3. Evitam o efeito de primeira passagem, ou seja, suprimem a passagem inicial 
da substância pela circulação porta e sistêmica após absorção gastrintestinal, 
possivelmente evitando a inativação por enzimas digestivas ou hepáticas. 
4. São sistemas não invasivos, evitando os inconvenientes da terapia parenteral. 
5. Proporcionam uma terapia prolongada com aplicação única, o que resulta em 
maior adesão, comparados com outras formas farmacêuticas que requerem uma 
administração mais freqüente. 
6. A atividade dos fármacos com meia vida curta é ampliada, devido à liberação 
controlada proporcionada pelo reservatório de fármaco do sistema. 
7. A terapia pode ser interrompida de modo rápido por meio da remoção do 
sistema aplicado sobre a superfície da pele. 
8. São rápida e facilmente identificados em emergências (i.e., pacientes que não 
respondem, inconscientes ou comatosos) devido a sua presença física, bem como 
as características específicas e marcas de identificação. 
 
Desvantagens dos sistemas transdérmicos: 
1. Apenas fármacos relativamente potentes são bons candidatos à liberação 
transdérmica, devido aos limites naturais à entrada do fármaco, impostos pela 
impermeabilidade da pele. 
2. Alguns pacientes desenvolvem dermatite de contato no local de aplicação, 
provocada por um ou mais componentes do sistema, sendo necessária a interrupção 
do tratamento. 
 
Estrutura dos sistemas e liberação transdérmica de fármacos 
Os STs (também chamados de patches transdérmicos) são desenhados para induzir 
a passagem de substâncias ativas através da superfície da pele e suas diversas 
camadas até atingir a circulação sistêmica. Tecnicamente podem ser classificados 
em dois tipos: 
1. Sistemas monolíticos. 
2. Sistemas controlados por membranas. 
 
 
 
 
 
 
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Nos sistemas monolíticos, o fármaco é incorporado em uma camada 
matricial, localizada entre as camadas anterior e posterior. Essa matriz, na qual o 
fármaco está disperso, é composta de um material polimérico que controla a 
liberação do fármaco, tornando-o disponível para a absorção percutânea. Ela pode 
ser de dois tipos, com ou sem excesso de fármaco em relação à solubilidade e ao 
gradiente de concentração no estrato córneo, considerando o estado estacionário. 
Nos tipos em que não está em excesso, o fármaco está disponível para manter a 
saturação do estrato córneo somente enquanto o nível de fármaco no dispositivo 
exceder o limite de solubilidade nesse tecido. Quando a concentração de fármaco no 
dispositivo reduz abaixo do limite de saturação da pele, seu transporte do dispositivo 
para a pele diminui. Nos sistemas cuja matriz apresenta excesso de fármaco, a 
reserva presente assegura a continuidade da saturação do estrato córneo, e a 
velocidade de diminuição do fármaco é menor do que no tipo sem excesso de 
fármaco. 
Na preparação dos sistemas monolíticos, o fármaco e o polímero são 
dissolvidos ou misturados, formando uma matriz que é submetida a uma operação 
de secagem. A matriz gelificada pode ser produzida em forma laminar ou cilíndrica, 
cortada em unidades de dosagem individual e incorporada entre as camadas 
anterior e frontal. A maioria dos STs é projetada para conter excesso de fármaco e 
manter a capacidade de liberação além do tempo recomendado para a substituição 
do adesivo. Esse excesso assegura disponibilidade e absorção contínuas do 
fármaco a partir de um ST até que o mesmo seja substituído por um novo. 
Os STs controlados por membrana contêm um reservatório de fármaco, 
usualmente na forma líquida ou de gel, uma membrana que controla a velocidade de 
liberação e camadas anterior, adesiva e de proteção (Figura39). A vantagem dos 
sistemas controlados por membrana sobre os sistemas monolíticos é que a 
velocidade de liberação através da membrana de controle permanece constante, 
uma vez que a solução do fármaco no reservatório permanece saturada. Em 
sistemas com membranas, uma pequena quantidade de fármaco freqüentemente é 
adicionada à camada adesiva para dar início à absorção e ao aparecimento do efeito 
farmacoterapêutico tão logo seja aplicado sobre a pele. Os sistemas controlados por 
 
 
 
 
 
membrana podem ser preparados por meio da pré-construção da unidade de 
liberação, do enchimento do reservatório do fármaco e selagem ou por laminação, 
em um processo contínuo de construção, dosagem e selagem. 
Em resumo, tanto o dispositivo de liberação do fármaco como a pele, servem 
como mecanismos de controle sobre a velocidade de liberação. Se o fármaco for 
liberado no estrato córneo a uma velocidade inferior à capacidade de absorção, o 
dispositivo é o fator de controle; por outro lado, se ele for liberado em uma área onde 
ocorre saturação, a pele passa a exercer o controle da liberação. Assim, a 
velocidade de transporte do fármaco em todos os tipos de STs, monolíticos ou com 
membranas, é controlada por uma membrana artificial ou natural (a pele). 
Os sistemas de liberação transdérmica de fármaco podem ser construídos 
com diferentes números de camadas, incluindo: 
1. Uma camada externa que protege o sistema do ambiente externo e de 
possíveis perdas de fármaco ou umidade da pele; 
2. Um sistema matricial ou reservatório que armazena e libera o fármaco 
para a pele; 
3. Uma lâmina protetora removível; 
4. Uma camada adesiva para manter o contato com a pele após a 
aplicação. 
 
 
 
Cobertura oclusiva Material adesivo 
 impregnado com o fármaco 
Fita removível 
Figura 39. Exemplo de Sistema Transdérmico (Disponível em www.imagens.google.com.br). 
 
 
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A camada adesiva pode ser de dois tipos: na forma de uma borda periférica 
adesiva ou com toda a face adesiva. No tipo periférico, a formulação adesiva 
localiza-se nas bordas do ST, em geral como uma faixa larga circundando a porção 
ativa que contém o fármaco. A face adesiva, que recobre toda a superfície do ST, é 
muito comum. 
Os STs são acondicionados em embalagens individuais lacradas, para 
proteção e preservação até o uso. 
A camada externa deve ser oclusiva para reter a umidade da pele e hidratar 
o local de absorção, facilitando a penetração do fármaco. Os materiais 
preferencialmente utilizados apresentam uma espessura de cerca de 2 a 3mm e 
baixa razão de transmissão de vapor úmido, inferior a 20g/m2 em 24 horas. Filmes 
transparentes ou pigmentados de polipropileno, polietileno e poliolefina são 
utilizados como camada externa em STs. 
A camada adesiva deve ser sensível à pressão, suprindo a habilidade de 
aderir à pele com uma pressão mínima e permanecer no local durante o período 
requerido. O adesivo deve permitir a fácil remoção após o uso, não deve ser irritante, 
nem oferecer restrições ao fluxo do fármaco para a pele e ser compatível com todos 
os outros componentes do sistema. O material adesivo é submetido a testes de 
segurança quanto a sua compatibilidade com a pele, que incluem testes de irritação, 
sensibilidade e citotoxicidade. Em alguns STs a camada adesiva contém o fármaco. 
O polibutilacrilato costuma ser utilizado como agente adesivo, e as membranas de 
liberação do fármaco são normalmente preparadas a partir do polietileno, com 
estruturas microporosas de diferentes diâmetros e poro para garantir o ajuste às 
especificações requeridas para cada ST em particular. 
 
A estrutura de um ST deve ser planejada com base nos seguintes objetivos: 
1. Liberar o fármaco na pele para absorção percutânea em níveis 
terapêuticos e com um fluxo ótimo. 
2. Conter agentes medicinais com as características físico-químicas 
necessárias para a adequada liberação e partição favorável ao estrato córneo. 
 
 
 
 
 
3. Ocluir a pele para garantir um fluxo unidirecional do fármaco ao 
sistema do estrato córneo. 
4. Apresentar vantagens terapêuticas sobre outras formas farmacêuticas 
e sistemas de liberação de fármacos. 
5. Não ser irritante ou sensibilizante para a pele. 
6. Aderir bem à pele a apresentar tamanho, aparência e local indicado 
para o uso que facilitem a aceitação por parte o paciente. 
 
 
Figura 40. Sistema terapêutico transdérmico. O sistema é constituído de uma camada externa a prova 
d’água, um reservatório de fármaco, seguido de uma membrana semipermeável que controla de 
forma precisa e previsível a liberação do fármaco e de uma camada adesiva que fixa o sistema à 
pele. A camada adesiva também contém uma dose inicial de fármaco para assegurar uma imediata 
liberação e absorção do fármaco (ALLEN, POPOVICH, ANSEL, 2007). 
 
 
Lâmina externa 
 
Camada de fármaco/adesiva
Lâmina de proteção 
Figura 41. Sistema transdérmico de liberação de fármacos em duas camadas. A lâmina de proteção 
deve ser retirada antes da aplicação. 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
 
 
 
 
 
 
Figura 42. Exemplo de sistema terapêutico transdérmico 
(Disponível em www.imagens.google.com.br). 
 
 
Modelos de absorção percutânea 
 
A permeabilidade da pele e a absorção percutânea têm sido objeto de 
numerosos estudos para estabelecer os princípios básicos e otimizar a liberação 
transdérmica de fármacos. Embora muitos métodos experimentais e modelos 
tenham sido utilizados, podem ser classificados em duas categorias: estudos in vivo 
ou in vitro. 
Estudos in vivo 
Estudos de penetração cutânea in vivo são realizados quando se quer atingir 
um ou mais dos seguintes objetivos: 
1. Verificar e quantificar a biodisponibilidade cutânea de fármacos 
aplicados topicamente; 
2. Verificar e quantificar a biodisponibilidade sistêmica de um fármaco 
transdérmico; 
3. Estabelecer a bioequivalência de diferentes formulações tópicas para 
um mesmo fármaco; 
4. Determinar a incidência e o grau de riscos toxicológicos sistêmicos 
após a aplicação tópica de um fármaco ou formulação específicos; 
5. Relacionar os níveis sangüíneos de fármaco com efeitos terapêuticos 
sistêmicos em humanos. 
Os estudos mais relevantes são realizados em humanos; entretanto, 
modelos animais podem ser usados, pois costumam ser muito efetivos como 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
preditores da resposta humana. Esses modelos incluem porcos recém desmamados, 
macacos Rhesus e ratos ou camundongos sem pêlos. As amostras biológicas 
utilizadas em estudos de penetração ou absorção do fármaco incluem pele, sangue 
venoso do local de aplicação, sangue da circulação sistêmica e excreções (urina, 
fezes e ar expirado). 
 
Estudos in vitro
A permeação cutânea pode ser avaliada in vitro utilizando vários tipos de 
pele (pele intacta, derme ou epiderme humana ou animal) em célula de difusão. 
Estudos de penetração in vitro com pele humana são limitadospelas dificuldades de 
obtenção, armazenagem, custo e variabilidade na permeação. A pele retirada de 
animais também pode variar na qualidade e permeabilidade. Em geral, a pele animal 
é muito mais permeável do que a humana. 
Outra alternativa que se tem mostrado interessante é a pele da muda da 
serpente Elaphe obsoleta, que é um estrato córneo não vivo, puro, sem pêlos e 
semelhante à pele humana, apesar de um pouco menos permeável. 
Um produto chamado Living Skin Equivalent (LSE) (Equivalente de Pele 
Viva) foi desenvolvido como uma alternativa para estudos de absorção dérmica. 
Esse material é uma co-cultura organotípica de fibroblastos dérmicos humanos em 
uma matriz de colágeno e uma epiderme estratificada composta de queratinócitos da 
epiderme humana e pode ser utilizado em estudos de cultura de células ou em 
células de difusão. 
Os sistemas de células de difusão são empregados para quantificar a taxa 
de liberação in vitro de fármacos a partir de formulações tópicas. Nesses sistemas, 
pele ou membranas sintéticas podem ser empregadas como barreira ao fluxo do 
fármaco e do veiculo, para simular um sistema biológico. Uma célula de difusão 
típica é composta de dois compartimentos, um de cada lado da membrana; um 
compartimento contém uma solução de fármaco e o outro, uma solução receptora. A 
temperatura do sistema é controlada. A pele, quando utilizada como membrana, 
separa as duas soluções. A difusão do fármaco pode ser determinada pela 
quantificação do mesmo no compartimento receptor. O conteúdo de fármaco na pele 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
utilizada como membrana também pode ser analisado para demonstrar a taxa de 
permeação e/ou a retenção na pele. 
A USP – United States Pharmacopeia (Farmacopéia dos Estados Unidos) 
descreve equipamentos e procedimentos para determinar a dissolução (liberação) 
de fármacos a partir de um sistema de liberação transdérmica, bem como apresenta 
tabelas de valores aceitáveis de acordo com a monografia de cada substância. 
Alguns equipamentos comercialmente disponíveis usam células de difusão com 
coletor automático de amostras para determinar a taxa de liberação de fármacos a 
partir de sistemas transdérmicos. 
 
Considerações clínicas gerais sobre o uso de STs: 
 
O paciente deve ser orientado sobre cuidados gerais, durante o uso de adesivos 
transdérmicos: 
1. A absorção percutânea pode variar de acordo com o local de aplicação. O lugar 
mais adequado para a aplicação está indicado na embalagem protetora de cada 
produto. O paciente deve ser orientado no sentido de utilizar a região recomendada, 
alternando o local a cada aplicação. Essa alternância é importante para permitir à 
pele em contato com o adesivo recuperar a permeabilidade normal após a oclusão e 
também para prevenir irritações cutâneas. O mesmo local pode ser reutilizado após 
o intervalo de uma semana. 
2. O local selecionado para a aplicação do ST deve estar limpo, seco, 
relativamente livre de pêlos e não se apresentar oleoso, irritado, inflamado, cortado 
ou com calosidades. A pele úmida ou molhada acelera a permeação do fármaco 
além da velocidade pretendida. A oleosidade da pele dificulta a adesão do sistema. 
Se no local indicado para a aplicação do ST existirem pêlos, estes podem ser 
cuidadosamente cortados, mas nunca raspados ou eliminados com agentes 
depilatórios, pois esses procedimentos podem eliminar as camadas mais externas 
do estrato córneo e afetar a velocidade e a extensão da permeação do fármaco. 
 
 
 
 
 
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3. O uso de loções no local de aplicação deve ser evitado, pois esses produtos 
afetam o grau de hidratação e podem alterar o coeficiente de partição entre o 
fármaco e a pele. 
4. O ST não deve ser cortado (como uma tentativa de reduzir a dose), uma vez 
que alterações físicas destroem a integridade do sistema. 
5. O ST deve ser removido de sua embalagem externa com cuidado para não 
danificar ou cortar o sistema. A camada protetora deve ser removida para expor a 
camada adesiva, evitando o contato da superfície adesiva (a qual algumas vezes 
contém o fármaco) com as pontas dos dedos. O ST é pressionado firmemente com a 
palma da mão contra a pele por cerca de 10 segundos, para assegurar o contato 
uniforme e a adesão. 
6. O ST deve ser aplicado em um local que não esteja sujeito ao atrito por roupas 
ou movimento (como a cintura). Ele pode descolar durante o banho ou ao andar. Se 
o adesivo descolar prematuramente, é possível tentar reaplicá-lo ou substituí-lo por 
um novo; nesse último caso, o adesivo deve permanecer pelo período integral antes 
da substituição. 
7. O ST deve ser usado durante o período indicado nas instruções de uso; 
decorrido esse período, é removido e substituído por um novo sistema. 
8. O paciente ou a pessoa que fará a aplicação deve ser instruído a lavar as 
mãos cuidadosamente antes e depois de aplicar o ST. Deve-se tomar cuidado para 
não tocar os olhos ou a boca durante o manuseio do disco. 
9. Se o paciente apresentar sensibilidade, intolerância ao sistema ou se ocorrer 
irritação cutânea, o tratamento deve ser reavaliado. 
10. Após a remoção, o ST usado deve ser dobrado ao meio pelo lado adesivo, de 
maneira que não possa ser reutilizado. O adesivo usado, que contém fármaco 
residual, deve ser recolocado na embalagem e descartado em local seguro para 
crianças e animais domésticos. 
 
 
 
----------FIM DO MÓDULO IV----------- 
 
 
 
 
 
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BIBLIOGRAFIA CONSULTADA 
 
 
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-----------FIM DO CURSO!-----------