CADERNO DE GENÉTICA MÉDICA

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CADERNO DE GENÉTICA M2
HERANÇA AUTOSSOMICA
- ligada ao sexo: localizado em 1 dos cromossomos sexuais
- ligada ao Y: somente o homem carrega
- ligada ao X: filhos homens podem herdar a caracteristica de pais normais
Herança autossomica recessiva
- pode pular geraçoes
- os dois sexos são afetados
- os individuos afetados resultam de cruzamento consanguineo em geral
- caracteristica aparece tipicamente apenas entre irmaos mas não em seus pais, descendentes ou parentes
- em media, ¼ dos irmaos do proposito são afetados
ex: Tay-sachs 
Quadrado e bolinha branca: Aa - normal
Quadrado e bolinha preta: aa - afetado
Dica: para reconhecer este heredograma, popularmente se diz “pais iguais filhos diferentes”
Herança autossomica dominante 
- não costuma pular geraçoes
- ocorre igual em homem e mulher
- afetados são frequentemente filhos de casais os quais pelo menos um dos conjuges é afetado, assim, um casal normal não tem filhos afetados
- a chance de filhos herdarem o alelo é de 50%
- manifesta em todas as geraçoes
Quadrado e bolinha branca: aa – normal
quadrado e bolinha preta: AA ou Aa – afetado
HERANÇA LIGADA AO X
Recessiva
- a incidencia é mais alta nos homens – sexo heterogenetico – do que nas mulheres
- homem afetado – todas as filhas serao afetadas – e metade dos filhos dessas filhas serao afetados tambem
- não é diretamente de pai pra filho
Dominante
- homens afetados transmitem a caracteristica para todas as filhas e nenhum filho
- as mulheres afetadas que são heterozigotas transmitem a caracteristica para metade de seus filhos – tanto faz o sexo, se for homem ou mulher
- mulher afetada que é homozigota transmite a caracteristicas para toda a prole
HERANÇA RESTRITA AO SEXO
- gene localizado na regiao não homologa do cromossomo Y
- somente homem afetado
- todos os filhos de um pai afetado terão a caracteristica
INTERAÇOES ALÉLICAS – dominancia completa e incompleta, codominancia e pleitropia
INTERAÇOES NÃO ALELICAS – epistasia e cor dos olhos
DOMINANCIA COMPLETA 
AA ou Aa – preto
aa - branco
DOMINANCIA INCOMPLETA ou CODOMINANCIA
VV (vermelha) x BB (branca) = VB (rosa)
PLEIOTROPIA
Um par de genes alelos condiciona o aparecimento de varias caracteristicas
ex: fenilcetonuria – pode causar: incapacitaçao mental, reducao de vilosidade e pigmentação da pele
EPISTASIA
- interaçao entre os genes
- ocorre quando a acao de um gene é modificado por um ou diversos genes que se associam independentemente
B_E_ - preto
bbE_ - marrom
B_ee - bege
bbee - bege
PENETRANCIA
- proporçao de individuos portadores de uma variaçao particular de um gene que igualmente expresse o fenotipo
- é a % de individuos que expressa fenotipo correspondente
- o individuo TEM ou NÃO TEM 
- é a presença ou não de uma caracteristica ou condiçao clinica determinada por um gene
Dica: perguntar SIM ou NÃO
Completa
- o gene produz o fenotipo correspondente sempre que estiver presente em condiçoes de se expressar
Incompleta
- quando apenas uma parcela dos individuos com o mesmo genotipo expressam o genotipo correspondente
P = F/ G - onde F: numero de pessoas doentes – fenotipo 
 - onde G: numerode pessoas que genotipicamente temos certeza que tem mutação (numero de heterozigotos)
Ex: retinoblastoma – 10% dos portadores obrigatorios do gene de susceptibilidade ao RB não possuem a doença
EXPRESSIVIDADE
- está relacionado ao modo de expressao do alelo, o grau de defeito exercido pelo gene o grau de manifestaçao clinica e natureza e a gravidade do fenotipo.
- o carater é encontrado em todos individuos com gene alterado, mas é expresso de maneira diferente entre os individuos
Dica: perguntar O QUE É?
Uniforme
- quando o alelo expressao um único tipo de fenotipo de facil reconhecimento
Variavel
- expressao do alelo resulta no aparecimento de varios padroes de fenotipo ou varios graus de expressao 
Ex: polidactilia – variavel
DESORDENS
1) Desordens cromossomicas:
altera o numero ou estratura dos cromossomos
2) Desordens monogenicas:
causadas por mutaçao em 1 único gene
3)Desordens multifatoriais:
causadas por mutaçoes em varios genes e com forte interaçao com fatores ambientais 
4)Desordens mitocondriais:
causadas por mutaçoes no genoma mitocondrial
HETEROGENEIDADE GENÉTICA
- causa dificuldades no aconselhamento em individuos não relacionados, porem similarmente afetados
1) H. Alelica: heterozigoto composto
diferentes mutaçoes no mesmo gene
Ex: fibrose cistica – 600 mutaçoes diferentes no mesmo gene
2) H. no locus: duplo heterozigoto
Alelos mutantes em locus diferentes
Ex: distrofia muscular de Ducheynne e Becker
3) H. não alelica: não apresenta padrao de herança único
Ex: Retinis pigmentosa (RP) – degeneraçao da retina por deposito de pigmento na retina que leva a cegueira
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DOENÇAS AUTOSSOMICAS RECESSIVAS
1) FIBROSE CISTICA:
- doença pulmonar cronica, insuficiencia pancreatica exocrina, aumento da concentraçao de ions cloreto no suor
- comum em populaçoes brancas da europa
- 7q31.2 – mutaçao predominante – uma deleçao de 3 pb e perda de um aa
- modifica uma proteina reguladora transmembrana da fibrose (CFTR) responsavel pelo transporte do ion cloreto em celular epiteliais em revestimento
2)TAY SACHS:
- deteriorizaçao mental e fisica intensa desde a lactancia
- morte em 2-3 anos
- mais comuns em judeus
- 15q23-24 - mutaçoes no locus da subunidade alfa da hexosaminidase a
- deficiencia da enzima lisossomica leva ao acumulo do gangliosidio Gm2, principalmente nos neuronios levando-os a morte
3)ANEMIA FALCIFORME:
- anemia, falta desenvolvimento, infeccao repetidas, esplenomegalia, dactilite e infarto
- mais comum em afroamericado, +- em caucasiano, e – em asiatico
- 11p15.5 – mutaçao do locus da subunidade beta da hemoglobina
- diminui a solubilidade da hemoglobina e faz com que ela forme estrutura gelatinosa de polimeros fibrosos que ficam rigidos e distorcem as celulas
4)ICTIOSE DE HARLEQUIN:
- mais raro disturbio genetico de pele
- engrossamento da camada de queratina da pele
- mutaçoes no gene ABCA12 (2q34) que está envolvido no transporte de lipidios do citoplasma para granulos lamelares que são depositados no espaço intracel, isto provem na barreira de proteçao para pele
DOENÇAS AUTOSSOMICAS DOMINANTES
1)HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:
- aumento significativo dos niveis de LDL no sangue 
- comum em todas as raças
- xantomas na pele por acumulo de colesterol
- 19q32 / 19q21 – q23 / 9q22 – q31 / 8p21 – p12 / 7p15 / 3p21.2-p14.1
- mutaçoes diversas no gene LDLR que são receptores de LDL depuram 50% do HDL e 80% do LDL
2)CORÉIA DE HUNTINGTON: 
- disturbios neurodegenerativo progressivo
- mais comum em europeus e menos no japao
- anomalias motoras, cognitivas e psiquiatricas
- expressao tardia em geral com mais de 40 anos
- 4p16.3 mutaçao como resultado de uma expansao CAG que codifica a glutamina no gene huntingtina
- causa disfunçao neuronal e atrofia cerebral
3)ACONDROPLASIA:
- nanismo
- 4p16.3 o codon que codifica a guanina 1138 do gene FRFR3 é um dos mais mutaveis do genoma
- gene FGFR3 que é um receptor transmembrana de tirosina quinase que liga fatores de crescimento de fibroblastos. Na celula ossea a ativaçao do FGFR3 inicia a proliferaçao de condrocitos e coordena o crescimento osseo. A mutaçao é do tipo ganho de funcao. A ativaçao constitutiva de FGFR3 leva ao encurtamento dos ossos longos e diferente anormais de outros ossos
DOENÇAS DE HERAÇAS LIGADA AO SEXO - X
GENE SRY
- este gene codifica um fator de transcrição
- esta proteina é um fator de determinacao testicular (TDF) que determina a masculinização
- mutaçoes neste gene origina femeas XY por translocação
HIPÓTESE DE LYON
- nas celulas somaticas das femeas- 1x ativo
- o outroé inativo e aparece nas celulas
- interfasicas como um corpusculo bem delimitado localizado proximo a membrana nuclear (cromatina sexual)
- inativaçao ocorre no inicio da vida embrionaria
- o X inativo pode ser de origem tanto paterna como materna
- após a decisao de qual X será inativado todas as celulas descentes mantem o mesmo X inativado 
RECESSIVAS – causadas por genes localizados na regiao do cromossomo X sem corresponder com o Y
ex: daltonismo, hemofilia, sindrome de Hunter, diabetes insipidus, distrofia Becker e ducheynne.
1)DALTONISMO
- possivel erro na permutaçao genicas durante a meiose em ovocitos devido a semelhança entre as sequencias dos genes opsina vermelho e verde
- podem se desalinhar durante a meiose e os ovocitos resultantes poderiam ter 2 ou nenhum gene
2)HEMOFILIA A OU B
- diatese hemorragica, hemartrose, hematomas
- Xq28 (A), Xq27. 1-q27.2(A)
- mutaçoes no gene F8C (B) e gene F9
- deficiencia na cascata de coagulação do sangue por defeito nos fatores de coagulação 8 ou 9
3)DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE
- fraqueza muscular, hipertrofia da panturrilha
- Xp 21.2 heterogeneidade alelica com mutaçoes novas com grandes deleçoes, duplicaçoes e inserção.
- DMD codifica a distrofia que se expressa nos musculos e neuronios. A distrofia é uma proteina que confere estabilidade ao complexo de proteinas que agem durante a contração
DOMINANTES
1)SÍNDROME DE RETT
- exclusivo em meninas e letal em homens
- deterioração neurológica, grave retardo mental, movimento das maos continuo, autismo
- Xq28, Xp22 
- varias mutaçoes tem sido identificadas que causam perda da proteina MECP2
- defeito no gene MECP2 que atua como silenciador de um gene responsavel pela producao de proteina BNDF que atua na formaçao de novas sinapses
HERANÇA MITOCONDRIAL
- são todas maternas pq o esperma só entra com cromossomo no ovulo
- se existe gene deficiente no DNA mitocondrial, a mae tera risco de praticamente 100% a cada gestação de ter um filho(a) com a doença
- problemas renais, muscular e tecido nervoso = se tem pode ser de origem mitocondrial
- o DNA da mitocondria fabricaa sua propria proteina
- mitocondrias são essenciais para a produçao de fosforilação oxidativa – sintese pirimidinas, sintese radicais heme e livre, metabolismo de colesterol, sintese de hormonios, apoptose
ORIGEM MITOCONDRIAL
TEORIA ENDOSSIMBIÓTICA
- mitocondria é muito parecida com a bactéria tendo evoluído a partir delas.
- na endossimbiótica um da abrigo e o outro energia, porem esta simbiose acabou se tornando definitiva, gerando a mitocondria
- na sequencia mitocondrial comparada com a de bacteria houve grande semelhança sugerindo um ancestral comum entre elas
- comprovada a partir das sequencias de RNA ribossomal sugerindo que cloroplasto compartilha um ancestral comum com a cianobactéria
- a mitocondria consegue fazer tudo o que é possivel fazer no citoplasma, sequenciação e etc
-> Caracteristicas de mitocondrias animais:
- não possuem introns nem espaços entre genes - DNA pequeno
- não formam cromossomos com histonas - herança materna
- molecula circular 
- genoma haploide
- não tem nucleo
MUTAÇOES NO DNA MITOCONDRIAL PODE CAUSAR DESORDEM GENÉTICA
- heteroplasmia é a consideração na qual mutaçoes deletérias aparecem no DNA mitocondrial de tal forma que um individuo adulto terá celulas com diferente DNA mitocondrial
Os orgaos afetados são aqueles com maior exigencia por consumo energético
ex: diminuição de audiçao, visao e funcao dos rins
- certas proteinas são produzidas no nucleo (citoplasma da celula e invadem a mitocondria para exercer sua funcao.) Por isso, tem diferentes codons (proteina so age dentro das mitocondrias pq no citosol da celula ela tem outra sequencia)