Imunologia e Infecção Viral

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SP4.”PARECE QUE DEU ZIKA...” 
PROBLEMAS 
 120.161 casos prováveis de febre pelo Vírus Zika; 
 Os sintomas – após a contaminação – se manifestam entre 3 às 12 (febre, exantemas, 
conjuntivite, mialgia, artralgia, mal-estar e cefaleia) que se assemelham à infecção por 
arbovírus (dengue); 
 Os sintomas são normalmente ligeiros e duram 2 – 7 dias; 
 Uso do PCR e isolamento do vírus em amostras de sangue para diagnóstico; 
 O diagnóstico por sorologia, através de anticorpos específicos é contraindicado pela 
possibilidade de o vírus ter uma reação cruza com outro vírus; 
 O Zika Vírus causa uma doença benigna, e ainda não adquirir resistência; 
 Possível relação entre o Zika e a ocorrência de microcefalia. 
 
HIPÓTESES 
 O elevado número de casos se deve à uma epidemia do Vírus Zika; 
 Ao entrar no organismo, o vírus apresenta um período de janela imunológica, incubação e 
latência, e depois manifestam os sintomas; 
 O PCR amplifica o material genético do vírus para identificá-lo, e a partir disto, isolá-lo; 
 Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, o que dificulta a opsonização por 
anticorpos. Além disso, a reação cruzado pode ocorre pelo mimetismo molecular, 
dificultando diagnóstico por sorologia; 
 O Zika causa uma doença benigna para mãe e maligna para o feto, devido ao 
cefalotropismo do Agente Etiológico. 
 
PERGUNTAS 
1. Compreender a microbiologia viral. 
Os vírus não são células: são incapazes de replicar-se independentemente, não são capazes 
de sintetizar sua própria energia e proteínas, e exibem tamanho muito pequeno, o que impede 
sua visualização ao microscópio óptico. 
Os vírus caracterizam-se pelas seguintes propriedades: 
(1) Os vírus são partículas compostas por um cerne interno contendo ou DNA ou RNA (mas 
não ambos), recoberto por um capsídeo proteico protetor. Alguns vírus apresentam uma 
membrana externa lipoproteica, denominada envelope, externa ao capsídeo. Os vírus não 
possuem núcleo, citoplasma, mitocôndrias ou ribossomos. As células, tanto procarióticas como 
eucarióticas, apresentam ambos, DNA e RNA. As células eucarióticas, como células de fungos, 
protozoários e humanas, apresentam núcleo, citoplasma, mitocôndrias e ribossomos. As células 
procarióticas, como as bactérias, não são divididas em núcleo e citoplasma e não possuem 
mitocôndrias, porém apresentam ribossomos, podendo desse modo, sintetizar suas próprias 
proteínas. 
(2) Os vírus devem reproduzir-se (replicar-se) no interior de células, uma vez que são 
incapazes de gerar energia ou sintetizar proteínas. Já que são capazes de reproduzir-se apenas 
no interior de células, os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios. (As únicas bactérias 
parasitas intracelulares obrigatórias são as clamídias e riquétsias. Elas são incapazes de 
sintetizar energia suficiente para replicar-se de forma independente.). 
(3) Os vírus replicam-se de maneira distinta daquela das células; isto é, os vírus não sofrem 
fissão binária ou mitose. Um vírus pode replicar-se e originar uma progênie de centenas de vírus, 
enquanto uma célula divide-se e origina duas células-filhas. 
A tabela abaixo compara os vírus com as células. 
 
Tamanho e forma. Os vírus variam de 20 a 300 nm de diâmetro; isso corresponde 
aproximadamente à variação de tamanho entre a maior proteína e a menor célula. Suas formas 
são frequentemente referidas em termos coloquiais, por exemplo, esferas, bastonetes, projéteis 
ou tijolos; todavia, na realidade, os vírus exibem estruturas complexas e de simetria geométrica 
precisa. A forma das partículas virais é determinada pelo arranjo das subunidades repetitivas que 
formam o revestimento proteico (capsídeo) do vírus. 
 
Ácidos Nucleicos virais. A anatomia de dois tipos representativos de partículas virais é 
apresentada abaixo. O ácido nucleico viral (genoma) situa-se internamente e pode consistir em 
DNA de fita simples ou dupla, ou em RNA de fita simples ou dupla. Apenas os vírus possuem 
material genético composto por DNA de fita simples ou por RNA de fita simples ou fita dupla. O 
ácido nucleico pode ser linear ou circular. O DNA sempre corresponde a uma única molécula, já o 
RNA pode apresentar-se como molécula única ou em vários fragmentos. Por exemplo, 
influenzavírus e rotavírus exibem genoma de RNA segmentado. Praticamente todos os vírus 
contêm uma única cópia de seu genoma, ou seja, são haploides. A exceção corresponde à 
família dos retrovírus, cujos membros apresentam duas cópias de seu genoma de RNA, isto é, 
são diploides. 
 
 Capsídeo viral e simetria. O ácido nucleico é circundado por um envoltório proteico 
denominado capsídeo, composto por subunidades denominadas capsômeros. Cada capsômero, 
consistindo em uma ou várias proteínas, pode ser visualizado ao microscópio eletrônico como 
uma partícula esférica, algumas vezes com um orifício central. 
A estrutura composta pelo ácido nucleico e pelas proteínas do capsídeo é denominada 
nucleocapsídeo. O arranjo dos capsômeros confere à estrutura viral sua simetria geométrica. Os 
nucleocapsídeos virais exibem dois tipos de simetria: (1) icosaédrica, na qual os capsômeros são 
arranjados em 20 triângulos que formam uma figura geométrica (um icosaedro) de contorno 
aproximadamente esférico, e (2) helicoidal, na qual os capsômeros são arranjados em uma 
espiral oca de configuração semelhante a um bastão. A hélice pode ser rígida ou flexível. Todos 
os vírus humanos que apresentam nucleocapsídeo helicoidal são envoltos por uma membrana 
externa denominada envelope, isto é, não há vírus helicoidais nus. Os vírus que apresentam 
nucleocapsídeo icosaédrico podem ser envelopados ou nus. 
A vantagem da construção da partícula viral a partir de subunidades proteicas idênticas é 
dupla: (1) reduz a necessidade de informação genética e (2) propicia a automontagem, isto é, não 
são requeridas enzimas ou energia. De fato, partículas virais funcionais foram montadas em um 
tubo de ensaio, combinando-se o ácido nucleico purificado com as proteínas purificadas, na 
ausência de células, fonte de energia e enzimas. 
Proteínas virais. As proteínas virais atuam em várias funções importantes. As proteínas 
externas do capsídeo protegem o material genético e medeiam a ligação do vírus a receptores 
específicos na superfície da célula hospedeira. Essa interação das proteínas virais com o receptor 
celular corresponde ao principal determinante da espécie e da especificidade pelo órgão. As 
proteínas virais externas são também importantes antígenos que induzem anticorpos 
neutralizantes e ativam células T citotóxicas a fim de matarem células infectadas por vírus. Essas 
proteínas virais externas não somente induzem os anticorpos, mas também são alvo de 
anticorpos, ou seja, os anticorpos ligam-se a essas proteínas virais e impedem (“neutralizam”) a 
penetração e replicação do vírus na célula. As proteínas externas induzem essas respostas 
imunes após a infecção natural e a imunização. 
Algumas das proteínas virais internas são estruturais (p. ex., as proteínas do capsídeo dos 
vírus envelopados), enquanto outras são enzimas (p. ex., as polimerases que sintetizam o mRNA 
viral). As proteínas virais internas variam dependendo do vírus. Alguns vírus possuem uma DNA 
ou RNA polimerase ligada ao genoma; outros não a apresentam. Quando um vírus apresenta 
envelope, há uma proteína da matriz que medeia a interação entre as proteínas do capsídeo e as 
proteínas do envelope. 
Alguns vírus sintetizam proteínas que atuam como “superantígenos”, com ação similar aos 
superantígenos produzidos por bactérias, como a toxina da síndrome do choque tóxico de 
Staphylococcus aureus. Vírus que produzem superantígenos incluem dois membros da família deherpesvírus, isto é, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus, bem como o vírus do tumor mamário de 
camundongo, um retrovírus. A atual hipótese para explicar a razão desses vírus produzirem um 
superantígeno refere-se ao fato da ativação de células T CD4-positivas ser requerida para que 
sua replicação ocorra. 
Alguns vírus contêm proteínas regulatórias no vírion, em uma estrutura denominada 
tegumento, localizada entre o nucleocapsídeo e o envelope. Essas proteínas regulatórias incluem 
fatores de transcrição e de tradução que controlam processos virais ou celulares. Membros da 
família de herpesvírus, como o vírus do herpes simples e o citomegalovírus, exibem tegumento 
proeminente e bem caracterizado. 
Envelope viral. Além das proteínas capsidiais e internas, há dois outros tipos de proteínas 
associadas ao envelope. O envelope consiste em uma membrana lipoproteica composta por 
lipídeos derivados da membrana da célula hospedeira, e de proteínas vírus-específicas. Além 
disso, há, frequentemente na superfície, glicoproteínas na forma de projeções semelhantes a 
espículas, que se ligam a receptores da célula hospedeira durante a entrada do vírus na célula. 
Outra proteína, a proteína da matriz, medeia a interação entre as proteínas do capsídeo e o 
envelope. 
O envelope viral é adquirido à medida que o vírus deixa a célula, em um processo 
denominado “brotamento”. O envelope da maioria dos vírus é derivado da membrana externa da 
célula, com a notável exceção dos herpesvírus, que derivam seu envelope da membrana nuclear 
da célula. 
Em geral, a presença de um envelope confere instabilidade ao vírus. Os vírus envelopados 
são mais sensíveis ao calor, ao dessecamento, a detergentes, e a solventes lipídicos, como 
álcool e éter, quando comparados aos vírus não envelopados (nucleocapsídeo), que são 
compostos apenas por ácido nucleico e proteínas do capsídeo. 
Uma interessante correlação clínica a partir dessa observação é que, virtualmente, todos os 
vírus transmitidos pela via fecal-oral (aqueles que devem sobreviver no meio ambiente) não 
apresentam envelope, isto é, são vírus de nucleocapsídeo nu. Exemplos incluem vírus da hepatite 
A, poliovírus, vírus coxsackie, echovírus, vírus Norwalk e rotavírus. Contrariamente, os vírus 
envelopados são transmitidos com mais frequência por contato direto, como pelo sangue ou por 
transmissão sexual. Exemplos destes incluem o vírus da imunodeficiência humana, o vírus do 
herpes simples do tipo 2 e os vírus da hepatite B e C. Outros vírus envelopados são transmitidos 
diretamente pela picada de insetos, por exemplo, vírus da febre amarela e vírus do Nilo Ocidental, 
ou por mordeduras animais, por exemplo, vírus da raiva. 
Vários outros vírus envelopados são transmitidos interpessoalmente por aerossóis de 
gotículas respiratórias, como influenzavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus sincicial 
respiratório e vírus varicela-zoster. Quando as gotículas não infectam diretamente, elas podem 
ressecar-se no meio ambiente, promovendo a rápida inativação de vírus envelopados. Observe 
que os rinovírus, transmitidos por gotículas respiratórias, são vírus com nucleocapsídeo nu e 
podem sobreviver no meio ambiente por períodos significativos. Portanto, também podem ser 
transmitidos pelas mãos após o contato com o vírus em superfícies contaminadas. 
As proteínas de superfície dos vírus, sejam proteínas do capsídeo ou glicoproteínas do 
envelope, correspondem aos principais antígenos contra os quais o hospedeiro dirige sua 
resposta imune aos vírus. Elas também são as determinantes da especificidade do tipo 
(frequentemente denominada sorotipo). Por exemplo, os tipos 1, 2 e 3 do poliovírus são 
diferenciados com base na antigenicidade de suas proteínas de capsídeo. É importante conhecer 
o número de sorotipos de um vírus, uma vez que as vacinas devem conter os sorotipos 
prevalentes. Frequentemente desenvolve-se pequena proteção cruzada entre sorotipos distintos. 
Vírus que apresentam múltiplos sorotipos, isto é, que apresentam variantes antigênicos, exibem 
maior capacidade de evitar nossas defesas, uma vez que os anticorpos contra um sorotipo não 
protegem contra outro sorotipo. 
Agentes do tipo viral atípicos. Existem quatro exceções aos vírus típicos, conforme descrito 
a seguir: 
(1) Vírus defectivos são compostos por ácido nucleico e proteínas virais, porém são incapazes 
de replicar-se sem um vírus “auxiliar”, o qual confere a função ausente. Os vírus defectivos 
geralmente apresentam uma mutação ou uma deleção de uma porção de seu material genético. 
Durante o crescimento da maioria dos vírus humanos, são originadas mais partículas virais 
defectivas que infecciosas. A proporção entre partículas defectivas e infecciosas pode ser de 
100:1. Uma vez que essas partículas defectivas podem interferir com o crescimento das 
partículas infecciosas, foi postulada a hipótese de que os vírus defectivos podem auxiliar na 
recuperação de uma infecção por limitarem a capacidade de crescimento das partículas 
infecciosas. 
(2) Pseudovírions contêm DNA da célula hospedeira, ao invés de DNA viral, no interior do 
capsídeo. São formados durante a infecção por determinados vírus, quando o DNA celular é 
fragmentado e segmentos deste são incorporados no interior do capsídeo proteico. Os 
pseudovírions podem infectar células, contudo não se replicam. 
(3) Os viroides consistem apenas em uma única molécula de RNA circular sem envoltório 
proteico ou envelope. Há grande homologia entre as bases do RNA do viroide, levando à 
formação de extensas regiões de fita dupla. O RNA é bastante pequeno (MM 1 x 105) e 
aparentemente não codifica qualquer proteína. Apesar disso, os viroides replicam-se, porém o 
mecanismo por meio do qual isso ocorre é incerto. Os viroides causam diversas doenças em 
plantas, mas não parecem causar qualquer doença humana. 
(4) Os príons são partículas infecciosas compostas unicamente por proteínas, isto é, não 
contêm ácido nucleico detectável. Príons são implicados como a causa de determinadas doenças 
“lentas”, denominadas encefalopatias espongiformes transmissíveis, que incluem doenças como 
a doença de Creutzfeldt-Jakob em humanos e scrapie em ovelhas. Uma vez que DNA ou RNA 
não foram detectados neles, príons são nitidamente distintos dos vírus. Além disso, a microscopia 
eletrônica revela filamentos em vez de partículas virais. Os príons são muito mais resistentes à 
inativação por luz ultravioleta e calor que os vírus. São significativamente resistentes a 
formaldeído e nucleases. Todavia, são inativados por hipoclorito, NaOH, e autoclavagem. O 
hipoclorito é utilizado na esterilização de instrumentos cirúrgicos e outros equipamentos médicos 
que não podem ser autoclavados. 
Os príons são compostos por uma única glicoproteína com massa molecular de 27.000-
30.000. Empregando-se os príons do scrapie como modelo, foi descoberto que essa proteína é 
codificada por um único gene celular. Esse gene é encontrado em número igual nas células tanto 
de animais infectados como não infectados. Além disso, a quantidade de mRNA associado a 
proteínas priônicas é igual tanto nas células não infectadas quanto nas infectadas. Diante desses 
achados, formulou-se a hipótese de que modificações pós-traducionais da proteína priônica 
correspondam à importante distinção entre a proteína encontrada em células infectadas e em 
células não infectadas. 
Há evidências de que uma alteração na conformação da forma em alfa-hélice normal 
(conhecida como PrPC, do inglês, prion protein cellular, ou proteína priônica celular) para a forma 
anormal em folha beta-pregueada (conhecida como PrPSC, do inglês, prion protein scrapie, ou 
proteína priônica de scrapie) consista na importante modificação. Aforma anormal então recruta 
formas normais adicionais, altera sua configuração e aumenta o número de partículas 
patogênicas anormais. Embora os príons sejam compostos apenas por proteínas, RNAs celulares 
específicos intensificam a conversão da forma normal em alfa-hélice para a forma patológica em 
folha beta-pregueada. 
A evidência de que o recrutamento é uma etapa essencial é derivada de camundongos 
“nocauteados”, onde o gene da proteína priônica não é funcional e não há síntese de qualquer 
proteína priônica. Esses camundongos não são acometidos por scrapie apesar da injeção de 
proteína priônica de scrapie patogênica. 
A função da proteína priônica normal não está clara. Evidências sugerem que ela seja uma 
das proteínas de transdução de sinal de neurônios, bem como uma proteína de ligação ao cobre. 
Camundongos “nocauteados”, nos quais o gene codificador da proteína priônica encontra-se 
inativo, apresentam-se normais. A proteína priônica em células normais é sensível à protease, 
enquanto a proteína priônica em células infectadas é resistente à protease, provavelmente devido 
à alteração na conformação. 
A observação de que a proteína priônica consiste no produto de um gene celular normal pode 
explicar porque não há a indução de qualquer resposta imune contra esta proteína, ou seja, 
ocorre tolerância. De forma similar, não há qualquer resposta inflamatória no tecido cerebral 
infectado. Um aspecto vacuolado (espongiforme) é observado, sem a presença de células 
inflamatórias. As proteínas priônicas presentes no tecido cerebral infectado formam partículas 
bacilares morfológica e histoquimicamente indistinguíveis do amiloide, substância encontrada no 
tecido cerebral de indivíduos com doenças variadas do sistema nervoso central (assim como 
doenças em outros órgãos). 
Replicação viral. O ciclo de replicação viral é descrito a seguir de duas maneiras distintas. A 
primeira abordagem é uma curva de crescimento, que mostra a quantidade de vírus produzidos 
em diferentes momentos após a infecção. A segunda consiste em uma descrição gradativa dos 
eventos específicos que ocorrem no interior da célula durante o crescimento viral. 
CURVA DE CRESCIMENTO VIRAL. quando um vírion (uma partícula viral) infecta uma célula, 
consegue replicar-se em aproximadamente 10 horas, originando centenas de vírions no interior 
daquela célula. Essa intensa amplificação explica como os vírus disseminam-se rapidamente de 
uma célula a outra. Observe que o tempo requerido para o ciclo de crescimento varia, 
correspondendo a minutos no caso de alguns vírus bacterianos e a horas no caso de alguns vírus 
humanos. 
 
O primeiro evento apresentado na acima é bastante surpreendente: o vírus desaparece, 
conforme representado pela linha contínua que decai até o eixo x. Embora a partícula viral, como 
tal, não se encontre mais presente, o ácido nucleico viral mantém-se ativo e passa a acumular-se 
no interior da célula, conforme indicado pela linha pontilhada. O período de tempo durante o qual 
nenhum vírus é encontrado no interior da célula é denominado período de eclipse. O período de 
eclipse é finalizado com o surgimento do vírus (linha contínua). O período latente, contrariamente, 
é definido como o período de tempo entre a infecção e o surgimento dos vírus de forma 
extracelular. Observe que a infecção é iniciada com uma partícula viral, sendo finalizada com a 
produção de várias centenas de partículas virais; esse tipo de reprodução é exclusivo dos vírus. 
Alterações na morfologia celular, acompanhadas por acentuadas alterações da função celular, 
começam a ocorrer próximo ao final do período latente. Esse efeito citopático (ECP) culmina com 
a lise e a morte das células. O ECP pode ser observado ao microscópio óptico e, quando 
presente, representa uma etapa inicial importante do diagnóstico laboratorial de uma infecção 
viral. Nem todos os vírus causam ECP; alguns podem replicar-se, provocando poucas alterações 
morfológicas ou funcionais na célula. 
EVENTOS ESPECÍFICOS DURANTE O CICLO DE CRESCIMENTO. Uma visão geral dos 
eventos é descrita na figura abaixo e apresentada de forma diagramática na próxima figura. A 
partícula viral infectante parental liga-se à membrana celular e, em seguida, penetra na célula 
hospedeira. O genoma viral é “desencapsidado” pela remoção das proteínas do capsídeo e o 
genoma encontra-se livre para atuar. São sintetizados os mRNAs e as proteínas precoces, as 
quais são enzimas empregadas na replicação do genoma viral. Em seguida, são sintetizados os 
mRNAs e proteínas tardias. Essas proteínas tardias são as proteínas estruturais do capsídeo. Os 
vírions da progênie são montados a partir do material genético replicado e das proteínas do 
capsídeo recém-sintetizadas, sendo, então, liberados pela célula. 
 
Outra forma geral para descrever o ciclo de crescimento é a seguinte: (1) eventos precoces, 
isto é, adesão, penetração e desencapsidação, (2) eventos intermediários, isto é, expressão 
gênica e replicação do genoma, e (3) eventos tardios, isto é, montagem e liberação. 
 
Adesão, penetração e desencapsidação. As proteínas da superfície do vírion ligam-se a 
proteínas receptoras específicas da superfície celular por meio de ligações fracas não covalentes. 
A especificidade da ligação determina a gama de hospedeiros do vírus. Alguns vírus apresentam 
uma pequena variedade de hospedeiros, enquanto outros exibem uma gama bastante ampla. Por 
exemplo, o poliovírus é capaz de penetrar apenas em células humanas e em células de outros 
primatas, enquanto o vírus da raiva pode penetrar em todas as células de mamíferos. A 
especificidade dos vírus em relação aos órgãos é também governada pela interação com o 
receptor. Os receptores celulares já identificados correspondem a proteínas de superfície que 
atuam em várias outras funções. Por exemplo, o vírus do herpes simples tipo 1 liga-se ao 
receptor do fator de crescimento de fibroblastos, o vírus da raiva liga-se ao receptor de 
acetilcolina, e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) liga-se à proteína CD4 de linfócitos T 
auxiliares. 
A partícula viral penetra por meio de seu engolfamento em uma vesícula pinocitótica, em cujo 
interior inicia-se o processo de desencapsidação. O pH baixo no interior da vesícula favorece a 
desencapsidação. A ruptura da vesícula, ou a fusão do envoltório viral externo com a membrana 
da vesícula, deposita o cerne interno do vírus no citoplasma. 
Os receptores virais encontrados na superfície celular são proteínas que exibem outras 
funções na vida celular. Provavelmente a mais bem conhecida corresponda à proteína CD4, que 
atua como um dos receptores para o HIV, mas cuja função normal consiste na ligação de 
proteínas MHC de classe 2 envolvidas na ativação de células T auxiliares. Alguns outros 
exemplos podem ilustrar esta questão: o vírus da raiva liga-se ao receptor de acetilcolina, o vírus 
Epstein-Barr liga-se a um receptor do complemento, o vírus da vacínia liga-se ao receptor do fator 
de crescimento epidérmico, e o rinovírus liga-se à integrina ICAM-1. 
Determinados vírus bacterianos (bacteriófagos) apresentam um mecanismo especial para a 
penetração em bactérias, o qual não apresenta equivalente em vírus humanos ou em vírus de 
animais ou plantas. Alguns bacteriófagos do grupo T infectam Escherichia coli ao ligarem várias 
fibras da cauda à superfície celular, utilizando, então, a lisozima da cauda para degradar uma 
porção da parede celular. Neste momento, a bainha da cauda contrai-se, conduzindo a 
extremidade do cerne através da parede celular. O DNA viral então penetra na célula pelo cerne 
da cauda, enquanto as proteínas do capsídeo permanecem externamente. 
Seria apropriado agora descrever o fenômeno deácido nucleico infeccioso, que fornece uma 
transição entre os conceitos de especificidade do hospedeiro, descrito anteriormente, e o 
funcionamento precoce do genoma, discutido a seguir. Observe que estamos discutindo se o 
genoma purificado é infeccioso. Todos os vírus são “infecciosos” em um indivíduo ou em uma 
cultura celular, porém nem todos os genomas purificados são de fato infecciosos. 
Um ácido nucleico infeccioso corresponde a um DNA ou RNA viral purificado (desprovido de 
qualquer proteína), capaz de realizar o ciclo completo de crescimento viral e resultar na produção 
de partículas virais completas, o que é interessante sob três pontos de vista: 
(1) A observação de que o ácido nucleico purificado é infeccioso consiste na prova definitiva 
de que o ácido nucleico, e não a proteína, corresponde ao material genético. 
(2) O ácido nucleico infeccioso pode sobrepujar a especificidade em relação aos hospedeiros 
conferida pela interação proteína viral-receptor celular. Por exemplo, embora o poliovírus intacto 
seja capaz de crescer apenas em células de primatas, o RNA purificado de poliovírus pode 
penetrar em células que não sejam de primatas, realizar seu ciclo de crescimento usual e produzir 
poliovírus normais. O poliovírus produzido nas células que não são de primatas somente pode 
infectar células de primatas, pois agora possui suas proteínas de capsídeo. Essas observações 
indicam que as funções internas de células não primatas são capazes de permitir o crescimento 
viral após sua penetração. 
(3) Somente certos vírus originam ácido nucleico infeccioso. A razão para esse fato é discutida 
a seguir. Observe que todos os vírus são infecciosos, contudo nem todos os DNAs ou RNAs 
(genomas) virais purificados o são. 
Expressão gênica e replicação do genoma. A primeira etapa da expressão gênica viral 
consiste na síntese de mRNA. A partir desse ponto, os vírus seguem vias diferentes, dependendo 
da natureza de seu ácido nucleico e da região celular onde estão se replicando. 
 
Os vírus de DNA, com uma exceção, replicam-se no núcleo e utilizam a RNA polimerase 
DNA-dependente da célula hospedeira para sintetizar seu mRNA. Os poxvírus são a exceção, 
uma vez que se replicam no citoplasma, onde não têm acesso à RNA polimerase da célula 
hospedeira. Portanto, eles carreiam sua própria polimerase no interior da partícula viral. O 
genoma de todos os vírus de DNA consiste em DNA de fita dupla, exceto nos parvovírus, que 
apresentam genoma de DNA de fita simples. 
 
A maioria dos vírus de RNA realiza seu ciclo replicativo completo no citoplasma. As duas 
principais exceções são os retrovírus e os influenzavírus, que realizam uma importante etapa 
replicativa no núcleo. Os retrovírus integram uma cópia de DNA de seu genoma no DNA da célula 
hospedeira, enquanto os influenzavírus sintetizam seus genomas progênie no núcleo. Além disso, 
o mRNA do vírus da hepatite delta é também sintetizado no núcleo de hepatócitos. 
 
O genoma de todos os vírus de RNA consiste em RNA de fita simples, exceto os membros da 
família dos reovírus, que apresentam genoma de RNA de fita dupla. O rotavírus é o mais 
importante patógeno humano da família dos reovírus. 
Os vírus de RNA classificam-se em quatro grupos que apresentam estratégias bastante 
distintas para a síntese de mRNA. 
(1) A estratégia mais simples é ilustrada pelo poliovírus, que apresenta RNA de fita simples e 
polaridade positiva como seu material genético. Esses vírus utilizam seu genoma de RNA 
diretamente como mRNA. 
(2) O segundo grupo apresenta RNA de fita simples e polaridade negativa como seu material 
genético. Um mRNA deve ser transcrito, utilizando-se a fita negativa como molde. Uma vez que a 
célula não possui uma RNA polimerase capaz de utilizar RNA como molde, o vírus carreia sua 
própria RNA polimerase RNA-dependente. Há duas subcategorias de vírus de RNA de polaridade 
negativa: aqueles que possuem um único segmento de RNA, por exemplo, vírus do sarampo (um 
paramixovírus) ou o vírus da raiva (um rhabdovírus), e aqueles que possuem múltiplos segmentos 
de RNA, por exemplo, influenzavírus (um mixovírus). 
Certos vírus, como os arenavírus e alguns buniavírus, apresentam genoma de RNA 
segmentado, sendo a maior parte dele de fita negativa. Contudo há também algumas regiões de 
fita positiva. Os segmentos de RNA que contêm regiões de polaridade positiva e negativa são 
referidos como “ambissenso”. 
(3) O terceiro grupo apresenta RNA de fita dupla como seu material genético. Pelo fato de a 
célula não possuir uma enzima capaz de transcrever este RNA em mRNA, o vírus carreia sua 
própria polimerase. Os reovírus, os membros mais bem estudados deste grupo, apresentam 10 
segmentos de RNA de fita dupla. 
(4) O quarto grupo, exemplificado pelos retrovírus, apresenta RNA de fita simples e polaridade 
positiva, o qual é transcrito em DNA de fita dupla pela DNA polimerase RNA-dependente 
(transcriptase reversa) carreada pelo vírus. Essa cópia de DNA é então transcrita em mRNA viral 
pela RNA polimerase normal da célula hospedeira (polimerase II). Os retrovírus são a única 
família de vírus diploides, isto é, que possuem duas cópias de seu genoma de RNA. 
Essas diferenças explicam por que alguns vírus originam ácido nucleico infeccioso, ao 
contrário de outros. Vírus que não requerem uma polimerase no vírion podem produzir DNA ou 
RNA infeccioso. Contrariamente, vírus como os poxvírus, vírus de RNA de fita negativa, vírus de 
RNA de fita dupla e retrovírus, que requerem uma polimerase do vírion, não são capazes de 
originar ácido nucleico infeccioso. Várias características adicionais do mRNA viral são descritas 
no quadro “mRNA viral”. 
Observe que duas famílias de vírus utilizam uma transcriptase reversa (uma DNA polimerase 
RNA-dependente) durante seu ciclo replicativo, contudo o objetivo da enzima durante o ciclo é 
distinto. Conforme descrito na tabela, os retrovírus, como o HIV, utilizam seu RNA genômico 
como molde para sintetizar um intermediário de DNA precocemente no ciclo replicativo. No 
entanto, os hepadnavírus, como o vírus da hepatite B (HBV), utilizam um intermediário de RNA 
como molde para produzir seu genoma de DNA tardiamente no ciclo replicativo. 
Uma vez sintetizado, o mRNA viral de vírus de DNA ou de RNA é traduzido pelos ribossomos 
da célula hospedeira em proteínas virais, das quais algumas correspondem a proteínas precoces, 
isto é, enzimas necessárias à replicação do genoma viral, enquanto outras são proteínas tardias, 
ou seja, proteínas estruturais da progênie viral. (O termo “precoce” é definido como ocorrendo 
anteriormente à replicação do genoma, enquanto “tardio” é definido como ocorrendo após a 
replicação do genoma.) Para diversos vírus de RNA, a mais importante das proteínas precoces é 
a polimerase que sintetizará várias cópias do material genético viral que consiste na progênie de 
partículas virais. Independentemente da maneira pela qual um vírus produz seu mRNA, a maioria 
dos vírus produz uma polimerase codificada pelo vírus (uma replicase) que replica o genoma, isto 
é, que produz várias cópias do genoma parental que se tornarão o genoma da progênie de 
vírions. A tabela abaixp descreve quais vírus codificam sua própria replicase e quais vírus utilizam 
as polimerases da célula hospedeira para replicar seu genoma. 
Alguns mRNAs virais são traduzidos em polipeptídeos precursores que devem ser clivados 
por proteases a fim de originar as proteínas estruturais funcionais (Figura 29-4 e Tabela 29-6), 
enquanto outros mRNAs virais são traduzidos diretamente em proteínas estruturais. Um exemplo 
marcante da primeira situação ocorre durante a replicação de picornavírus (p. ex., poliovírus, 
rinovírus e vírus da hepatite A),onde o genoma de RNA, atuando como mRNA, é traduzido em 
um único polipeptídeo, que é então clivado em várias proteínas por uma protease codificada pelo 
vírus. Essa proteaseé uma das proteínas presentes no único polipeptídeo, um interessante 
exemplo de uma protease atuando sobre seu próprio polipeptídeo. 
Outra importante família de vírus onde polipeptídeos precursores são sintetizados é a família 
dos retrovírus. Por exemplo, os genes gag e pol do HIV são traduzidos em polipeptídeos 
precursores, que são então clivados por uma protease codificada pelo vírus. Essa é a protease 
inibida pelos fármacos classificados como inibidores de protease. Os flavivírus, como o vírus da 
hepatite C e vírus da febre amarela, também sintetizam polipeptídeos precursores que devem ser 
clivados para originar proteínas funcionais. Contrariamente, outros vírus, como influenzavírus e 
rotavírus, possuem genomas segmentados, e cada segmento codifica um polipeptídeo funcional 
específico, ao invés de um polipeptídeo precursor. 
A replicação do genoma viral é governada pelo princípio da complementaridade, que requer a 
síntese de uma fita com uma sequência de bases complementares; esta fita atua então como 
molde para a síntese do real genoma viral. Os seguintes exemplos da tabela abaixo devem 
esclarecer essa questão: (1) o poliovírus produz um intermediário de fita negativa, o qual 
corresponde ao molde para o genoma de fita positiva; (2) os vírus da influenza, do sarampo e da 
raiva produzem um intermediário de fita positiva que corresponde ao molde para o genoma de fita 
negativa; (3) o rotavírus produz uma fita positiva que atua como mRNA e como molde para a fita 
negativa do genoma de RNA de fita dupla; (4) o retrovírus utiliza a fita negativa do intermediário 
de DNA para originar RNA progênie de fita positiva; (5) o vírus da hepatite B utiliza seu mRNA 
como molde para produzir DNA progênie de fita dupla; e (6) os demais vírus de DNA de fita dupla 
replicam seu DNA pelo mesmo processo semiconservativo pelo qual o DNA celular é sintetizado. 
 
À medida que a replicação do genoma viral ocorre, as proteínas estruturais do capsídeo que 
serão utilizadas pela progênie de partículas virais são sintetizadas. Em alguns casos, os genomas 
virais recém-replicados podem atuar como molde para o mRNA tardio a fim de originar estas 
proteínas do capsídeo. 
Montagem e liberação. As partículas progênie são montadas pelo empacotamento do ácido 
nucleico viral no interior das proteínas do capsídeo. As etapas precisas do processo de 
montagem são pouco conhecidas. Surpreendentemente, determinados vírus podem ser 
montados em tubo de ensaio mediante o uso apenas de RNA purificado e de proteínas 
purificadas. Isso indica que a especificidade da interação reside no RNA e nas proteínas, e que a 
ação de enzimas e o consumo de energia não são requeridos. 
As partículas virais são liberadas da célula por dois processos. Um consiste na ruptura da 
membrana celular e na liberação das partículas maduras, o que geralmente ocorre em vírus não 
envelopados. O outro, observado em vírus envelopados, consiste na liberação dos vírus por 
brotamento através da membrana citoplasmática. (Uma exceção é a família dos herpesvírus, 
cujos membros adquirem seus envelopes a partir da membrana nuclear, em vez da membrana 
citoplasmática.) O processo de brotamento é iniciado quando proteínas vírus-específicas 
penetram na membrana celular em sítios específicos. O nucleocapsídeo viral então interage com 
o sítio específico da membrana, mediado pela proteína da matriz. A membrana celular sofre 
evaginação naquele sítio, e uma partícula envelopada brota a partir da membrana. O brotamento 
não causa danos à célula e, sob certas circunstâncias, a célula sobrevive enquanto produz 
grandes números de partículas virais por brotamento. 
 
Lisogenia. O ciclo replicativo típico descrito anteriormente ocorre na maioria das vezes quando 
os vírus infectam as células. Entretanto, alguns vírus podem empregar uma via alternativa, 
denominada ciclo lisogênico, no qual o DNA viral integra-se ao cromossomo da célula hospedeira 
e, naquele momento, não são produzidas partículas virais progênie. 
 
O ácido nucleico viral continua a atuar no estado integrado de diferentes maneiras. Do ponto 
de vista médico, uma das funções mais importantes corresponde à síntese de várias exotoxinas 
pelas bactérias, como as toxinas diftérica, botulínica, colérica e eritrogênica, codificadas por 
genes de um bacteriófago integrado (profago). Conversão lisogênica é o termo conferido às 
novas propriedades adquiridas por uma bactéria como resultado da expressão dos genes do 
profago integrado. 
 
O ciclo lisogênico ou “temperado” é descrito em relação ao bacteriófago lambda, que é o 
sistema modelo que mais se conhece. Vários aspectos das infecções por vírus tumorais e 
herpesvírus são similares aos eventos do ciclo lisogênico do fago lambda. 
 
A infecção de E. coli pelo fago lambda é iniciada pela injeção do genoma de DNA de fita dupla 
linear no interior da célula através da cauda do fago. O DNA linear assume configuração circular à 
medida que as regiões de fita simples da extremidade 5’ e da extremidade 3’ pareiam suas bases 
complementares. Uma enzima de ligação produz uma ligação covalente em cada fita, fechando o 
círculo. A circularização é importante porque é a forma circular que se integra ao DNA da célula 
hospedeira. 
A escolha entre a via que leva à lisogenia e aquela que leva à replicação total é realizada 
quando a síntese de proteínas precoces é iniciada. Simplificando, a escolha depende do equilíbrio 
entre duas proteínas, o repressor produzido pelo gene c-I e o antagonista do repressor produzido 
pelo gene cro. Quando o repressor predomina, a transcrição de genes precoces é desativada, 
acontecendo a lisogenia. A transcrição é inibida pela ligação do repressor a dois sítios operadores 
que controlam a síntese de proteínas precoces. Quando o produto do gene cro impede a síntese 
de quantidade suficiente do repressor, ocorre a replicação e a lise da célula. Um aspecto 
correlacionado ao estado lisogênico reside no fato de que o repressor também pode impedir a 
replicação de fagos lambda adicionais que infectarem posteriormente. Isso se denomina 
“imunidade” e é dirigida especificamente contra o fago lambda, uma vez que o repressor se liga 
apenas aos sítios operadores do DNA de lambda; outros fagos não são afetados. 
A próxima etapa importante do ciclo lisogênico consiste na integração do DNA viral ao DNA 
celular, o que ocorre pela combinação de um sítio de ligação específico do DNA de lambda a um 
sítio homólogo do DNA de E. coli e a integração (clivagem e religação) dos dois DNAs mediada 
por uma enzima de recombinação codificada pelo fago. O DNA viral integrado é denominado 
profago. A maioria dos fagos lisogênicos integra-se a um ou poucos sítios específicos; contudo, 
alguns, como o fago Mu (ou mutador), podem integrar seu DNA em diversos sítios, enquanto 
outros fagos, como o fago P1, nunca se integram, permanecendo em um estado “temperado” 
extracromossomal, similar a um plasmídeo. 
Uma vez que o DNA viral integrado é replicado juntamente com o DNA celular, cada célula-
filha herda uma cópia. No entanto, o profago não se mantém permanentemente integrado. Pode 
ser induzido a retomar seu ciclo replicativo pela ação da luz UV e certos compostos químicos que 
danificam o DNA. A luz UV induz a síntese de uma protease que cliva o repressor. Os genes 
precoces então atuam, incluindo os genes codificadores das enzimas que excisam o profago do 
DNA celular. O vírus, então, completa seu ciclo replicativo, levando à produção da progênie viral e 
lise da célula. 
 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA:LEVINSON, Warren. Microbiologia Médica e Imunologia. 12. 
ed. Porto Alegre: Amgh, 2014. 
 
2. Compreender os mecanismos de infecção, injúria e evasão viral. 
Vírus. Os vírus são parasitos intracelulares obrigatórios que dependem da maquinaria 
metabólica da célula do hospedeiro para sua replicação. Eles consistem em um genoma de ácido 
nucleico circundado por um envelope de proteína (denominado capsídeo) que é algumas vezes 
delimitado por uma membrana lipídica. Os vírus são classificados pelo seu genoma de ácido 
nucleico (DNA ou RNA, mas não ambos), o formato do capsídeo (icosaédrico ou helicoidal), a 
presença ou ausência de um envelope lipídico, seu modo de replicação, o tipo celular preferido 
para replicação (denominado tropismo), ou o tipo de condição patológica. Devido aos vírus serem 
de apenas 20 a 300 nm de tamanho, eles são mais bem visualizados através de um microscópio 
eletrônico. Entretanto, algumas partículas virais se agregam no interior das células que elas 
infectam, formando corpos de inclusão característicos, os quais podem ser vistos ao microscópio 
óptico e são úteis para o diagnóstico. Por exemplo, as células infectadas por citomegalovírus 
(CMV) são maiores e demonstram uma inclusão nuclear eosinofílica grande e inclusões 
citoplasmáticas basofílicas menores; os herpesvírus formam uma inclusão nuclear grande 
circundada por um halo claro; e tanto o vírus da catapora como o da raiva formam inclusões 
citoplasmáticas características. Muitos vírus não produzem inclusões (p. ex., vírus Epstein-Barr 
[EBV]). 
Os vírus são responsáveis por uma grande parte das infecções humanas. Muitos vírus 
causam doenças transitórias (p. ex., resfriados, influenza). Outros vírus não são eliminados do 
corpo e persistem no interior das células do hospedeiro por anos, ou continuando a se multiplicar 
(p. ex., infecção crônica pelo vírus da hepatite B [HBV]) ou sobrevivendo em alguma forma não 
replicativa (denominada infecção latente) com potencial para ser reativado tardiamente. Por 
exemplo, o vírus do herpes zoster, a causa da catapora, pode penetrar na raiz do gânglio dorsal e 
estabelecer latência neste local, e posteriormente ser ativado periodicamente para causar o 
herpes zoster, uma condição de pele dolorosa. Alguns vírus estão envolvidos na transformação 
da célula do hospedeiro em um tumor benigno ou maligno (p.ex., verrugas benignas e carcinoma 
cervical induzidos por papilomavírus humano [HPV]). Espécies diferentes de vírus podem produzir 
o mesmo quadro clínico (p. ex., infecção respiratória superior); contrariamente, um único vírus 
pode causar manifestações clínicas diferentes dependendo da idade ou do estado imune do 
hospedeiro (p. ex., CMV). 
Mecanismo de injúria viral. Os vírus podem danificar diretamente as células do hospedeiro 
através da penetração nas mesmas e por meio da replicação à custa do hospedeiro. A predileção 
dos vírus em infectar determinadas células e não outras é denominada tropismo, e é determinada 
por diversos fatores, incluindo (1) expressão de receptores para o vírus nas células do 
hospedeiro, (2) presença de fatores de transcrição celulares que reconhecem sequências virais 
amplificadoras e promotoras, (3) barreiras anatômicas e (4) temperatura, pH e defesas locais do 
hospedeiro. 
 
Um grande determinante de tropismo tecidual é a presença de receptores virais nas células 
hospedeiras. Os vírus possuem proteínas de superfície celular específicas que se ligam a 
proteínas de superfície celular particulares das células hospedeiras. Muitos vírus utilizam 
receptores celulares normais do hospedeiro para penetrar nas células. Por exemplo, a 
glicoproteína gp120 do HIV se liga ao CD4 nas células T e aos receptores de quimiocina CXCR4 
(especialmente em células T) e CCR5 (especialmente em macrófagos). A glicoproteína gp350 do 
envelope do EBV se liga ao receptor 2 do complemento (CR2/CD21) nas células B. Em alguns 
casos, as proteases do hospedeiro são necessárias para permitir a ligação do vírus às células do 
hospedeiro; por exemplo, uma protease do hospedeiro cliva e ativa a hemaglutinina do vírus 
influenza. Outro determinante do tropismo viral é a habilidade do vírus de se replicar no interior de 
algumas células e não de outras, e isto está relacionado à presença de fatores de transcrição 
específicos para cada tipo celular. Por exemplo, o vírus JC, o qual causa leucoencefalopatia, está 
restrito à oligodendroglia no SNC, pois suas sequências de DNA promotoras e amplifi cadoras 
localizadas anteriormente aos genes virais estão ativas nas células gliais, mas não nos neurônios 
ou células endoteliais. Barreiras físicas também podem contribuir para o tropismo tecidual. Por 
exemplo, os enterovírus replicam-se no intestino, em parte porque eles são capazes de resistir à 
inativação por ácidos, bile e enzimas digestivas. Os rinovírus infectam apenas o trato respiratório 
superior porque eles se replicam otimamente nas baixas temperaturas do trato respiratório 
superior. 
Uma vez estando no interior das células do hospedeiro, os vírus podem danifi car ou destruir 
as células por uma variedade de mecanismos: 
 Efeitos citopáticos diretos. Alguns vírus destroem as células por impedir a síntese de 
macromoléculas pelo hospedeiro (p. ex., DNA, RNA, ou proteínas da célula 
hospedeira), através da produção de enzimas degradativas e proteínas tóxicas, ou pela 
indução da apoptose. Por exemplo, o poliovírus inativa a proteína ligada à cápsula, a 
qual é essencial para a tradução dos mRNA da célula do hospedeiro, mas não afeta a 
tradução dos mRNA do poliovírus. O HSV produz proteínas que inibem a síntese de 
DNA e mRNA celular e outras proteínas que degradam o DNA do hospedeiro. Alguns 
vírus podem estimular a apoptose através da produção de proteínas que são pró-
apoptóticas (p. ex., proteína vpr do HIV). A replicação viral também pode desencadear 
a apoptose das células hospedeiras por mecanismos celulares intrínsecos, como 
perturbações do retículo endoplasmático durante a montagem viral, a qual pode ativar 
proteases que medeiam a apoptose (caspases). 
 Respostas imunes antivirais. Proteínas virais na superfície das células hospedeiras 
podem ser reconhecidas pelo sistema imune, e os linfócitos do hospedeiro podem 
atacar as células infectadas pelo vírus. Os linfócitos T citotóxicos (CTL) são importantes 
para a defesa contra infecções virais, mas os CTL também podem ser responsáveis 
pela injúria tecidual. A infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica em 
camundongos é um modelo experimental no qual a doença é causada pela resposta 
imune do hospedeiro. A insufi ciência hepática aguda durante a infecção pelo vírus da 
hepatite B pode ser acelerada pela destruição dos hepatócitos infectados mediada por 
CTL (uma resposta normal para eliminar a infecção). 
 Transformação de células infectadas em células tumorais benignas ou malignas. 
Diferentes vírus oncogênicos podem estimular o crescimento e a sobrevivência 
celulares por uma variedade de mecanismos, incluindo a expressão de oncogenes 
codifcados por vírus, estratégias antiapoptóticas, ou mutagêneses insercionais (nas 
quais a função dos genes do hospedeiro é alterada por genes virais inseridos no 
genoma do hospedeiro). 
Evasão imune pelos micro-organismos. Não é surpreendente que os micro-organismos 
tenham desenvolvido muitas formas de resistir ao e evadir do sistema imune. Esses mecanismos 
são importantes determinantes da virulência e patogenicidade microbianas. Eles incluem (1) 
crescimento em nichos que são inacessíveis ao sistema imune hospedeiro, (2) variação 
antigênica, (3) resistência às defesas imunes inatas e (4) deficiência das respostas 
antimicrobianas eficazes de células T através de imunossupressãoespecífica ou não específica. 
 
Alguns micro-organismos se replicam em locais que são inacessíveis à resposta imune 
hospedeira. Micro-organismos que se propagam no lúmen do intestino (p. ex., Clostridium difficile 
produtor de toxina) ou vesícula biliar (p. ex., S. typhi) estão ocultos das defesas imunes mediadas 
por células. Alguns organismos estabelecem infecções através de uma invasão rápida das células 
do hospedeiro, antes de a resposta humoral do hospedeiro se tornar eficaz (p. ex., esporozoítas 
da malária penetrando em hepatócitos, Trichinella e Trypanosoma cruzi penetrando em células 
muculares esqueléticas ou cardíacas). Alguns parasitos maiores (p. ex., as formas larvares de 
cestódeos) formam cistos nos tecidos do hospedeiro, que são recobertos por uma cápsula densa, 
e são portanto inacessíveis às células imunes e anticorpos do hospedeiro. A latência viral é a 
estratégia máxima para esconder antígenos do sistema imune. Durante o estado de latência, 
muitos genes virais não são expressos. 
Alguns micro-organismos podem se evadir das respostas imunes através da variação de 
antígenos que eles expressam. Anticorpos neutralizantes bloqueiam a habilidade dos micro-
organismos de infectar células e recrutar mecanismos efetores para destruir patógenos. Para 
escapar do reconhecimento, os micro-organismos utilizam muitas estratégias que envolvem 
mecanismos genéticos para gerar variação antigênica. A baixa fidelidade das polimerases do 
RNA viral (no HIV e em muitos vírus respiratórios, incluindo o vírus influenza) e o reagrupamento 
dos genomas virais (vírus influenza) criam a variação antigênica viral. O espiroqueta Borrelia 
recurrentis repetidamente troca seus antígenos de superfície, e os organismos da doença de 
Lyme do gênero Borrelia utilizam mecanismos semelhantes para variar suas proteínas externas 
de membrana. As espécies de Trypanosoma possuem muitos genes para seu antígeno principal 
de superfície, o VSG, e podem variar a expressão desta proteína de superfície. Existem pelo 
menos 80 sorotipos diferentes de S. pneumoniae, cada um com polissacarídeos capsulares 
diferentes. 
Alguns micro-organismos possuem métodos desenvolvidos para se evadir das defesas 
imunes inatas, como escapar da morte por células fagocíticas e do complemento. Peptídeos 
antimicrobianos catiônicos, incluindo as defensinas, catelicidinas e trombocidinas, proporcionam 
uma defesa inicial importante contra microorganismos invasores. A resistência a esses peptídeos 
antimicrobianos é a chave para a virulência de um grande número de bactérias patogênicas, 
permitindo que estas evitem a morte por neutrófilos e macrófagos. A cápsula de carboidratos na 
superfície de todas as principais bactérias que causam pneumonia ou meningite (pneumococos, 
meningococos, H. influenzae), as tornam mais virulentas por meio da proteção de antígenos 
bacterianos e por impedir a fagocitose dos organismos por neutrófilos. Por exemplo, a E. coli com 
cápsula K1 contendo ácido siálico causa meningite em recém-nascidos. O ácido siálico não se 
liga ao C3b, o qual é crítico para ativação da via alternativa do complemento, de forma que a 
bactéria escapa da lise mediada por complemento e fagocitose direcionada por opsonização. 
Muitas bactérias produzem proteínas tóxicas que destroem fagócitos, impedem sua migração, ou 
reduzem sua explosão oxidativa. As bactérias também podem escapar das defesas imunes 
recobrindo-se com proteínas do hospedeiro. Alguns patógenos bacterianos, incluindo a 
Salmonella, podem modificar a porção lipídica do LPS para reduzir a ativação do receptor Toll-like 
(TLR), Os S. aureus são recobertos por moléculas de proteína A que se ligam a porção Fc de 
anticorpos e, dessa forma, inibem a fagocitose. Neisseria, Haemophilus e Streptococcus 
secretam protesases que degradam anticorpos. Como mencionado anteriormente, outra 
estratégia eficiente para escapar dos mecanismos de defesa é a de se replicar no interior de 
células fagocitárias. Uma variedade de vírus, algumas bactérias intracelulares (incluindo 
micobactérias, Listeria e Legionella), fungos (p. ex., Cryptococcus neoformans), e protozoários (p. 
ex., leishmânias, tripanossomos e toxoplasmas) podem se multiplicar no interior de fagócitos. 
Os vírus podem produzir moléculas que inibem a imunidade inata. Alguns vírus (p. ex., 
herpersvírus e poxvírus) produzem proteínas que bloqueiam a ativação do complemento. Os vírus 
desenvolveram um grande número de estratégias para combater os interferons (IFN), uma defesa 
precoce do hospedeiro contra vírus. Alguns vírus produzem homólogos solúveis de receptores de 
IFN-α/β ou IFN-γ/γ que se ligam e inibem ações dos IFN secretados, ou produzem proteínas que 
inibem a sinalização intracelular JAK/STAT a fusante de receptores IFN. Eles também podem 
inativar ou inibir a proteína cinase dependente de RNA de fita dupla (PKR), um mediador-chave 
dos efeitos antivirais do IFN. Alguns vírus codificam em seus genomas, homólogos de outras 
citocinas e quimiocinas, ou de seus receptores, os quais atuam de várias formas para inibir as 
respostas imunes. Muitos vírus desenvolveram estratégias para bloquear apoptose na célula 
hospedeira, as quais podem fornecer aos vírus tempo para completar sua replicação, montagem 
e saída, promover persistência viral e contribuir para a transformação celular. 
Alguns micro-organismos produzem fatores que reduzem o reconhecimento das células 
infectadas por células T auxiliares CD4+ e células T citotóxicas CD8+. Por exemplo, diversos 
vírus de DNA (p. ex., herpesvírus, incluindo HSV, CMV e EBV) podem se ligar às ou alterar a 
localização das proteínas do complexo de principal histocompatibilidade (MHC) classe I, 
impedindo a apresentação de peptídeos às células T CD8+. A regulação decrescente das 
moléculas do MHC classe I pode tornar mais provável que células infectadas por vírus sejam 
alvos de células NK. Entretanto, o herpesvírus também expressa homólogos do MHC classe I que 
atuam como inibidores eficazes das células NK, através do emprego de receptores killer 
inibitórios. Os herpesvírus podem ter como alvo moléculas do MHC classe II para sua 
degradação, impedindo a apresentação de antígeno às células T auxiliares CD4+. Os vírus 
também podem infectar leucócitos e comprometer diretamente sua função. O HIV infecta células 
T CD4+, macrófagos, e células dendríticas, e o EBV infecta linfócitos B. 
Evasão da Resposta Imune por Vírus. (ABBAS). Os vírus desenvolveram numerosos 
mecanismos para fugir da imunidade do hospedeiro. 
 
Exemplos representativos dos diferentes mecanismos utilizados pelos vírus para resistir à 
imunidade do hospedeiro estão listados. 
 Os vírus podem alterar seus antígenos e, portanto, deixam de ser alvos da resposta 
imune. Os antígenos afetados são mais comumente glicoproteínas de superfície 
reconhecidas por anticorpos, epítopos de células T, mas também podem ser 
submetidas à variação. Os principais mecanismos de variação antigênica são mutações 
pontuais e rearranjo dos genomas de RNA (em vírus de RNA), que conduzem a 
variação e mudança antigênica. Estes processos são de grande importância na 
propagação do vírus influenza. Os dois principais antígenos do vírus são a 
hemaglutinina viral trimérica (o pico de proteína viral) e a neuraminidase. Os genomas 
virais sofrem mutações nos genes que codificam essas proteínas de superfície, e a 
variação que ocorre como resultado é chamada de mudança antigênica. Os genomas 
segmentados do RNA do vírus influenza, que normalmente habitam diferentes espécies 
hospedeiras podem recombinar-se em células hospedeiras, e esses vírus rearranjados 
podem diferir dramaticamente a partir das cepas prevalentes. O rearranjo dos genes 
virais resulta em alteraçõesimportantes na estrutura antigênica chamada de mudança 
antigênica, o que cria vírus distintos como o da gripe aviária ou o vírus da gripe suína. 
Devido à variação antigênica, um vírus pode tornar-se resistente à imunidade gerada 
na população pelas infecções anteriores. As pandemias de gripe ocorridas em 1918, 
1957, e 1968 foram devido a diferentes cepas do vírus, e a pandemia de H1N1 de 2009 
foi devido a uma cepa na qual as cadeias do genoma do RNA foram rearranjadas entre 
as cepas endêmicas em suínos, aves e seres humanos. Variantes virais mais sutis 
surgem com mais frequência. Há tantos sorotipos do rinovírus que a vacinação contra a 
gripe comum pode não ser uma estratégia preventiva viável. O vírus da 
imunodeficiência humana (HIV-1), que provoca a AIDS, também é capaz de uma 
grande variação antigênica, devido a uma elevada taxa de erro na transcrição reversa 
do seu genoma de RNA durante a reprodução viral. Nessas situações, a vacinação 
profilática pode ser direcionada contra proteínas virais invariantes. 
 
 Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos de proteínas citossólicas associados 
ao MHC de classe I. Os vírus produzem uma variedade de proteínas que bloqueiam 
diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação do antígeno. A inibição 
da apresentação antigênica bloqueia a montagem e expressão de moléculas de classe 
I do MHC estáveis e a exposição de peptídios virais. Como resultado, as células 
infectadas por estes vírus não podem ser reconhecidas ou mortas pelas CD8+ CTL. 
Conforme discutido anteriormente, as células NK são ativadas pelas células infectadas, 
especialmente na ausência de moléculas de MHC de classe I. Alguns vírus podem 
produzir proteínas que atuam como ligantes para receptores inibitórios das células NK e 
assim, inibir a ativação de células NK. 
 
 Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imunológica. Os poxvírus 
codificam moléculas que são secretadas por células infectadas e se ligam a várias 
citocinas, incluindo o IFN-γ, TNF, IL-1, IL-18, e quimiocinas. As proteínas de ligação a 
citocinas secretadas podem funcionar como antagonistas competitivos das citocinas. O 
vírus Epstein-Barr produz uma proteína homóloga à citocina IL-10, que inibe a ativação 
de macrófagos e células dendríticas e assim, pode suprimir a imunidade mediada por 
células. Estes exemplos provavelmente representam uma pequena fração das 
moléculas virais imunossupressoras. A identificação destas moléculas aumenta a 
intrigante possibilidade de que vírus adquiriram genes codificando inibidores endógenos 
de respostas imunológicas durante a sua passagem por hospedeiros humanos e, 
portanto, evoluíram para infectar e colonizar os seres humanos. 
 Algumas infecções virais crônicas estão associadas à insuficiência de respostas CTL, o 
que permite a persistência viral. Estudos de uma infecção crônica com choriomeningite 
linfocítica em camundongos mostraram que este tipo de imunodeficiência pode resultar 
da sinalização de receptores inibitórios da célula T, como a via de PD-1, que 
normalmente funciona para manter a tolerância de células T a antígenos próprios. 
Assim, os vírus podem ter evoluído para explorar mecanismos normais de regulação 
imunológica e para ativar essas vias nas células T. Este fenômeno tem sido chamado 
de exaustão, o que implica que as respostas imunológicas contra os vírus são iniciadas, 
mas interrompidas prematuramente. Existe evidência da exaustão de células T CD8+ 
nas infecções virais humanas crônicas, incluindo o HIV e a infecção pelo vírus da 
hepatite. 
 Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células imunocompetentes. O exemplo 
óbvio é o HIV, que sobrevive ao infectar e eliminar as células T CD4+, os principais 
indutores de respostas imunes a antígenos proteicos. 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: KUMAR, Vinay et al. Robins & Cotran PATOLOGIA: Bases 
Patológicas das Doenças. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010. 
 ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e 
Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 
 
3. Compreender os mecanismos de defesa contra infecção viral. 
Imunidade contra vírus. Os vírus são os microrganismos intracelulares obrigatórios que 
utilizam os componentes do ácido nucleico e a maquinaria da síntese de proteínas do hospedeiro 
para se replicar e se espalhar. Os vírus tipicamente infectam diversos tipos de células, utilizando 
moléculas de superfície de células normais como receptores para entrar nas células. Depois de 
entrar nas células, os vírus podem causar lesão tecidual e doença por uma série de mecanismos. 
A replicação viral interfere na síntese de proteína e função de células normais e leva à lesão e por 
fim à morte da célula infectada. Este resultado é um tipo de efeito citopático do vírus e a infecção 
é dita lítica porque a célula infectada é lisada. Os vírus também podem causar infecções latentes, 
que serão discutidas mais tarde. 
Respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus têm como objetivo bloquear a infecção 
e eliminar as células infectadas. A infecção é prevenida por interferons do tipo I como parte da 
imunidade inata e os anticorpos neutralizantes contribuem para a imunidade adaptativa. Uma vez 
que a infecção é estabelecida, as células infectadas são eliminadas pelas células NK na resposta 
inata e pelos CTL na resposta adaptativa. 
 
Imunidade inata contra vírus. Os principais mecanismos de imunidade inata contra os vírus 
são a inibição da infecção por interferons do tipo I e a destruição das células infectadas mediada 
pelas células NK. A infecção por diversos vírus está associada à produção de interferons tipo I 
por células infectadas, especialmente por células dendríticas do tipo plasmocitoide. Várias vias 
bioquímicas desencadeiam a produção de interferon. Estas vias incluem o reconhecimento de 
RNA e DNA viral pelos TLRs endossomais e ativação de receptores citoplasmáticos tipo RIG e da 
via de STING pelo RNA e DNA virais, respectivamente. Estas vias convergem para a ativação de 
proteínas quinases o que por sua vez ativa os fatores de transcrição de IRF que estimulam a 
transcrição do gene de interferon tipo I. Os interferons tipo I têm a função de inibir a replicação 
viral em ambas as células infectadas e não infectadas. 
As células NK destroem outras células infectadas por uma variedade de vírus e são um 
importante mecanismo de imunidade contra os vírus no início do curso da infecção, antes das 
respostas imunes adaptativas terem se desenvolvido. A expressão do de MHC de classe I é 
muitas vezes desligada nas células infectadas por vírus como um mecanismo de fuga dos CTLs. 
Isso permite que as células NK destruam as células infectadas porque ausência da molécula de 
classe I libera as células NK de um estado normal de inibição. 
Imunidade adaptativa. A imunidade adaptativa contra as infecções virais é mediada pelos 
anticorpos, que bloqueiam a ligação do vírus e entram nas células hospedeiras, e por CTLs, que 
eliminam a infecção matando as células infectadas. Os anticorpos mais eficazes são anticorpos 
de alta afinidade produzidos nas reações do centro germinativo dependente de célula T. Os 
anticorpos são eficazes contra os vírus apenas durante a fase extracelular das vidas desses 
microrganismos. Os vírus podem ser extracelulares no início do curso da infecção, antes que eles 
infectem as células hospedeiras, ou quando são liberados de células infectadas por vírus por 
brotamento ou se as células infectadas morrerem. Os anticorpos antivirais ligam-se ao envelope 
viral ou aos antígenos do capsídeo e funcionam principalmente como anticorpos neutralizantes 
para impedir a fixação e a entrada do vírus nas células hospedeiras.Assim, os anticorpos evitam 
tanto a infecção inicial quanto a disseminação célula a célula. Os anticorpos secretados do isotipo 
IgA são importantes para a neutralização dos vírus no trato respiratório e intestinal. A imunização 
oral contra o vírus da poliomielite funciona através da indução de imunidade das mucosas. Além 
da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover a sua depuração 
por fagócitos. A ativação do complemento também pode participar da imunidade viral mediada 
por anticorpos, principalmente através da promoção de fagocitose e possivelmente pela lise direta 
de vírus com envoltórios lipídicos. 
A importância da imunidade humoral na defesa contra infecções virais é sustentada pela 
observação de que a resistência a um vírus em particular, induzida por infecção ou pela 
vacinação, é muitas vezes específica para o tipo sorológico de vírus (definido pelo anticorpo). Um 
exemplo é do vírus da influenza, em que a exposição a um tipo sorológico não confere resistência 
a outros sorotipos do vírus. Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral de células e a 
disseminação de vírus de célula a célula, mas uma vez que os vírus entram nas células e 
começam a replicar intracelularmente, eles se tornam inacessíveis aos anticorpos. Por isso, a 
imunidade humoral induzida por infecção ou vacinação prévia é capaz de proteger as pessoas 
contra a infecção viral, mas não pode, por si só erradicar uma infecção estabelecida. 
A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada por CTL, que matam as 
células infectadas. A principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra infecção viral. A 
maioria dos CTLs específicos para vírus são células T CD8+ que reconhecem peptídios virais, 
citosólicos, geralmente sintetizados endogenamente e que são apresentados por moléculas de 
classe I do MHC. Se a célula infectada é uma célula de tecido e não uma célula apresentadora de 
antígenos profissional (APC), tais como células dendríticas, a célula infectada pode ser fagocitada 
pelas células dendríticas, que processa os antígenos virais e os apresenta para as células T 
CD8+ imaturas. . A diferenciação completa de CTLs CD8+ muitas vezes requer as citocinas 
produzidas pelas células T CD4+ auxiliares ou os coestimuladores expressos nas células 
infectadas. As células T CD8+ sofrem uma proliferação maciça durante a infecção viral e a 
maioria das células em proliferação são específicas para alguns peptídios virais. Algumas das 
células T ativadas diferenciam-se em CTL efetores, que podem matar qualquer célula nucleada 
infectada. Os efeitos antivirais de CTLs são principalmente devidos à morte de células infectadas, 
mas outros mecanismos incluem a ativação de nucleases dentro de células infectadas que 
degradam genomas virais e a secreção de citocinas, tais como IFN-γ, que ativa fagócitos pode 
apresentar alguma atividade antiviral. 
A importância de CTLs na defesa contra as infecções virais é demonstrada pelo aumento da 
susceptibilidade a tais infecções observadas em pacientes e animais deficientes em linfócitos T e 
pela observação experimental de que camundongos podem ser protegidos contra algumas 
infecções por vírus através da transferência adotiva de CTLs restritos de classe I, específicos 
para vírus. Além disso, muitos vírus são capazes de alterar seus antígenos de superfície, tais 
como as glicoproteínas do envelope, e assim escapar do ataque por anticorpos. No entanto, as 
células infectadas podem produzir algumas proteínas virais que são invariantes, de modo que a 
defesa mediada por CTLs continua a ser eficaz contra esses vírus. 
Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não se 
replica ou destrói as células infectadas. A latência é frequentemente um estado de equilíbrio entre 
a infecção e a resposta imune. Os CTLs são produzidos em resposta ao vírus que pode controlar 
a infecção, mas não erradicá-la. Como resultado, o vírus persiste nas células infectadas, por 
vezes, durante toda a vida do indivíduo. Qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro 
pode resultar na reativação da infecção latente, com a expressão de genes virais que são 
responsáveis pelos efeitos citopáticos e pela a propagação do vírus. Estes efeitos citopáticos 
podem incluir a lise de células infectadas ou a proliferação descontrolada das células. Tais 
infecções latentes são comuns com o vírus de Epstein-Barr, e vários outros vírus de DNA da 
família dos herpes-vírus. 
Em algumas infecções virais, a lesão no tecido pode ser causada por CTLs. Um modelo 
experimental de uma doença na qual a patologia é decorrente da resposta imune do hospedeiro é 
a infecção em camundongos pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), que induz a 
inflamação das meninges da medula espinhal. O LCMV infecta as células meníngeas, mas isso 
não é citopático e não fere as células infectadas diretamente. O vírus estimula o desenvolvimento 
de CTLs específicos para vírus que destroem células meníngeas infectadas durante uma tentativa 
fisiológica de erradicar a infecção. Portanto, meningite se desenvolve em camundongos normais 
com sistemas imunológicos intactos, mas os camundongos deficientes em células T não 
desenvolvem a doença e, em vez disso, tornam-se portadores do vírus. Esta observação parece 
contradizer a situação normal, na qual os indivíduos imunodeficientes são mais suscetíveis a 
doenças infecciosas do que os indivíduos normais. A infecção pelo vírus da hepatite B em 
humanos mostra algumas semelhanças com o LCMV murino em que pessoas imunodeficientes 
que foram infectadas não desenvolvem a doença, mas tornam-se portadores que podem 
transmitir a infecção para pessoas saudáveis. Os fígados de pacientes com hepatite ativa aguda 
e crônica contêm grandes números de células T CD8+, e a hepatite específica do vírus, CTLs de 
MHC restrito de classe I podem ser isolados a partir de espécimes da biópsia hepática 
propagadas in vitro. As respostas imunológicas a infecções virais podem estar envolvidas na 
produção de outras formas de doença. Uma consequência da infecção persistente com alguns 
vírus, como a hepatite B, é a formação de complexos imunes circulantes compostos de antígenos 
virais e anticorpos específicos. Estes complexos são depositados nos vasos sanguíneos e levam 
à vasculite sistêmica. Algumas proteínas virais contêm sequências de aminoácidos que também 
estão presentes em alguns antígenos próprios. Foi postulado que, devido a este mimetismo 
molecular, a imunidade antiviral pode levar a respostas imunes contra autoantígenos. 
 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, 
Shiv. Imunologia Celular e Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 
 
4. Caracterizar o tropismo viral por determinados tecidos. (Zika, 
arbovírus, influenzae, herpes e rotavírus) 
Um grande determinante de tropismo tecidual é a presença de receptores virais nas células 
hospedeiras. Os vírus possuem proteínas de superfície celular específicas que se ligam a 
proteínas de superfície celular particulares das células hospedeiras. Muitos vírus utilizam 
receptores celulares normais do hospedeiro para penetrar nas células. Por exemplo, a 
glicoproteína gp120 do HIV se liga ao CD4 nas células T e aos receptores de quimiocina CXCR4 
(especialmente em células T) e CCR5 (especialmente em macrófagos). A glicoproteína gp350 do 
envelope do EBV se liga ao receptor 2 do complemento (CR2/CD21) nas células B. Em alguns 
casos, as proteases do hospedeiro são necessárias para permitir a ligação do vírus às células do 
hospedeiro; por exemplo, uma protease do hospedeiro cliva e ativa a hemaglutinina do vírus 
influenza. Outro determinante do tropismo viral éa habilidade do vírus de se replicar no interior de 
algumas células e não de outras, e isto está relacionado à presença de fatores de transcrição 
específicos para cada tipo celular. Por exemplo, o vírus JC, o qual causa leucoencefalopatia, está 
restrito à oligodendroglia no SNC, pois suas sequências de DNA promotoras e amplifi cadoras 
localizadas anteriormente aos genes virais estão ativas nas células gliais, mas não nos neurônios 
ou células endoteliais. Barreiras físicas também podem contribuir para o tropismo tecidual. Por 
exemplo, os enterovírus replicam-se no intestino, em parte porque eles são capazes de resistir à 
inativação por ácidos, bile e enzimas digestivas. Os rinovírus infectam apenas o trato respiratório 
superior porque eles se replicam otimamente nas baixas temperaturas do trato respiratório 
superior. 
Os vírus podem danificar diretamente as células do hospedeiro através da penetração nas 
mesmas e por meio da replicação à custa do hospedeiro. A predileção dos vírus em infectar 
determinadas células e não outras é denominada tropismo, e é determinada por diversos fatores, 
incluindo (1) expressão de receptores para o vírus nas células do hospedeiro, (2) presença de 
fatores de transcrição celulares que reconhecem sequências virais amplificadoras e promotoras, 
(3) barreiras anatômicas e (4) temperatura, pH e defesas locais do hospedeiro. 
São esses, os determinantes do tropismo viral: 
 Suscetibilidade: distribuição do receptor celular para vírus 
 Permissibilidade: um requisito para que os produtos de genes intracelulares 
completarem uma infecção 
 Acessibilidade: prevenção física das partículas virais de entrar em contato com células 
permissivas/suscetíveis. 
 Defesa: defesas físicas e inata no sítio da infecção, pode ser forte, fraca ou ausente. 
Mesmo se as células forem suscetíveis, permissivas e acessíveis a infecção viral pode 
nunca se estabelecer, porque a defesa é rápida. 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, 
Shiv. Imunologia Celular e Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 
 PADRÕES de Infecção Viral no Homem. São Paulo: UNESP, [2017]. Disponível em: 
<http://www.ibb.unesp.br/Home/Departamentos/Microbiologiaeimunologia/padroes_das_infeccoes
_virais_no_homem_2017.pdf>. Acesso em 04. jun. 2018. 
5. Compreender os seguintes exames: PCR e isolamento viral. Porque 
a reação cruzada com outro vírus pode ocorre no diagnóstico por 
sorologia? 
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6. Compreender os conceitos de incubação, janela imunológica e 
latência viral, e suas manifestações clínicas. 
Período de incubação é o período definido entre a infecção pelo agente etiológico, e o 
aparecimento dos sintomas. 
Janela imunológica é o tempo entre a contaminação e o aparecimento de anticorpos no 
sangue. 
O período de latência é o período no qual um agente etiológico fica em repouso no organismo. 
 
7. Definir epidemia, pandemia e endemia. 
Epidemia é definida como a ocorrência em uma região ou comunidade de um número de 
casos em excesso, em relação ao que normalmente seria esperado. Ao descrever uma epidemia, 
deve ser especificado o período, a região geográfica e outras particularidades da população em 
que os casos ocorreram. 
As doenças transmissíveis são chamadas de endêmicas quando em uma área geográfica ou 
grupo populacional apresenta um padrão de ocorrência relativamente estável com elevada 
incidência ou prevalência. 
Uma pandemia é uma epidemia de doença infecciosa que se espalha entre a população 
localizada em uma grande região geográfica como, por exemplo, um continente, ou mesmo o 
planeta. 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: BONITA, R.; BEAGLEHOLE, R.; KJELLSTRÖM, 
T.. Epidemiologia Básica. 2. ed. São Paulo: Santos, 2010. 
 
8. Diferenciar doença benigna e doença maligna. (viral) 
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