Crescimento celular e câncer

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CRESCIMENTO CELULAR 
E 
CÂNCER 
 
Genética Humana 
CRESCIMENTO CELULAR 
 Controle do Crescimento Celular 
 Ciclo celular e tipos de células 
• Células em divisão contínua/ Lábeis 
• Células quiescentes ou estáveis 
• Células que não se dividem/ Perenes 
 
MULTIPLICAÇÃO CELULAR 
Responsável pela formação do conjunto de células que 
compõem os indivíduos 
Importante durante o desenvolvimento dos organismos e 
para repor as células que morrem (processo natural de 
envelhecimento) 
 
DIFERENCIAÇÃO 
Especialização morfológica e funcional das células que 
permite o desenvolvimento do organismo como um todo 
integrado 
Distúrbios do crescimento e da diferenciação são frequentes 
e com repercussão grave. 
 
CÉLULAS ESTÁVEIS 
 Têm baixo índice mitótico mas são capazes de proliferar 
quando estimuladas. 
 Células parenquimatosas dos órgãos glandulares (fígado, 
pâncreas etc), 
 Células mesenquimais (fibroblasto, células musculares lisas) 
 Astrócitos e células endoteliais 
CÉLULAS PERENES 
 Não se dividem mais após o nascimento, pois perderam 
a capacidade replicativa. 
 Neurônios 
CÉLULAS LÁBEIS 
 Possuem elevado índice mitótico e se dividem 
continuamente durante toda a vida do indivíduo para 
substituir as células destruídas fisiologicamente 
 Epitélio 
 Células hematopoéticas 
 
A divisão celular depende de fatores externos e internos à 
célula. 
 SINAIS EXTERNOS: 
 Hormônios 
 Fatores de crescimento 
 
 SINAIS INTERNOS: são proteínas de 2 tipos: 
 cdk (cinases de proteínas dependentes de ciclinas) 
 ciclinas(que se ligam às cdk e controlam a taxa de 
fosforilação das proteínas responsáveis por inúmeros 
fenômenos que ocorrem na divisão celular (replicação 
do DNA, formação do fuso mitótico etc) 
 
 
CONTROLE DO CRESCIMENTO CELULAR 
Quinase: 
 Em bioquímica, é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de 
moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo 
específicas (substratos). O processo tem o nome de fosforilação. 
 A molécula-alvo pode ativar-se ou inativar-se mediante a fosforilação. 
Todas as quinases necessitam de um íon metálico divalente como o Mg2+ 
ou o Mn2+ para transferir o grupo fosfato. 
 
Ciclinas: 
 Sintetizadas durante o ciclo celular e se ligam a p34 resultando na ativação 
desta quinase. 
 A ciclina não pode ser detectada nas células que estão iniciando G1, no 
entanto sua síntese oscila durante o ciclo celular chegando aos níveis mais 
elevados durante a transição de G1 / S e G2 / M. 
 
 Ciclinas 
 
 Ativadoras das cdk 
 Produzidas e degradas de forma cíclica 
 Dois tipos principais 
1. Ciclinas G1 (D e E) aumenta durante a fase G1 e quando atinge 
uma certa concentração a célula entra na fase S (síntese e 
duplicação do DNA) 
2. Ciclinas M (A e B) se ligam às cdk em G2 e sáo essenciais para 
iniciar a fase M 
Ciclina M + cdk = MPF (fator promotor da mitose) 
REGULAÇÃO DO CRESCIMENTO CELULAR 
Resultado do balanceamento entre o número de células 
originadas por mitose e o de morte celular por apoptose 
Ciclo celular = série de eventos que culminam com a 
duplicação do DNA e a divisão da célula 
Esse fenômeno não progride automaticamente devido a 
pontos estratégicos nos quais há uma parada do ciclo 
(checkpoints: Ex G1/S e G2/M) 
Progressão só ocorre quando tais pontos são 
ultrapassados por estímulos apopriados 
FATORES DE CRESCIMENTO (FC) 
São polipeptídeos produzidos por diferentes células e têm a 
capacidade de estimular ou inibir a multiplicação celular agindo 
sobre células específicas ou sobre várias células 
 
 FC de competência 
 Promovem a capacitação de células em G0 ou G1 para 
responder a segundo FC 
 
 FC de progressão 
 São os que induzem a síntese de DNA e a multiplicação 
celular 
FC DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF) 
 FC de competência 
Agente mitogênico para células mesenquimais 
(estimula a proliferação de células musculares lisas, 
fibroblastos e células gliais/ quimiotaxia para 
monócitos e fibroblastos e estimula a cicatrização de 
feridas) 
Produzido por: plaquetas, macrófagos, endotélio, 
células musculares e algumas células tumorais 
 
FC EPIDÉRMICO 
 Fator de progressão 
Agente mitogênico para células epiteliais/ endoteliais 
e mesenquimais (fibroblastos) 
Atua através de d receptor específico, uma 
glicoproteína de membrana codificada pelo erbB. 
FC DE FIBROBLASTOS (FCF) 
 Promovem a síntese de proteínas da matriz extracelular 
(fibronectina) 
 FCF ácido que age somente no SN 
 FCF básico, produzido em muitos órgãos e por 
macrófagos ativados 
 Estimula a proliferação de fibroblastos e de células 
endotelias (importante na angiogênese) 
 
FC TRANSFORMANTES 
Capacidade de induzir células normais em cultura ao 
crescimento independente da ancoragem 
TGF  (funções semelhantes ao FCE) 
TGF β 
 Produzido por plaquetas, linfócitos T, endotélio e macrófagos 
 Pode estimular ou inibir o crescimento 
 Em células epiteliais tem efeito inibitório 
 Agente mitogênico para fibroblastos (estimula a produção de 
colágeno, favorece a fibrogênese, papel na cicatrização e é 
importante no desenvolvimento de fibrose em inflmações 
crônicas 
FC DE COLÔNICAS (CSF) 
 Regulam o crescimento e a diferenciação de células 
hematopoéticas 
 CSF-M (de macrófago) 
 CSF-G (de granulócitos) 
 Interleucina 3 (multi-CSF) estimula colônias de vários 
tipos celulares 
ATUAÇÃO DO FCS 
AUTÓCRINA: 
Uma mesma célula produz e responde ao FC. 
 
PARÁCRINA: 
Uma células recebe a ação do FC produzido por 
uma célula vizinha. 
 
ENDÓCRINO: 
 FC secretado por uma célula age em células 
distantes 
Ligação ligante (fator de crescimento) - receptor 
 
Ativação do receptor do fator de crescimento 
 
Transdução do sinal e geração de mensageiros 
secundários 
 
Ativação dos Fatores de Transcrição no núcleo 
 
Síntese de DNA e divisão celular 
EVENTOS MOLECULARES NO CRESCIMENTO 
CELULAR 
Geralmente, as células precisam ser estimuladas a se 
dividir por fatores de crescimento celular. 
 
Mesmo assim, muitas células só duplicam o DNA 
quando atingem um tamanho mínimo para a 
produção de células-filhas. 
 Os fatores de crescimento celular são substâncias (na maioria 
das vezes proteicas, junto com hormônios e neurotransmissores) 
que desempenham uma importante função na comunicação 
intercelular. 
 
 A função deles não é somente de estimular a proliferação 
celular mediante a regulação do ciclo celular, iniciando a mitose, 
mas também de manter a sobrevivência celular, estimular a 
migração celular, a diferenciação celular e também a apoptose. 
Ex.: 
 Fator de Crescimento Epidérmico (EGF): foi descoberto por 
sua habilidade em causar a abertura das pálpebras em ratos 
recém-nascidos. 
 O EGF é mitogênico (causa mitose) para uma variedade de 
células epiteliais, hepatócitos (fígado) e fibroblastos. É 
amplamente distribuído nas secreções e nos líquidos 
teciduais, como suor, saliva, urina e conteúdos intestinais. 
 Nas cicatrizações de ferimentos da pele, o EGF é produzido 
por ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias 
que migram para dentro da área. 
CICLO CELULAR 
G1 
M 
G2 
S G0 
Células 
Quiescentes 
 O ciclo celular pode ser interrompido em determinados 
pontos, caso ocorram danos nas moléculas de DNA. 
 
 Os pontos específicos em que a célula “decide” se completa o 
ciclo ou se interrompe são chamados PONTOS DE 
CHECAGEM. 
 O principal ponto de checagem ocorre no final da fase G1. 
 Se não existirem os fatores decrescimento necessários, a célula 
entrará em G0 em vez de entrar em S, e ficará nisso por um 
longo tempo sem se dividir. 
 Frequentemente alvo para mutações em um grande número de 
patologias. 
 
 
Ex: 
 A maioria das células nervosas ficam na fase G0 por muito 
tempo, até a sua morte. 
 Fibroblasto fica em G0 até que ocorra um ferimento, no qual 
é estimulado a reparar o mesmo. A proliferação é estimulada 
por um fator de crescimento liberado durante a coagulação 
do sangue pelas plaquetas. 
 
 
Além desse ponto de checagem é fundamental que a 
célula só comece a se dividir depois de ter 
completado a duplicação dos cromossomos pois, se 
isso não ocorrer, as células-filhas receberão cópias 
incompletas dos cromossomos da célula-mãe. 
Quando uma célula em fase S é submetida a 
radiação ou qualquer outro agente mutagênico, 
podem ocorrer danos ao DNA. 
 
Esses são detectados pelos pontos de checagem de 
G2, e então o início da mitose é retardado até que a 
célula realize os reparos. 
 Se os reparos necessários nos DNAs não são possíveis, é 
desencadeado um processo que leva a célula filha 
danificada à morte (morte programada): APOPTOSE. 
 
Durante a apoptose ocorre a fragmentação da célula 
conduzindo à sua autodestruição. 
CHECKPOINT DO FUSO MITÓTICO 
 
Monitora a ligação dos cromossomos aos 
microtúbulos do fuso mitótico. 
 
Garante a segregação idêntica do material genético 
entre as células-filhas. 
 
Preserva a integridade do genoma em nível 
cromossômico. 
 
IMPORTANTE 
 
 Proteína p53 que participa da interrupção do ciclo celular é produzida 
em larga escala sempre que os DNAs são danificados. 
 
 Se os danos forem muito grandes, a p53 ativa a apoptose. E se essa 
proteína não funcionar corretamente, células com o DNA danificado 
podem se multiplicar e se transformar em células cancerosas e 
consequentemente tumores malignos. 
 
 O câncer só não é mais frequente graças à p53 
Os sistemas de controle são 
influenciados quer pelo meio 
interno quer pelo meio externo 
(fumo, poluentes, corantes e 
outras substâncias químicas). 
As radiações também podem 
fazer com que os mecanismos 
de reparação e de controle não 
atuem. 
A origem das células cancerosas está associada a 
anomalias na regulação do ciclo celular e à perda de 
controle da mitose. 
 
Duas classes de genes, os proto-oncogenes e os genes 
supressores de tumor são os mais diretamente 
relacionados à regulação do ciclo celular. 
 
Os proto-oncogenes são responsáveis pela produção de 
proteínas que atuam na estimulação do ciclo celular 
(divisão celular), enquanto os genes supressores de 
tumor são responsáveis pela produção de proteínas que 
atuam inibindo a divisão celular/o ciclo celular. 
O equilíbrio na atuação desses dois grupos de genes 
resulta no perfeito funcionamento do ciclo celular. 
 
 
 Mutações nos proto-oncogenes os transformam em 
oncogenes (genes causadores de câncer). 
 
 As que afetam os genes supressores de tumor perturbam o 
sistema inibidor e o ciclo celular fica desregulado, 
promovendo a ocorrência desordenada de divisões celulares 
e o surgimento de células cancerosas. 
AS CÉLULAS CANCEROSAS POSSUEM AS SEGUINTES 
CARACTERÍSTICAS: 
 
 são indiferenciadas, não contribuindo para a formação natural dos tecidos, 
 seus núcleos são volumosos e com um número anormal de cromossomos; 
 empilham-se sobre a outras em várias camadas, originando um aglomerado de 
células que forma um tumor. 
 
 Se ficar restrito ao local de origem e for encapsulado, diz-se que o tumor é 
benigno, podendo ser removido 
 
 Nos tumores malignos, ocorre a metástase, ou seja, as células cancerosas 
abandonam o local de origem, espalham-se por via sangüínea ou linfática, e 
invadem outros órgãos. Esse processo é acompanhado por uma angiogênese, 
que é a formação de inúmeros vasos sanguíneos responsáveis pela nutrição das 
células cancerosas. 
 
Outra ocorrência envolvendo alterações do ciclo celular é 
relativa aos telômeros, que são segmentos de moléculas 
de DNA com repetições de bases que atuam como “capas 
protetoras” da extremidade dos cromossomos. 
 
 Em células humanas normais, a cada ciclo celular os 
telômeros são progressivamente encurtados, as 
extremidades dos cromossomos ficam cada vez mais 
curtas, até atingir um limite mínimo de tamanho 
incompatível com a vida da célula, paralisando-se as 
divisões celulares e sinalizando o fim da vida da célula. 
 Os telômeros dos cromossomos humanos são 
constituídos de repetições de um conjunto de 6 nucleotídeos 
(sequência TTAGGG) e a telomerase reconhece a extremidade 
dessa seqüência, estabelece ligação com o DNA e estende a 
fita molde na direção de 5'para 3', acrescentando uma nova 
repetição TTAGGG de cada vez. 
 A telomerase faz uma "transcrição reversa“, pois a partir 
do molde de RNA constrói um novo segmento de DNA na 
extremidade do cromossomo. 
 Sem atividade da telomerase, os cromossomos tornam-
se menores, a cada ciclo de replicação, por perda de parte da 
região telomérica. 
 Com o tempo os telómeros são totalmente perdidos e as 
deleções passam a ocorrer sobre regiões codificantes. 
 
 
• Sempre sobrará um pequeno trecho fita única após a remoção do 
primer. A estrutura final da ponta do cromossoma forma, então, um 
círculo, arrematado por uma pequeno trecho de DNA fita tripla. 
 
• Toda a região adquire uma conformação não-Watson-Crick, que a 
protege de recombinações deletérias com as extremidades de 
outros cromossomas na mesma célula. 
 Diferente das células germinativas, a maioria das células 
somáticas não produzem a enzima telomerase. Esse é um dos 
motivos associados a impossibilidade de manter eternamente em 
cultivo células somáticas normais. As culturas de fibroblastos 
humanos, por exemplo, apresentam um número limitado de 
gerações (de 20 a 70). 
 Eventualmente pode-se observar nas culturas de células o 
surgimento de linhagens perenes. Essas células, diferentes das 
demais, tem capacidade de se dividir sem limites e são ditas 
"imortais", todas têm telomerase ativa. 
 Como imortalidade é uma características típica das células 
de tumores malignos, a inativação da telomerase nessas células é 
uma possibilidade investigada para controle sobre o crescimento 
celular. 
Em células cancerosas esse limite é transposto graças 
a atividade de uma enzima , a telomerase, que atua 
na reposição constante dos telômeros, mantendo-os 
sempre com o tamanho original, permitindo assim, 
que as células se dividam continuamente e se tornem 
praticamente “imortais”. 
 
 Um estudo alemão mostrou que o exercício físico em atletas 
profissionais leva à ativação da enzima telomerase, responsável por estabilizar o 
telômero. 
 
"A importância desse achado é que, ao preservar a integridade dos telômeros, é 
como se estivéssemos preservando a nossa informação genética.’’ 
 
 Para chegarem ao resultado, os pesquisadores compararam leucócitos 
(células do sangue) de quatro grupos de voluntários. Jovens atletas, atletas mais 
velhos, jovens e velhos sedentários 
 A análise das amostras revelou uma ativação da enzima telomerase nos 
atletas – nos jovens e nos mais velhos- em comparação aos sedentários. 
ESTABILIDADE GENÉTICA 
 
 
 
 
A estabilidade genética só é possível devido à 
replicação semiconservativa do DNA na fase S da 
interfase, que origina cromossomos constituídos por 
duas cromátides unidas pelo centrômero. 
 Isto permite que na anáfase ocorra a distribuição 
equitativa de cromossomos e, consequentemente, de 
DNA, para as células-filhas. 
 
 Caso não ocorranenhum erro, isto garantirá que no 
final na fase mitótica as duas células resultantes possuam 
o mesmo conjunto de genes e informação genética que a 
célula original, garantindo assim a estabilidade genética 
através de gerações. 
PROGÉRIA 
 
A Progéria tem origem em um único e pequeno defeito no código genético 
do bebê, mas tem leva a efeitos terríveis para a vida da criança, que 
geralmente não chega aos 13 anos de idade. Desde os seus primeiros dias 
seus corpos superaceleram o processo de envelhecimento por causa de 
um defeito nos telômeros (nas pontas) que prendem as fitas de DNA 
unidas no núcleo das células. Eles sofrem sintomas que incluem calvície, 
doença cardíaca, osteoporose e artrite. A doença é muito rara afetando 
apenas um em cada oito milhões de nascimentos.