Ciclo Celular e Proliferação Celular

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MÓDULO II – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
ANA LUÍZA A. PAIVA – 4° PERÍODO 2/2021 
OBJETIVOS 
1. Descrever as alterações da proliferação e da 
diferenciação celular 
 
2. Caracterizar o ciclo celular e seus mecanismos 
de controle 
 
3. Relacionar o modo de ação dos principais genes 
supressores de tumor e oncogenes ao processo 
da carcinogênese 
 
4. Explicar os processos de angiogênese e de 
disseminação metastática 
 
5. Descrever os conceitos de hiper/hipotrofia, 
hiper/hipoplasia, metaplasia, displasia e 
neoplasia 
 
REFERÊNCIAS 
• BRASILEIRO FILHO, Geraldo. Bogliolo – Patologia. 9ª 
ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. 
 
• KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; ASTER, J.C. Robbins-
Patologia Básica. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 
2013. 
CICLO CELULAR 
O ciclo celular compreende os processos que 
ocorrem desde a formação de uma célula até sua 
divisão em duas células-filhas, iguais entre si. 
O ciclo celular é essencial para a formação e 
manutenção da vida. Por meio dele, o corpo 
humano, inicia sua existência a partir de uma 
única célula (zigoto) a qual passa por duplicações 
celulares sucessivas ao longo do período 
embrionário e do desenvolvimento do organismo. 
Assim, pode-se afirmar que o processo de 
crescimento de um tecido, de um órgão ou de 
todo um organismo pluricelular se dá basicamente 
pela multiplicação do número de suas células. 
Além disso, esse processo de multiplicação celular 
é também responsável pela reposição de células 
mortas e pela regeneração de partes danificadas 
de tecidos ou órgãos. 
Do ponto de vista replicativo, as células podem ser 
lábeis, estáveis e perenes. 
Lábeis: são células de reposição fisiológica de 
grande poder mitótico, como as células 
hematopoiéticas 
Estáveis: sofrem proliferação quando estimuladas 
apenas, como as células parenquimatosas dos 
órgãos glandulares. 
Perenes: não se dividem após o nascimento, 
perdendo a capacidade replicativa, como os 
neurônios 
Após a fase M, as células ficam no estado G0, e 
nele permanecem por período variado. As células 
perenes não possuem esse compartimento G0, e 
ficam no compartimento não-replicativo. 
Esse ciclo celular, geralmente se completa em 24 
horas nas células humanas. 
Apresenta duas fases gerais: 
(1) mitose, quando as células dividem o material 
nuclear (cariocinese) e fazem a citocinese 
(2) interfase, período entre duas divisões celulares. 
INTERFASE 
Nessa fase ocorre o crescimento celular e a 
replicação do DNA. 
Esta parte é subdividida em três fases: G1, S e G2. 
Fase S (síntese): é responsável pela duplicação do 
material genético. 
Fase G1: antecede a fase S, logo, antecede a 
duplicação do DNA. Nessa fase a célula é 
metabolicamente ativa e continua crescendo, 
mas não duplica seu DNA (processo realizado na 
fase S). 
Proliferação e Diferenciação 
Celular 
Problema 01: 
 
 
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Fase G2: intervalo entre a síntese de DNA e a 
divisão celular o crescimento celular continua e as 
proteínas são sintetizadas em preparação para a 
mitose. 
Fase G0: célula em estado de repouso e não 
realiza a divisão. 
MITOSE 
A mitose (divisão nuclear) corresponde à 
separação dos cromossomos e normalmente 
finalizando com a divisão celular (citocinese). 
Esse processo gasta, em média, apenas 1h. 
É dividido em 5 fases: 
1. Prófase: cromossomos duplicados, formação do 
fuso mitótico, desaparecimento dos nucléolos. 
2. Prometáfase: fragmentação da membrana 
nuclear. 
3. Metáfase: cromossomos dispostos no plano 
equatorial devido aos microtúbulos, e estão no 
maior grau de condensação. 
4. Anáfase: separação das cromátides-irmãs e 
migração para os pólos da célula devido ao 
encurtamento dos microtúbulos. 
5. Telófase: reaparecimento do nucléolo e 
descondensação do cromossomo. 
Por fim há a Citocinese, que é a divisão do 
citoplasma. 
 
 
REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR 
Consiste em uma rede complexa de proteínas 
reguladoras, que garante que os eventos do ciclo 
celular ocorram em uma sequência determinada 
e que cada processo tenha sido completado 
antes que o próximo inicie. 
Na maioria das células eucarióticas, o sistema de 
controle do ciclo celular controla a sua progressão 
em três principais pontos de verificação: 
Início (ou ponto de restrição): ocorre no final de G1 
e permite que a célula confirme que o meio é 
favorável para proliferação celular antes de 
passar para a fase S. 
É regulada principalmente por fatores de 
crescimentos extracelulares que sinalizam a 
proliferação celular e pela disponibilidade 
suficiente de nutrientes. 
Uma vez que tenham passado do ponto de 
restrição, as células estão comprometidas a entrar 
na fase S e prosseguir o resto do ciclo celular. 
Por outro lado, se os fatores de crescimento 
apropriados não estão disponíveis em G1, o ciclo 
celular é interrompido. 
Estas células bloqueadas entram em um estágio 
quiescente chamado de G0, no qual 
permanecem por longos períodos sem 
proliferação – dias, semanas ou até mesmo por 
todo o tempo de vida do organismo. 
As células em G0 são metabolicamente ativas, 
embora parem de crescer e reduzam seus níveis 
de síntese de proteína. 
O Início também identifica se há danos do DNA 
que necessitem de reparo, evitando que esse DNA 
danificado seja replicado na fase S. 
Além disso, devemos notar que o ponto de 
verificação em G1 funciona como um importante 
mecanismo para a regulação da quantidade de 
células no corpo – se mais células são necessárias, 
sinais extracelulares estimulam o ponto G1 a 
prosseguir com o ciclo celular e quando não são 
necessárias mais células, a divisão é bloqueada. 
Ex: Fibroblastos da pele ficam bloqueados em G0 
até que sejam estimulados a se dividirem para 
reparar danos resultantes de um ferimento 
(estimulados por fatores de crescimento derivados 
de plaquetas, liberados durante a coagulação). 
 
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Segundo ponto de verificação (transição de G2 
para a fase M): Esse ponto assegura que as células 
não entrem em mitose até que um DNA danificado 
possa ser reparado e a replicação de DNA esteja 
completa. 
Terceiro ponto de transição reguladora: ocorre 
durante a mitose e assegura que os cromossomos 
replicados estejam ligados apropriadamente a 
uma maquinaria citoesquelética (fuso mitótico), 
antes que o fuso separe os cromossomos e os 
distribua para as duas células-filhas 
PROTEÍNAS – CINASE DEPENDENTES DE CICLINAS 
(CDKS) 
Apesar de estarem presentes nas células em 
proliferação durante todo o ciclo celular, essas 
proteínas são ativadas apenas em determinados 
momentos no ciclo, depois do qual elas são 
rapidamente desativadas de novo. 
O controle do ciclo celular é feito por duas classes 
de proteínas: cdk (cinases dependentes de 
ciclina) e ciclinas, que se ligam às cdk e controlam 
a taxa de fosforilação de proteínas responsáveis 
pela replicação do DNA, formação do fuso 
mitótico, etc 
As ciclinas podem ser G1 (D e E, que são 
produzidas na fase G1 e degradadas na fase S – 
síntese e duplicação do DNA), e M (A e B, que se 
ligam às cdk em G2 e são essenciais para iniciar a 
fase M de mitose). 
 
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma 
definida pelo estágio do ciclo celular no qual se 
ligam às Cdks e em que atuam: 
• G1/S-ciclinas: Ativam as Cdks no final de G1, 
formando o complexo G1/S-Cdk, e com isso, 
ajudam a desencadear a progressão ao Início, 
monitorando a entrada no ciclo celular. Seus níveis 
diminuem na fase S. 
• S-ciclinas: Se ligam a Cdks logo após a 
progressão ao Início e ajudam a estimular a 
duplicação dos cromossomos, formando o 
complexo S-Cdk. Seus níveis permanecem 
elevados até a mitose, e elas contribuem ao 
controle de alguns eventos mitóticos iniciais. 
• M-ciclinas: Ativam as Cdks que estimulama 
entrada na mitose na transição G2/M, por meio do 
complexo M-Cdk. Os níveis de M-ciclinas 
diminuem na metade da mitose. 
 
• G1-ciclinas: na maioria das células, elas ajudam 
a regulam as atividades das G1/S-ciclinas. 
As ciclinas são degradadas pela ação de duas 
ligases de ubiquitina diferentes, o complexo 
promotor da anáfase, ou ciclossomo (APC/C) e a 
SCF. 
A SCF controla a transição entre as fases G1 e S 
pela degradação das ciclinas G1/S e proteínas 
que inibem as Cdks. 
Já o APC/C degrada as ciclinas de fase S e 
mitóticas, promovendo o término da mitose. 
Também controla o estabelecimento da 
separação dos cromossomos na transição entre a 
metáfase e anáfase (etapas da mitose) pela 
degradação da proteína que inibe a anáfase. 
O último nível de controle de importância 
essencial na regulação das Cdks é uma família de 
proteínas denominada inibidores de Cdk ou CKIs, 
que se ligam diretamente ao complexo ciclina-
Cdk e inibem sua atividade. 
Todos os eucariotos têm CKIs envolvidos na 
regulação da fase S e na mitose, evitando a 
ativação prematura das Cdks envolvidas nessas 
etapas. 
Certas proteínas inibidoras de Cdk, por exemplo, 
ajudam a manter as cinases em um estado inativo 
durante a fase G1 do ciclo, atrasando, assim, a 
progressão para a fase S. A parada nesse ponto 
de verificação dá à célula mais tempo para 
crescer, ou permite que ela espere até que as 
condições extracelulares sejam favoráveis para a 
divisão. 
 
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FATORES DE CRESCIMENTO 
Outros fatores que interferem no crescimento 
(positiva e negativamente) podem ser produtos 
da própria célula, de células vizinhas ou distantes, 
e de componentes do microambiente 
extracelular. 
Dentre os Fatores de Crescimento (FC) 
polipeptídicos, pode haver FC de competência 
(promovem capacitação de células em G0 ou G1 
a responder a um outro FC), e FC de progressão 
(induzem síntese de DNA e multiplicação celular) 
Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas 
(PDGF): É produzido por plaquetas, macrófagos, 
endotélio, células musculares e tumorais, 
estimulando células musculares lisas, fibroblastos e 
células gliais (todas células mesenquimais). Tem 
função quimiotáxica para monócitos e 
fibroblastos, estimulando cicatrização de feridas. É 
um FC de competência. 
Fator de Crescimento Epidérmico (EGF): É um fator 
mitogênico para células epiteliais e mesenquimais. 
Se liga a um receptor específico de membrana 
que após a ligação se internaliza a fim de evitar 
estimulação continuada. 
Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF): O FGF 
ácido age somente no SN. O FGF básico é 
produzido por vários órgãos e macrófagos 
ativados, estimulando células endoteliais, 
fibroblastos e, por consequência, angiogênese. 
Fatores de Crescimento Transformantes (TGF): 
Podem ser alfa ou beta. O alfa é produzido por 
diferentes células embrionárias. O beta é 
sintetizado por células como plaquetas, LT, 
endotélio e macrófagos, podendo estimular ou 
inibir o crescimento celular (em células epiteliais, 
inibe). Estimula produção de colágeno e é 
quimiotáxico e mitogênico para fibroblastos, 
favorecendo fibrogênese e cicatrização, além de 
fibrose em inflamações crônicas. 
Fatores de Crescimento de Colônias (CSF): 
Regulam o crescimento e diferenciação de 
células hematopoiéticas. É homólogo à IL-3. Pode 
ser CSF-M (macrófagos), CSF-G (granulócitos) e 
CSF-GM (ambos). 
Interleucina 2 (IL-2): Por estimulação antigênica, LT 
auxiliares produzem IL-2, que por sua vez atua 
estimulando linfopoiese. 
Fatores de Crescimento Semelhantes à Insulina 
(IGF-I e IGF-II): São as somatomedinas C (fator de 
crescimento produzido em resposta ao GH) e A. 
DIFERENCIAÇÃO CELULAR 
HIPOTROFIA X HIPERTROFIA 
Hipertrofia: É um aumento do tamanho das células 
que resulta em aumento do tamanho do órgão. 
Aumento da demanda funcional ou aumento de 
estímulo = síntese proteica ou síntese de 
componentes estruturais 
Fisiológica 
Ex: útero gravídico = durante a gravidez, o 
aumento fisiológico maciço do útero ocorre como 
consequência da hipertrofia e hiperplasia do 
músculo liso estimulado pelo estrogênio 
Patológica 
Ex: aumento cardíaco que ocorre devido 
hipertensão ou doença de valva aórtica 
Hipotrofia 
É a diminuição do tamanho da célula, pela perda 
de substância celular 
 
Fisiológica 
Glândulas mamarias se atrofiam após o período 
de amamentação 
Patológica 
 
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Pessoa acidentada ➨ tetraplégica ➨ atrofia dos 
membros ➨ não exerce mais as necessidades 
metabólicas 
TIPOS DE HIPOTROFIA 
→ Diminuição de carga (atrofia por desuso) 
→ Perda de inervação (atrofia por desenervação) 
→ Diminuição do suprimento sanguíneo = 
aterosclerose 
→ Nutrição inadequada 
→ Perda de estimulo endócrino 
→ Pressão (pressão prolongada) = Ex: paciente 
acamado 
HIPOPLASIA X HIPERPLASIA 
Hipoplasia: É a diminuição do número de células 
de um tecido, de um órgão ou parte do corpo. Há 
uma preservação do padrão arquitetural básico. 
Fisiológica 
Involução do timo e das gônadas no climatério 
Patológica 
Medula óssea em infecções, levando a anemias 
aplásicas, ou na AIDS. 
As patológicas são reversíveis, salvo decorrentes 
de anomalias congênitas. Muitas vezes, anda 
junta com a hipotrofia. 
Hiperplasia: É o aumento do número de células 
devido à proliferação de células diferenciadas e 
substituição por células-tronco do tecido. 
Fisiológica 
(1) hiperplasia hormonal: proliferação do epitélio 
glandular da mama feminina na puberdade e 
durante a gravidez 
(2) hiperplasia compensatória: crescimento do 
tecido residual após a remoção ou perda da 
porção de um órgão. Ex: capacidade de 
restauração do fígado após ser parcialmente 
removido 
Patológica 
(1) hiperplasia hormonal: Mulher na menopausa 
= estimulo hormonal anormal = afeta endométrio 
= proliferação anormal do tecido = DNA fica 
vulnerável a mutações = células começam a 
sofrer mutações 
(2) hiperplasia viral: papilomaviroses causam 
verrugas na pele e lesões mucosas compostas de 
massas de epitélio hiperplásico. 
METAPLASIA X DISPLASIA 
Metaplasia: É uma alteração reversível na qual 
um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) 
é substituído por outro tipo celular adulto 
Colunar para escamosa: é a mais comum e 
embora o epitélio escamoso metaplásico possua 
vantagens de sobrevivência, importantes 
mecanismos de proteção são perdidos, como a 
secreção de muco e a remoção pelos cílios de 
materiais particulados. 
-Consequências danosas = se esse estimulo 
persistir pode provocar mutações malignas 
 
-Geralmente, é uma alteração não desejada 
 
-Reprogramação celular! 
 
Metaplasia Colunar: no refluxo gástrico crônico, o 
epitélio pavimentoso estratificado normal da 
porção inferior do esôfago pode sofrer 
transformação metaplásica para epitélio colunar 
do tipo gástrico ou intestinal = esôfago de barret 
 
 
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Displasia: É uma condição adquirida 
caracterizada por alterações do crescimento e 
diferenciação celular. Os exemplos mais 
conhecidos são as displasias epiteliais, em que 
pode haver atipias arquiteturais. 
Podem preceder tumores, como nas displasias de 
mucosas (colo uterino, gástrico e brônquico). 
Além de atipias importantes, as células displásicas 
podem apresentar alterações significativas no 
conteúdo de DNA, como uma polipoidia ou 
aneupleidia (visto em displasia de mucosa do colo 
uterino). 
O termo pode ser usado em processos patológicos 
cuja posição patogenética é variada e pouco 
conhecida, como em defeitos malformativos 
(displasia renal). 
NEOPLASIA: BENIGNA X MALIGNA 
Neoplasia: proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma, em geral com perda 
ou reduçãode diferenciação, em consequência 
de alterações em genes e proteínas que regulam 
a multiplicação e a diferenciação das células 
Neoplasia Benigna: As atipias celulares e 
arquiteturais são discretas. Há baixo índice 
mitótico, o que leva o tumor a ter crescimento 
lento. 
Apesar de não representarem grande problema 
ao paciente no geral, o seu volume pode obstruir 
órgãos ou estruturas ocas, comprimir órgãos, 
induzir a produção de substâncias em maior 
quantidade, etc 
Os tumores benignos formam uma massa 
geralmente esférica, não invadindo os tecidos 
vizinhos. O crescimento é expansivo e provoca 
compressão das estruturas adjacentes, que 
podem sofrer hipotrofia. 
 Seu crescimento lento permite o desenvolvimento 
adequado de vasos sanguíneos, garantindo boa 
nutrição das células e minimizando hemorragias e 
degenerações/necroses. 
O tumor benigno não compromete a nutrição do 
hospedeiro e nem produz substâncias que podem 
levar à anemia ou caquexia. 
Alguns tumores histologicamente benignos 
podem ser fatais: 
-Adenomas secretores de substâncias importantes 
para a homeostase (como insulina) = condição 
hipoglicemiante. 
-Tumores benignos encefálicos que não têm 
acesso cirúrgico fácil = crescem e obstrui a 
passagem do líquor, comprimindo e deslocando 
estruturas vitais. 
Neoplasia Maligna: São neoplasias formadoras de 
câncer. Suas células têm alto índice mitótico, com 
crescimento tão rápido que não é acompanhado 
pela formação de vasos sanguíneos, causando 
degenerações, necroses, hemorragias e 
ulcerações. 
São células mais volumosas que as normais, 
sobretudo pelo aumento da relação 
núcleo/citoplasma. Além disso, sua cromatina é 
irregular e mais compacta, podendo haver células 
bi ou multinucleadas. 
As mitoses podem ser atípicas, como tri ou 
multipolares. Anomalias cromossômicas são 
comuns, podendo haver até tetraploidia. Há uma 
hipercelularidade, e o citoplasma pode variar, 
gerando pleomorfismo celular. 
As células apresentam atipias celulares, por perda 
da diferenciação celular (pode-se confundir 
inclusive células epiteliais com conjuntivas). 
Essas células também não são tão aderentes entre 
si como na da neoplasia benigna, facilitando o 
deslocamento da colônia cancerígena, 
justificando a penetração de vasos sanguíneos e 
linfáticos e a metástase. 
Os cirurgiões normalmente retiram tecidos normais 
como margem de segurança, mesmo assim o 
câncer tem tendência à recidiva local. 
PROLIFERAÇÃO CELULAR 
ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Oncogenes: São genes que, quando expressos em 
células do hospedeiro, causam aparecimento de 
câncer. Os Proto-oncogenes são formas normais 
ainda não mutadas que atuam positivamente na 
regulação da divisão celular, estando 
relacionada ao crescimento celular. 
 Genes supressores de tumor: bloqueia a 
progressão do ciclo celular. Eles previnem a 
 
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formação de tumores cancerosos quando estão 
funcionando corretamente, e tumores podem se 
formar quando eles sofrem mutações de modo 
que não funcionem mais. 
• Gene p53: controla a transição de G1 para S. 
Caso o DNA de uma célula seja danificado, uma 
proteína sensora ativa a p53 que interrompe o 
ciclo, se for passível de conserto a p53 ativa 
enzimas de reparação do DNA, senão a p53 
desencadeia a apoptose. 
Geralmente, em células cancerosas a p53 está 
ausente ou inativa, assim não consegue realizar 
seu trabalho e uma célula com DNA danificado 
pode proceder com a divisão celular. 
METÁSTASE E ANGIOGÊNESE 
Angiogênese: é o surgimento de novos vasos a 
partir de brotamentos de vasos adjacentes para 
manutenção da sobrevivência das células 
cancerígenas. 
Quanto maior a angiogênese, pior o prognóstico, 
uma vez que há mais nutrição e possibilidade de 
metástase 
Isso se deve ao fato de que os vasos sanguíneos 
gerados pelo tumor na angiogênese tumoral 
acabam se tornando vias pelas quais as células 
podem se espalhar pelo corpo (via hematogênica 
da metástase). 
As células cancerígenas trafegam pelo sangue 
associadas a plaquetas, resistindo à resposta 
imune. Por fim, fixam a outro local, produzindo um 
crescimento secundário (metástases). 
OBS.: existem fármacos que impedem o processo 
da angiogênese. 
A angiogênese é regulada negativamente 
(fatores antiangiogênicos) por trombospondina 
(estimulada por p53) e angiostatina. Assim, a 
perda de p53 nos tumores diminui 
trombospondina, levando à angiogênese 
Metástases: é a implantação de um foco tumoral 
à distância do tumor maligno original decorrente 
da disseminação do câncer para outros órgãos. 
O processo de metástase pode ser dividido em 5 
etapas: 
1. Invasão e infiltração de tecidos subjacentes por 
células tumorais pela permeação de pequenos 
vasos linfáticos e sanguíneos. 
2. Liberação na circulação sanguínea e/ou 
linfática, de células neoplásicas, tanto isoladas 
como na forma de pequenos êmbolos. 
3. Sobrevivência dessas células na circulação 
linfática e/ou sanguínea. 
4. Retenção nos leitos capilares de órgãos 
distantes. 
5. Extravasamento dos vasos linfáticos ou 
sanguíneos, seguido do crescimento das células 
tumorais disseminadas. 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
Linfática: É a principal via. O linfonodo mais 
próximo do tumor primário é o primeiro sítio de 
metástases, com exceções de metástases supra 
claviculares de câncer gástrico. 
Os linfonodos atingidos encontram-se 
aumentados de volume, sendo identificáveis via 
palpação ou exame de imagem. 
Sangúinea: Se dá pela circulação na corrente 
venosa devido inexistência de túnica média. 
As metástases iniciais se formam no primeiro órgão 
que as células encontram à sua frente, ex: tumores 
de órgãos tributários do sistema porta. 
No entanto, alguns tumores são seletivos, 
ultrapassando órgãos proximais e colonizando 
células distais. 
O número de células que penetram em um vaso 
sanguíneo é muito maior que o número daquelas 
que originam metástases, uma vez que a grande 
maioria morre por ação do sistema imune inato. 
Algumas células metastáticas podem se agrupar 
na presença de plaquetas e fibrinas, dificultando 
a morte. 
Além disso, capacidade de deformação para 
atravessar microcirculação aumenta efetividade 
de metástases.