cap 6 - antidiabeticos

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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6) FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS 
 
 
 O diabetes é um distúrbio do metabolismo dos 
carboidratos, proteínas e lipídeos, decorrente de desequilíbrio 
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode 
constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da 
liberação da insulina pelas células beta pancreáticas, receptores 
para insulina inadequados ou defeituosos, ou produção de 
insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa 
exercer sua ação. Uma pessoa com diabetes não-controlado é 
incapaz de transportar glicose para as células adiposas e 
musculares; em conseqüência disso, as células entram em 
inanição e aumenta a decomposição dos lipídeos e proteínas. 
 O diabetes é classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes 
mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruição imunológica 
das células beta pancreáticas em indivíduos geneticamente 
suscetíveis com deficiência absoluta de insulina. O diabetes 
mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distúrbio de secreção de 
insulina, pela resistência à insulina nos tecidos alvos ou pela 
dessensibilização dos receptores de insulina, ou seja, ocorre 
hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina. 
 O diagnóstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais 
clínicos da doença (polidipsia, polifagia, poliúria e visão turva) 
níveis sanguíneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas 
ao acaso da glicose plasmática (> 200 mg/dL) e resultados do 
teste de tolerância à glicose (resultado maior de 200 mg/dL 
quando ingeridos 75g de glicose). Um nível de glicose em 
jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerância 
com valores entre 140 a 200 mg, são significativos, sendo 
definidos como distúrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o 
valor normal para a glicemia em jejum é de menor que 100 
mg/dL. 
 As três principais complicações agudas do diabetes são a 
cetoacidose diabética (CAD), síndrome hiperglicêmica 
hiperosmolar não-cetótica (HHNC) e hipoglicemia. As 
complicações crônicas do diabetes consistem em neuropatias, 
distúrbios da microcirculação (neuropatias, nefropatias e 
retinopatias), complicações macrovasculares e úlceras do pé. 
 Há duas categorias de drogas antidiabéticas: a insulina e 
as medicações orais. 
 
1) Insulina: a insulina é um hormônio essencialmente 
anabolizante (de síntese), propicia a utilização periférica da 
glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibe a glicogenólise e 
a neoglicogênese hepáticas e aumenta as sínteses protéica e 
lipídica. A insulina humana é de escolha para o controle 
crônico do diabetes mellitus tipo 1 e dos pacientes com 
diabetes tipo 2 não controlados por dieta, exercícios ou 
antidiabéticos orais. 
 A insulina é um hormônio produzido pelas células beta das 
Ilhotas de Langhans. O principal mecanismo de liberação da 
insulina se dá da seguinte forma: 
- a glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana 
das células beta, sendo transportada para o interior dessas 
células; 
- o metabolismo da glicose ocorre no interior da célula beta e o 
ATP, um dos produtos desse metabolismo, promove o 
fechamento dos canais de potássio e abertura dos canais de 
cálcio; 
- o aumento da concentração intracelular de cálcio promove a 
exocitose da insulina que estava armazenada em vesículas. A 
insulina também pode ser liberada por certos aminoácidos, 
estímulo vagal e outros açúcares; 
- a insulina liberada ganha a circulação e liga-se a receptores 
especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos. 
Os tecidos-alvos primários são o fígado, o músculo e o tecido 
adiposo; 
 
 
- após ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede 
de fosforilação no interior das células e resulta em múltiplos 
efeitos, incluindo a translocação dos transportadores da glicose 
(particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com 
conseqüente aumento da captação de glicose; atividade da 
glicogênio sintetase e aumento na formação de glicogênio; 
múltiplos efeitos sobre a síntese de proteína, a lipólise e a 
lipogênese; a ativação de fatores de transcrição que aumentam a 
síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células; 
 
 
 
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Portanto, a insulina promove o armazenamento de 
gordura e de glicose no interior das células-alvos 
especializadas e influencia o crescimento celular e as funções 
metabólicas de uma ampla variedade de tecidos (músculos, 
fígado e tecido adiposo). 
 
2) Antidiabéticos orais: os medicamentos para o diabetes 
agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pâncreas 
a fabricar insulina ou melhorando a ação da insulina, ao 
diminuir a resistência do corpo à sua ação. 
 
2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estímulo da 
secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Ligam-se 
a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP 
dependente (K-ATP). A estabilização do efluxo de potássio 
(fechamento da saída de K+) causa despolarização e ativação 
do canal de cálcio tipo L. O influxo de cálcio, por sua vez, 
estimula a fase 1 (rápida) de liberação de insulina. 
Entre os secretagogos, temos o grupo das 
sulfoniluréias como exemplo a clorpropamida, 
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros, 
medicamentos com os quais se tem uma longa experiência de 
utilização. 
 Mais recentemente, com a importância que tem sido 
dada ao controle da glicemia pós prandial, secretagogos de 
ação curta, como as meglitinidas (repaglinida e 
nateglinida), têm se destacado para o melhor controle da 
glicemia após as refeições, minimizando o problema de 
hiperinsulinização 
proporcionado pelas drogas de ação mais prolongadas. 
 
2.2 - Diminuidores da resistência à insulina – 
tiazolidionas (glitazonas): a metformina é um anti-
hiperglicêmico oral (diminui a produção de glicose hepática, 
não é hipoglicemiante) do grupo das biguanidas que melhora 
o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito não-
insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a 
produção de glicose hepática (gliconeogênese) e sua 
absorção intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade 
periférica à insulina e a utilização celular de glicose. 
 
2.3 - Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o 
inibidor de alfaglicosidade disponível no Brasil é a arcabose, 
o primeiro agente direcionado especificamente à 
hiperglicemia pós-prandial. Esse agente inibe a ação das 
glucosidases intestinais, limitando a quebra de 
oligossacarídeos em monossacarídeos, retardando a absorção 
da glicose e proporcionando uma menor excursão glicêmica 
pós-prandial. 
 
2.4 -Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a 
vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando 
no aumento dos níveis de incretina. Com a inibição da DPP-
4, a vida média do GLP-1 (que é um dos tipos de incretinas 
produzidas pelo intestino) aumenta e a secreção de insulina 
no pâncreas fica estimulada. As incretinas são hormônios 
produzidos pelas células do aparelho digestório e ativam o 
funcionamento das células pancreáticas responsáveis pela 
produção da insulina e reduzem a produção exagerada de 
glucagom pelas células alfa das ilhotas pancreáticas. 
Acredita-se que as incretinas desempenham papel na 
prevenção de mudanças estruturais que levam à morte das 
células beta, o que reduziria a progressão da disfunção do 
pâncreas. 
 
2.5 - Incretinas (sintéticas): o fosfato de sitagliptina é uma 
forma sintética da própria incretina GLP-1. Atua imitando sua 
ação no organismo e não é substrato da DPP-4. A origem desse 
princípio ativo é inusitada: o composto foi sintetizado de uma 
substância derivada da saliva do Monstro de Gila. 
 
 Observação: o glucagom é utilizado no tratamento de 
emergência das reações hipoglicêmicas gravesque ocorrem em 
pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fígado a liberar 
glicose na corrente sanguínea. 
 A disfunção progressiva das células beta é responsável 
pela deterioração do controle da glicemia em pacientes com 
diabetes tipo-2. O declínio é de aproximadamente 4% ao ano, 
independentemente do tratamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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