Sistema de Liberação de Fármacos (2)

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Curso de 
Sistemas de Liberação de 
Fármacos 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO II 
 
 
 
 
 
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este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos na Bibliografia Consultada.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO II 
 
 
EMULSÕES SUBMICRÔMICAS 
 
Definição 
Emulsões submicrômicas são emulsões de óleo em água que podem ser 
definidas como fina dispersão com tamanhos de gotículas de óleo na faixa de 200-
500nm, estabilizadas com fosfolipídios como principal agente emulsificante. 
Emulsões submicrômicas têm sido usadas em nutrição parenteral há 40 
anos e mais recentemente têm sido introduzidas como veículo de liberação de 
fármacos apolares, cuja administração intravenosa é dificultada por sua baixa 
solubilidade em água. 
Nos últimos anos as emulsões submicrômicas têm ganhado maior atenção 
como transportadores de fármacos, não apenas para uso parenteral, mas para 
aplicação ocular ou tópica e também para uso oral. 
Emulsões óleo em água (O/A) são sistemas heterogêneos nos quais o óleo 
é disperso na forma de gotículas na água; elas representam um prospecto 
interessante para o desenvolvimento de formulações para o uso como veículos para 
a liberação de fármacos no corpo humano. As aplicações farmacêuticas incluem o 
uso como transportadores para: 
• Fármacos pouco solúveis em água. 
• Sistemas de liberação sustentada. 
• Liberação de fármacos sítio-específicas por ligações de ligantes para 
vários receptores celulares, na superfície da gotícula. 
 
O desenvolvimento e a introdução de emulsões lipídicas para uso 
intravenoso em humanos ofereceu possibilidades de suprir substratos ricos em 
energia com pequenos volumes de infusão, NPT (nutrição parenteral total). As 
contínuas pesquisas com emulsões lipídicas têm revelado outras indicações, 
 
 
 
 
 
exemplificadas pelo uso de lipídios para liberação de fármacos, para redução da 
toxicidade de fármacos e para objetivos radiográficos. 
A primeira emulsão intravenosa aprovada, Intralipid®, mais de trinta anos 
atrás foi desenvolvida para nutrição parenteral. Consiste em uma emulsão O/A de 10 
ou 20 % de gotículas de óleo de soja (70-400nm de tamanho) estabilizadas por uma 
monocamada de mistura de fosfolipídios de gema de ovo (1,2 %) e glicerol (2,25 %) 
como agente osmótico. A aplicação e a aceitabilidade clínica das emulsões em 
nutrição parenteral demonstraram a possibilidade de uso da fase interna oleosa para 
solubilizar fármacos insolúveis em água. 
A tecnologia de liberação de fármacos em sistema coloidal ou veículo 
lipídico consiste em estáveis partículas submicrômicas de emulsões O/A, 
denominada Emulsões Submicrômicas. As gotículas das emulsões submicrômicas 
são caracterizadas por um tamanho médio de menos de um micrômetro (geralmente 
na faixa de 100-500nm) uniformemente dispersas na fase aquosa. A redução no 
tamanho da gotícula é essencial para gerar preparações com maior estabilidade. A 
fase interna hidrofóbica das gotículas das emulsões submicrômicas oferece uma 
grande capacidade de solubilização de compostos insolúveis em água, comparado 
com outros veículos lipídicos como os lipossomas (Figura 13). 
 
 
 
Figura 14. Estrutura microscópica das emulsões submicrômicas (OLIVEIRA et al, 2004). 
 
 
As emulsões submicrômicas são termodinamicamente instáveis o que pode 
levar a agregação, floculação, coalescência e eventual separação de fases. Esses 
sistemas são considerados muito sensíveis para qualquer modificação no conteúdo 
e muitos fármacos têm sido introduzidos com sucesso. Exemplos de formulações 
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comerciais são emulsões intravenosas com diazepam, propofol, vitaminas lipofílicas 
ou anfotericina B. 
A emulsão submicrômica contém uma fase oleosa (10 - 20 % p/V) composta 
por lipídios naturais e óleos, freqüentemente ácido oléico, óleo de triglicerídios de 
cadeia média (MCT – médium chain triglycerides), ou óleo de triglicerídios de cadeia 
longa (LCT – long chain triglycerides) e lecitina de ovo (0,5-2 %), dispersos em fase 
aquosa (80-90 %) com a ajuda de tensoativo não iônico (1-2 %) como polissorbatos, 
tiloxapol, poloxamers, ou derivados de polioxietileno. O fármaco é usualmente 
dissolvido ou disperso na fase oleosa. Antioxidantes (edetato de sódio, tocoferols) e 
preservativos (parabenos) são adicionados para preservar a formulação de 
contaminação microbiana ou degradação do fármaco. Todos os componentes 
utilizados são materiais de grau farmacêutico. 
A preparação de emulsões submicrômicas requer grande quantidade de 
energia. Técnicas de preparação refinadas como ultrassonicação ou 
homogeneização por alta pressão são vitais, com a homogeneização por alta 
pressão sendo preferida pela sua melhor efetividade e maior homogeneidade na 
distribuição do tamanho das gotículas. 
Óleos e compostos altamente lipofílicos como oleato de colesterol, formam a 
estrutura da parte central das emulsões lipídicas. A hidrólise pelas enzimas lipolíticas 
e a ligação com apoliproproteínas pode depender da composição da fase oleosa das 
emulsões. 
Para cumprir com as exigências de emulsões parenterais, os óleos devem 
ser selecionados cuidadosamente. A fase oleosa da emulsão é baseada 
principalmente em triglicerídeos de cadeia longa (LCT) de origem vegetal. 
Triglicerídios de cadeia média (MCT) têm também sido usados, sozinhos ou em 
combinação com LCT, pela sua habilidade de dissolver altas concentrações de 
fármacos lipossolúveis. 
Os efeitos do comprimento das cadeias dos triglicerídios são extensivamente 
investigados. Muitas emulsões oleosas no mercado são compostas por MCT ao 
invés de LCT com o óleo de soja. O constituinte ácido carboxílico dos LCT é maior 
que 12 no comprimento da cadeia carbônica, enquanto que dos MCT é entre 6 e 12. 
 
 
 
 
 
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Após administração intravenosa, emulsões de MCT são eliminadas mais 
rapidamente que as emulsões de LCT a partir do plasma. 
É conhecido que a eliminação de emulsões de LCT como o Intralipid® 
relembra a eliminação de quilomícrons e é suscetível à interação com HDL das 
apoliproproteínas plasmáticas. 
Os emulsificantes determinam as propriedades da interface das emulsões 
lipídicas e influenciam a disposição in vivo das emulsões. Muitas emulsões são 
formuladas com apenas um emulsificante, mas outras são preparadas por mistura 
de dois ou mais. 
A estabilização de emulsões é conseguida pela adição de agentes 
emulsificantes capazes de reduzirem a tensão interfacial do sistema e por formarem 
um filme interfacial ao redor das gotículas de óleo. 
O maior problema acerca do uso de emulsões como transportadoras de 
fármacos é a necessidade de produzir partículas pequenas e, em geral, as partículas 
coloidais administradas intravenosamente são rapidamente capturadas pelas células 
do sistema fagocítico mononuclear.Além do mais, a incorporação de certos fármacos na formulação da emulsão 
com fosfolipídios como único emulsificante, tem levado a uma redução na 
estabilidade e causa separação de fases. A combinação entre fosfolipídios e 
poloxamer como um complexo emulsificante, ocasiona um aumento na estabilidade, 
provavelmente pela formação de um filme interfacial entre o poloxamer e as 
moléculas de fosfolipídios na interface O/A. 
O destino biológico de emulsões carregadas positivamente pode ser 
diferente daquele de emulsões carregadas negativamente, o que é conseguido pela 
carga interfacial das gotículas de óleo. Os fosfolipídios comerciais contêm 
principalmente fosfatidilcolina (PC), que é uma forma zwitteriônica e neutra em um 
grande intervalo de pH, e fosfolipídios carregados negativamente como a 
fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS) e ácido fosfatídico (PA). A ionização é 
marcadamente pH dependente, portanto, as gotículas de emulsões estabilizadas 
pelos fosfolipídios comerciais carregam uma carga negativa. Emulsões carregadas 
positivamente têm muitas vantagens em comparação com as carregadas 
 
 
 
 
 
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negativamente. Pesquisadores acreditam que emulsões submicrômicas carregadas 
positivamente podem alterar o perfil farmacocinético de alguns fármacos 
incorporados e acentuar a localização de grandes concentrações de fármacos em 
órgãos-alvo. 
O agente carregado positivamente mais utilizado é a estearilamina (SA) com 
pka de 10,6. Ela é um emulsificante que leva a uma carga positiva na interface da 
gotícula em uma grande faixa de pH, e o que contribui para isto é o grupo amino 
primário. Óxidos aminos são descritos como tensoativos não iônicos, mas pela 
protonação dos grupos amino eles são catiônicos em baixo pH e são não iônicos em 
altos potenciais hidrogeniônicos. 
A lecitina é uma mistura de fosfolipídios com fosfatidilcolina como principal 
constituinte (mais de 98 % p/p). Lecitinas de soja ou de ovo, bem como seus 
fosfolipídios purificados são usados em objetivos farmacêuticos como componentes 
de lipossomas, micelas e emulsões submicrômicas. Todas essas estruturas são 
boas transportadoras de fármacos lipossolúveis e é documentado que os 
fosfolipídios têm um importante papel na solubilização de fármacos. 
Portanto, o aumento na solubilidade de fármacos em emulsões 
submicrômicas é geralmente explicado pela presença de fase oleosa enquanto que 
a contribuição da lecitina, neste efeito, tem sido avaliada. Nestes sistemas contendo 
fosfolipídios, muitas diferentes estruturas como lipossomas, micelas, nanopartículas 
e estruturas semelhantes estão presentes e provavelmente estas estruturas podem 
estar presentes nas emulsões submicrômicas estabilizadas com lecitina. Portanto, a 
solubilização de fármacos em emulsões pode ocorrer não somente nas gotículas de 
óleo ou interface, mas também nas estruturas fosfolipídicas presentes na fase 
aquosa. 
Alguns pesquisadores em estudos para investigar o potencial de 
solubilização de estruturas fosfolipídicas puras, comparado com as emulsões 
submicrômicas, concluíram que em comparação com a água, todas as formulações 
fornecem um aumento na solubilidade de fármacos hidrofóbicos. Para compostos 
bastantes lipofílicos a presença de óleo, como nas emulsões, e não da lecitina, é o 
maior fator determinante da solubilidade. Os resultados também suportam a idéia 
 
 
 
 
 
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que fármacos menos lipofílicos são solubilizados nas emulsões submicrômicas, 
principalmente pelos fosfolipídios. 
Muitos éteres de celulose, por exemplo, metilcelulose e 
hidroxipropilmetilcelulose, têm sido utilizados em emulsões submicrômicas. Eles são 
conhecidos pela tolerância fisiológica em uso contínuo e também por aumentar a 
viscosidade das preparações, o que é bastante positivo em formas farmacêuticas de 
uso ocular. 
Emulsões lipídicas são um promissor sistema de liberação de fármacos os 
quais podem solubilizar quantidades consideráveis de fármacos lipofílicos, controlar 
a disposição in vivo dos fármacos incorporados e liberar fármacos em sítios 
específicos. Fármacos com moderada lipofilicidade são rapidamente liberados das 
emulsões, porém, um aumento na lipofilicidade dos fármacos, por uma modificação 
química (pró-fármaco), pode ser promissor para conseguir controle preciso de sua 
disposição in vivo com formulações de emulsões. 
A estabilidade insatisfatória é o maior fator limitante do uso destas emulsões 
como veículo para muitos fármacos; a relação entre as propriedades fisico-químicas 
dos fármacos e seu potencial de desestabilização faz com que as emulsões 
submicrômicas sejam não muito investigadas. 
A interação de fármacos com as emulsões submicrômicas é naturalmente 
complexa e é difícil predizer mudanças na estabilidade física do sistema. 
Normalmente, um aumento na razão de emulsificante/fase oleosa leva a um 
aumento na estabilidade da emulsão. 
A preservação de emulsões não estéreis é necessária porque são 
compostas por ingredientes de origem natural, como lecitina ou óleos, que são 
passíveis de crescimento microbiano. Além do mais, preservativos antimicrobianos 
têm que ser adicionados em emulsões submicrômicas estéreis quando 
acondicionados em frascos multidose e usualmente são ainda levados para 
esterilização por filtração. Geralmente, o tamanho da gotícula de óleo passa através 
de filtros de 0,2 μm, porém, após a adição de fármacos, o tamanho das gotículas de 
óleo aumenta. Para estas preparações, uma filtração asséptica através de filtros de 
 
 
 
 
 
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0,45 μm, juntamente com uma preservação adequada, pode vir a ser uma 
alternativa. 
Os parabenos são os preservativos mais adequados de acordo com muitos 
pesquisadores, considerando características visuais ou tamanhos de gotículas bem 
como os valores de pH. Além dos parabenos, outros três agentes, chamados 
feniletanol, cresol e cloreto de benzalcônio, não influenciam a estabilidade física das 
emulsões, porém uma significante mudança no pH, na presença destes agentes , 
pode causar problemas na estabilidade química das preparações. 
A fase aquosa é normalmente constituída de água e glicerol. O glicerol é 
utilizado em emulsões submicrômicas para uso intravenoso como agente osmótico. 
Nas preparações oculares utiliza-se de glicerol para aumentar a viscosidade das 
emulsões. Em muitas preparações, utiliza-se do glicerol como agente umectante, 
para evitar a perda de água pelas fórmulas. 
 
Emulsões submicrômicas na administração intravenosa 
 
As emulsões intravenosas, como todos os produtos para uso parenteral, 
devem ser estéreis, isotônicas, não pirogênicas, não tóxicas, biodegradáveis e 
estáveis, física e quimicamente. Além do mais, o tamanho das gotículas necessita 
ser menor que um micrômetro, geralmente entre 100-500 nm. Com tamanhos 
maiores, pode ocorrer embolismo. 
Para cumprir as exigências para emulsões de uso parenteral, é preciso 
cuidado na seleção dos excipientes. Atenção especial deve ser dada para os dois 
maiores excipientes na formulação: o óleo e o emulsificante. A fase oleosa da 
emulsão é baseada normalmente em LCT de origem vegetal. Os óleos necessitam 
ser purificados e resfriados para a remoção de materiais cerosos precipitados, após 
longo tempo de armazenagemem 4 ºC. Contaminantes conhecidos (óleos 
hidrogenados e materiais oleosos saturados) devem ser minimizados. 
Desde que as emulsões são sistemas termodinamicamente instáveis, a 
mistura de tensoativos deve ser adicionada para melhorar a estabilidade. Muitos 
emulsificantes sintéticos conhecidos e eficientes são tóxicos em administração 
parenteral causando hemólise. Os emulsificantes freqüentemente usados em 
 
 
 
 
 
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administração parenteral são: fosfolipídios, copolímeros de polioxietileno 
polioxipropileno (poloxamer) e, em menor quantidade, monoglicerídios acetilados. 
Aditivos são necessários para ajustar o pH e tonicidade. O glicerol é o 
agente isotônico mais recomendado e pode ser encontrado na maioria das emulsões 
parenterais. Emulsões submicrômicas para uso parenteral são desenvolvidas para 
incorporação de fármacos lipofílicos e hidrofóbicos, que exibem pouca solubilidade 
em água. 
As gotículas de óleo de emulsões O/A convencionais são rapidamente 
capturadas após injeção intravenosa pelo sistema reticuloendotelial (RES), órgãos 
como fígado e baço. Esta pode ser uma vantagem para a liberação de fármacos 
para macrófagos ou tratamento de doenças que envolvem o RES, mas é certamente 
problemático para liberação de fármacos para tecidos não-RES. Além do mais, a 
remoção rápida das gotículas de óleo em grande quantidade, impede o uso de 
emulsões para liberação controlada de fármacos. Por isso, muitas vezes, é 
necessário o desenvolvimento de emulsões capazes de escapar do RES, 
promovendo uma circulação prolongada no sangue. A redução no tamanho e o 
revestimento poloxamer hidrofílico ou esfingomielina na superfície das gotículas de 
óleo, evitam o RES. 
O efeito das modificações na interface (catiônica e aniônica) destas 
emulsões, na adsorção in vitro de proteínas plasmáticas e a presença de poloxamer 
188 nas emulsões, eliminou efetivamente a adsorção de grandes proteínas 
plasmáticas como imunoglobulinas, fibrinogênio, etc. Porém, dependendo do tipo de 
carga na superfície da gotícula, proteínas plasmáticas menores, com 
apolipoproteínas e albumina, foram quase completamente adsorvidas na emulsão 
submicrômica. 
A maior limitação no uso de sistemas de liberação emulsionados é que eles 
não podem ser adaptados para a liberação de fármacos solúveis em água, onde 
uma simples solução aquosa apresenta maiores vantagens. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Emulsões submicrômicas na administração tópica 
 
É muito complicado determinar o caminho preciso pelo qual os compostos 
penetram através da pele, e como isso pode ser afetado por formulações. Hoje, o 
maior desafio para formulações tópicas é provar um aumento suficiente de 
permeação do fármaco na pele. A máxima permeação ocorre quando o 
medicamento combina solubilidade em lipídios e moderada solubilidade em água. 
Substâncias farmacologicamente ativas, quando veiculadas em formas 
convencionais, geralmente não conseguem atingir concentração apreciável no tecido 
alvo do organismo, porque entre o local de aplicação e o local onde deve exercer 
seu efeito farmacológico, interpõe-se uma série de barreiras biológicas, as quais 
expõem os tecidos normais do organismo ao efeito potencialmente tóxico do 
fármaco. 
A maior limitação de sistemas de liberação cutânea de fármacos é a própria 
pele, que age como uma barreira dupla, prevenindo o ingresso de moléculas 
estranhas e a saída de substâncias endógenas. A impermeabilidade é considerada 
um problema, estima-se que apenas uma pequena porcentagem de princípio ativo 
penetra através da pele quando aplicado topicamente. Os caminhos pelos quais as 
moléculas podem atravessar o extrato córneo são: intracelular, transcelular e 
apendical. O caminho intercelular é o maior responsável pela permeação da maioria 
dos fármacos. 
Permeação percutânea implica vários passos. Quando a preparação 
medicamentosa é aplicada na pele, ela irá se distribuir no extrato córneo. A liberação 
do princípio ativo do veículo tópico, no extrato córneo, irá seguir possível difusão do 
fármaco através da epiderme, derme e sistema circulatório. Esse processo de 
permeação depende das propriedades físico-químicas do fármaco, combinado com 
as do veículo para prevenir a alteração na permeação do fármaco. 
Emulsões submicrômicas vêm recebendo grande atenção como sistemas 
coloidais de liberação de fármacos para várias aplicações terapêuticas e estes 
autores usaram nitratos de econazol e miconazol no tratamento de infecções por 
fungos como: micoses superficiais, candidíase cutânea e infecções mistas, obtendo 
 
 
 
 
 
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resultado satisfatório quando aplicados de duas a três vezes por dia. O tratamento 
teve continuação até os sinais de lesão na pele desaparecerem (geralmente de duas 
a cinco semanas). A incorporação tanto de econazol como miconazol em emulsões 
submicrômicas, carregadas positivamente para aplicação tópica, apresentou 
aumento na absorção do fármaco em ex vivo usando pele depilada de rato (fêmea) 
em comparação com emulsões submicrômicas carregadas negativamente. 
Uma das respostas para o sucesso desse sistema é o fato das células 
epiteliais, em vários tecidos incluindo a pele, serem carregadas negativamente na 
superfície. Toda a epiderme é, entretanto, seletiva a solutos positivos. Isso antecipa 
que sistemas de liberação carregados positivamente irão interagir com as células, 
resultando numa melhor permeabilidade do fármaco e efeito farmacológico 
prolongado. 
Com base em todos esses resultados e deduções, emulsões submicrômicas 
podem ser projetadas para sistemas de liberação tópica, com o objetivo de melhorar 
o desempenho da terapia local enquanto sustenta a liberação do fármaco ativo. 
Outros fármacos como antiinflamatórios não-esteroidais e antibióticos 
também são formulados em emulsões submicrômicas, mostrando que são mais 
efetivos nesse veículo do que em veículos convencionais. 
Conclui-se que emulsões submicrômicas carregadas positivamente e 
negativamente, representam uma nova classe de veículos farmacêuticos e 
cosméticos, e mostram que as emulsões carregadas positivamente apresentam 
maior afinidade de suas gotículas com a pele. E que a fração das moléculas que 
deverão penetrar a pele depende do tipo de veículo, das propriedades físico-
químicas das gotículas (propriedades positivas ou negativas), da composição da 
formulação, da natureza da pele e das condições de aplicação. 
Outro estudo determinou a penetração do benzofenona-3 através da pele in 
vitro e em in vivo, na ordem de investigar a possível influência da formulação; seis 
diferentes veículos, três solventes e três diferentes tipos de emulsão foram 
avaliados. De todas as propriedades estudadas, a mais importante parece ser o 
impacto da formulação na pele. Um estudo histológico avaliou que houve alta 
 
 
 
 
 
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concentração de benzofenona na pele, obtido com propilenoglicol e emulsões 
submicrômicas do tipo O/A. 
Benzofenona-3 ou oxibenzona são freqüentemente usados em muitas 
formulações cosméticas no mercado, como xampus, emulsões, protetores solares, 
spray de cabelo, comopotenciais promotores de permeação. 
Muitos fármacos exibem baixa penetração com resultados pouco eficientes. 
A baixa penetração, permeação e absorção do princípio ativo podem, entretanto, ser 
melhorada, pelo uso de sistemas coloidais ou usando emulsões submicrômicas. 
O uso de emulsões carregadas negativamente como veículo para aumentar 
a liberação transdermal de antiinflamatórios não-esteroidais, causou baixa irritação e 
excelente aceitação em humanos, fazendo da emulsão submicrômica um veículo 
bastante atraente. 
 
Emulsões submicrômicas na administração ocular 
 
Muitos fármacos para terapia oftálmica são liberados nos olhos por veículos 
aquosos. Entretanto, quando o veículo exibe uma baixa biodisponibilidade ocular, 
rapidamente ele escoa, sai com as lágrimas, etc. Assim, se a penetração precisa 
ocorrer e a um pequeno tempo de contato, é nesse tempo que deve ocorrer a ação 
do fármaco. Além disso, muitos compostos potencialmente ativos 
oftalmologicamente, têm baixa solubilidade em água, limitando seriamente a 
administração ocular e muitos fármacos requerem administração por caminhos 
alternativos para exercer seu efeito oftálmico. 
Clinicamente, emulsões são bem aceitas para carregar fármacos insolúveis 
em água para aplicações oftálmicas. Emulsões submicrômicas do tipo O/A são 
consideradas apropriadas para transportar fármacos para terapia ocular, os quais 
podem melhorar a absorção do fármaco através da córnea e prolongar o tempo de 
permanência do fármaco no olho, minimizando potenciais efeitos colaterais 
sistêmicos e locais. 
A biodisponibilidade ocular da pilocarpina aplicada topicamente é apenas 0,1 
- 3 %. O fármaco deve ser administrado nos olhos três a quatro vezes por dia. A 
baixa biodisponibilidade é atribuída pela baixa lipofilicidade da pilocarpina. 
 
 
 
 
 
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Em veículos aquosos o fármaco apresenta-se ionizado, o que não é 
vantajoso para penetração ocular. Para melhorar a biodisponibilidade da pilocarpina, 
uma alternativa é melhorar a permeabilidade do fármaco através da córnea, por 
alterações de propriedades fisico-químicas: lipofilicidade, solubilidade e pKa. 
Emulsões submicrômicas do tipo O/A são propostas por diversos autores 
como formulações que reduzem toxicidade e irritação local pelo fármaco, além de 
reduzirem a pressão intra-ocular. 
Emulsões submicrômicas com pilocarpina podem ser benéficas por 
prolongar efeitos farmacológicos do fármaco, quando usado nos olhos de pacientes 
com glaucoma. 
Estudos mostram que há uma redução na degradação de fármacos 
veiculados em emulsões submicrômicas e como esse sistema influi na estabilidade 
química da pilocarpina e qual o efeito do fármaco na estabilidade física do veículo. 
Quando se preparam emulsões submicrômicas com pilocarpina, a 
estabilidade de ambos, do veículo e do fármaco, deve ser levada em consideração. 
Porém o pH deve ser tal que o fármaco fique na forma molecular para ser capaz de 
atravessar a camada córnea lipofílica. 
Sistemas bifásicos como emulsões submicrômicas oferecem um ambiente 
protegido para fármacos sensíveis à degradação quando em soluções aquosas. 
Emulsões submicrômicas são preparadas de acordo com a melhor tecnologia, 
usando alta pressão de homogeneização para reduzir as gotículas de óleo a 
tamanhos menores que 1µm. 
Estudos mostram que a presença da pilocarpina aumenta o tamanho das 
gotículas da fase interna em mais de duas vezes em emulsões contendo 1,2 % de 
lecitina. Conclui-se então que a pilocarpina causa mudanças na interface através de 
ligações saturadas com os fosfolipídios e apenas um tensoativo suplementar é 
capaz de proteger o sistema contra essas mudanças. Porém, mesmo com o 
tamanho das gotículas aumentadas, o sistema permanece estável fisicamente por 
aproximadamente seis meses sob refrigeração (4°C). 
Soluções aquosas contendo piroxicam (antiinflamatório não-esteroidal), para 
administração intravenosa e ocular, já existem a venda no mercado, porém a 
 
 
 
 
 
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incorporação de piroxicam em emulsões submicrômicas carregadas positivamente 
também direcionadas para essas vias são promissoras. 
Acredita-se que emulsões carregadas positivamente podem alterar o perfil 
farmacocinético e aumentar a concentração do fármaco no tecido alvo. As gotículas 
do sistema (carregadas positivamente) podem ligar-se com a córnea, carregadas 
negativamente, sem causar toxicidade e irritação. 
Outros estudos indicaram que emulsões carregadas positivamente contendo 
piroxicam são formulações mais efetivas e promovem o processo de reepitelização. 
Emulsões submicrômicas podem ser aceitas como sistemas de liberação de 
fármacos por serem providas de afinidade com a camada córnea, sem causar 
respostas tóxicas, concluindo assim que o sistema é mais eficiente quando 
comparado com outros. 
 
Emulsões submicrômicas na administração pulmonar 
 
Emulsões submicrômicas catiônicas estão sendo usadas como 
transportadores de vacinas de DNA para o pulmão; o DNA fica adsorvido na 
interface catiônica das gotículas. A carga positiva do sistema facilita a sua aderência 
na membrana negativa das células, desse modo facilitando a absorção celular. A 
vacina de DNA é então facilmente transferida para as células, protegida das enzimas 
presentes no ambiente pulmonar. Após 48 horas da administração, a primeira 
resposta é a expressão da proteína antigênica pelas células epiteliais do pulmão. 
 
Emulsões submicrômicas na administração oral 
 
Sabendo que a incorporação de fármacos administrados oralmente em 
emulsões O/A aumenta significantemente a sua absorção oral comparado com uma 
suspensão aquosa equivalente, alguns pesquisadores avaliaram a capacidade das 
emulsões submicrômicas em proteger o fármaco cefpodoxime-proxetil, da hidrólise, 
no lúmen intestinal. A emulsão submicrômica O/A foi selecionada porque a inclusão 
de um pró-fármaco, dentro da fase oleosa de triglicerídios, poderia proteger o 
fármaco do ataque enzimático pela colinesterase. Esta hipótese é suportada pelo 
 
 
 
 
 
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fato de a colinesterase não ser capaz de hidrolisar triglicerídios. Concluíram que o 
cefpodoxime pode ser protegido da ação da colinesterase pela incorporação na fase 
oleosa de emulsões submicrômicas O/A. Assim, formulações de emulsões podem 
solubilizar o pró-fármaco, na fase oleosa e ainda protegê-la contra hidrólise. 
A partir disso, outros pesquisadores estudaram a biodisponibilidade do 
cefpodoxime em ratos após administração oral do fármaco em diferentes 
formulações: emulsão O/A convencional, emulsão submicrômica O/A, suspensão e 
solução hidroalcoólica. Concluíram que, dentre as formulações avaliadas, apenas a 
emulsão submicrômica mostrou significante aumento na biodisponibilidade do 
fármaco. Sabendo que a emulsão convencional e a emulsão submicrômica têm a 
mesma composição, isto demonstra que o tamanho das gotículas exerce um grande 
efeito no processo de absorção do fármaco. 
 
Emulsões submicrômicas na administração retal 
 
Liberação retal de fármacos é freqüentemente utilizada, em muitos países, 
especialmente em pacientes pediátricos, pela sua fácil aplicação. Pesquisadores 
estudaram a biodisponibilidade do diazepam em coelhos, após a administração retal 
de três formulações: soluçãoorgânico-aquosa, emulsão submicrômica e 
nanopartículas lipídicas sólidas. Os resultados demonstraram que as emulsões 
submicrômicas podem ser uma boa alternativa para formulação de medicamentos 
quando a liberação retal do diazepam for considerada. Elas apresentaram absorção 
rápida e similar à da solução. A absorção é apenas ligeiramente sustentada, mas a 
eliminação dos solventes orgânicos da formulação deixa-a mais segura e mais 
favorável para fármacos pediátricos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LIPOSSOMAS 
 
Definição: 
 
Estrutura que consiste de uma ou mais camadas concêntricas de bicamadas 
lipídicas, separadas pela água e contendo um compartimento aquoso central (Figura 
15). 
Os fosfolipídios, geralmente fosfatidilcolina, são os componentes mais 
comumente usados na formulação de lipossomas, pois constituem o principal 
componente estrutural das membranas biológicas. 
 
 
Figura 15. Representação esquemática de um lipossoma e sua bicamada lipídica constituída por 
moléculas anfifílicas contendo uma cauda apolar e uma cabeça polar (OLIVEIRA, 2006). 
 
 
Dentre os fosfolipídios mais utilizados na preparação de lipossomas estão as 
fosfatidilcolinas, provavelmente devido a sua neutralidade de cargas, inércia química 
e similaridade com as membranas biológicas. A fosfatidilcolina, também conhecida 
como lecitina, pode ser obtida de fontes sintéticas ou naturais, a partir da gema de 
ovos e grãos de soja. 
A fosfatidilcolina hidrogenada é obtida a partir da fosfatidilcolina, através de 
um processo de hidrogenação catalítica, a qual torna a molécula inteiramente 
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saturada, com uma temperatura de transição de fase (Tm) de 52 ºC. Aumentando-se 
o grau de saturação do lipídio, ocorre uma diminuição na hidratação da bicamada, 
sendo que os lipossomas mais estáveis existem quando a bicamada lipídica está 
firmemente empacotada e menos hidratada. 
A estabilidade da fosfatidilcolina hidrogenada frente à oxidação é maior que 
a da fosfatidilcolina, devido à ausência parcial ou total de ácidos graxos 
poliinsaturados, os quais possuem papel fundamental no processo de peroxidação 
lipídica, caracterizado por reações em cadeia induzidas por diferentes fontes de 
radicais livres tais como reações enzimáticas, irradiação ionizante e luz ultravioleta 
que podem levar à desestabilização do sistema. Em estudos de biocompatibilidade, 
o uso deste fosfolipídio apresentou melhores resultados quando comparado à 
fosfatidilcolina. 
Lipossomas constituídos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada foram 
capazes de melhorar grandemente a fotoestabilidade da tretinoína, aumentando em 
25 vezes o seu tempo de meia vida. A elevada fotoproteção oferecida pela 
fosfatidilcolina de soja hidrogenada é resultado da alta estabilidade destas vesículas 
que possuem uma alta Tm e, conseqüentemente, possuem monômeros com 
funções éster menos reativas do que a fosfatidilcolina de soja. 
Em função da sua estrutura, lipossomas são capazes de encapsular 
substâncias hidrofílicas, no seu interior aquoso, e substâncias lipofílicas na 
bicamada lipídica e agem como um transportador do tipo reservatório (Figura 16). 
 
 
 
Figura 16. Estrutura de um lipossoma unilamelar (OLIVEIRA, 2006). 
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Figura 17. Estrutura de um lipossoma multilamelar (Disponível em www.imagens.google.com.br). 
 
 
Aplicações: 
 
Terapeuticamente, lipossomas apresentam uma ampla variedade de 
aplicações, incluindo: 
• Transporte de enzimas, antibióticos, antivirais, quimioterápicos, 
vacinas. 
• Terapia gênica. 
 
Vantagens: 
 
• Diminuição do pico de concentração resultando em toxicidade 
diminuída. 
• Direcionamento para os tecidos alvos aumentando-se a disponibilidade 
do fármaco no sítio de ação e diminuindo toxicidade nos tecidos 
sadios. 
• Menor freqüência de aplicação. 
• Direcionamento passivo para o sistema fagocítico mononuclear. 
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Preparação de lipossomas 
 
Os procedimentos para obtenção de lipossomas podem ser generalizados e 
divididos em três estágios: 
1. No primeiro, o material lipídico é dissolvido em solvente orgânico 
adequado; posteriormente, o filme (ou pó) lipídico é formado por 
remoção do solvente orgânico, através de evaporação, sublimação ou 
secagem. 
2. Na segunda etapa, a fase lipídica é hidratada por dispersão em meio 
aquoso sob agitação. Neste estágio formam-se vesículas com tamanho 
e forma heterogêneos. 
3. A terceira etapa é facultativa e visa à obtenção de vesículas mais 
homogêneas, através de procedimentos complementares como 
fragmentação mecânica por ultra-som, passagem através de filtros ou 
microfluidização. 
 
Os métodos de preparação de lipossomas podem ser classificados em três 
categorias: 
• Dispersão de duas fases. Aqui estão incluídos os métodos baseados 
em solventes, como injeção de etanol, injeção de éter (EIV) ou evaporação 
em fase reversa (REV). Estes métodos iniciam-se com a preparação da 
solução lipídica em solventes orgânicos, que são posteriormente removidos 
por evaporação, sendo, finalmente, convertidos em dispersões lipossomais. 
• Solubilização em detergente. Nesta categoria estão presentes os 
métodos baseados em intermediários de misturas micelares, como as 
técnicas de remoção de detergente. Estes se iniciam com misturas de micelas 
constituídas de lipídios e detergentes que, depois de removidos, formam os 
lipossomas. 
 
 
 
 
 
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• Métodos mecânicos. A produção de vesículas é realizada por 
ultrassonicação, microfluidização, homogeneização e extrusão por filtração. 
 
Caracterização dos lipossomas 
 
Alterando-se a composição e/ou método de preparo, as propriedades 
intrínsecas dos lipossomas (morfologia, estrutura e funcionalidade) são modificadas. 
A rigorosa caracterização estrutural das preparações lipossômicas para aplicação 
como sistemas transportadores de fármacos é necessária, uma vez que 
modificações na estrutura podem levar a diferentes comportamentos in vitro e in 
vivo. 
Os parâmetros envolvidos na caracterização de lipossomas podem ser 
classificados em três categorias: 
• Morfologia: tamanho, lamelaridade, estabilidade, distribuição de 
tamanho, carga elétrica do lipossoma; 
• Organização da estrutura: permeabilidade e fluidez; 
• Funcionalidade: eficiência de encapsulação, estabilidade, reatividade e 
capacidade de fusão. 
 
Os números de lamelas afetam não somente a eficiência de encapsulação, 
mas também a liberação do fármaco, já que este tem de atravessar mais barreiras 
no caso de MLV’s e, portanto, a velocidade de liberação seria menor quando 
comparada a ULV’s. 
A determinação do número de lamelas pode ser feita por diversas técnicas: 
• Ressonância magnética nuclear (RMN). 
• Raios-X. 
• Microscopia eletrônica. 
• Microscopia eletrônica de criofratura. 
• Espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS), entre outras.54 
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O tamanho das vesículas, bem como a sua distribuição de tamanho, é de 
grande relevância, pois afeta de forma direta a biodistribuição e o tempo de 
circulação dos lipossomas, assim como seu processo de captura pelas células do 
sistema reticuloendotelial. Além disso, para injeção intravenosa, tamanho é um 
parâmetro crucial, sendo que as partículas não devem exceder 5 µm. Para 
dispersões lipossomais com um diâmetro médio d < 1 µm uma variedade de técnicas 
é aplicada para determinação do tamanho, entre estas, a espectroscopia de 
fotocorrelação é um dos métodos mais utilizados. 
A eficiência de encapsulação, também chamada de porcentagem ou taxa de 
encapsulação, pode ser expressa de várias maneiras: 
• A porcentagem ou taxa de encapsulação, que corresponde à 
proporção de fármaco incorporada aos lipossomas, em relação à 
quantidade inicialmente encontrada no meio; 
• A massa de fármaco encapsulado por unidade de massa lipídica que 
corresponde à quantidade de fármaco encapsulado (µg/mol ou µg/mg); 
• O volume aquoso encapsulado corresponde ao volume ou à massa de 
fase aquosa, encapsulada por unidade de massa lipídica (µg/µmol). 
 
A separação de compostos não encapsulados da dispersão lipossômica é, 
geralmente, fator crítico na quantificação do fármaco encapsulado. As técnicas de 
separação mais comuns são: 
• Diálise; 
• Cromatografia de exclusão por tamanho; 
• Centrifugação. 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO II----------------- 
	Emulsões submicrômicas na administração intravenosa 
	Emulsões submicrômicas na administração ocular 
	Emulsões submicrômicas na administração pulmonar 
	Emulsões submicrômicas na administração oral 
	Emulsões submicrômicas na administração retal