Farmacologia das doenças neurodegenerativas

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12/05/2017 
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Farmacologia aplicada às Doenças 
Neurodegenerativas 
Prof. Dr. Andrey Borges Teixeira 
Prof. Dr. Daniel Gustavo dos Reis 
Centro Universitário de Adamantina 
 
Curso de Medicina 
Doenças Neurodegenerativas 
 Caracterizam-se pela perda progressiva e 
irreversível de neurônios localizados em regiões 
específicas do cérebro. 
 Afetam pessoas de todas as idades (idosos). 
 Causas desconhecidas. 
 Enorme impacto social. 
 Incuráveis. 
Objetivos 
 Entender a fisiopatologia das principais 
doenças neurodegenerativas e os aspectos 
farmacológicos dos tratamentos utilizados 
atualmente. 
Doenças Neurodegenerativas 
Doença de Alzheimer 
Doença de Parkinson 
Doença de Huntington 
 
Doenças Neurodegenerativas 
Erros no dobramento proteico. 
Rang. H.P - 2016 
Doenças Neurodegenerativas 
Erros no dobramento proteico. 
Rang. H.P - 2012 
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Doenças Neurodegenerativas 
• Mecanismos da morte neuronal 
Rang. H.P - 2016 
Excitotoxicidade e estresse oxidativo 
 
• Resulta principalmente pela ação de aminoácidos excitatórios. 
• Ativação excessiva dos receptores NMDA e aumento das concentrações 
de Ca2+. 
• Hipóxia causa acúmulo de espécies reativas de O2. 
• A disfunção mitocondrial, associada ao envelhecimento, a toxinas 
ambientais e a anormalidades genéticas, leva ao estresse oxidativo, e é 
uma característica comum às doenças neurodegenerativas. 
Doença de Alzheimer 
1967 1995 1996 1998 1999 2000 
William Utermohlen 
Doença de Alzheimer – Epidemiologia 
- Incidência: 
> 60 anos = 1:1000 
> 70 anos = 1:100 
> 80 anos = 1:10 
 
- 8 a 15% da população mundial com mais de 65 anos. 
 
- Existe entre 17 e 25 milhões de pessoas com a Doença de Alzheimer, 
o que representa 70% do conjunto das doenças que afetam a 
população geriátrica. 
 
- Doença de Alzheimer é a terceira causa de morte nos países 
desenvolvidos, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares e 
para o câncer. 
 
- No Brasil, não há dados precisos, mas estima-se que atinja meio 
milhão de idosos. 
Associação Brasileira de Alzheimer - abraz.org.br 
Doença de Alzheimer - Sintomas 
• Alterações cognitivas: principalmente perda progressiva de 
memória 
• Alterações emocionais (ansiedade, depressão, alucinações) e 
comportamentais (hiperatividade, isolamento social) 
• Estágio avançado: debilidade motora e perda da capacidade 
de compreensão 
Associação Brasileira de Alzheimer - abraz.org.br 
Redução da atividade metabólica na região temporo-parietal 
* Diagnóstico confirmatório: post-morten 
Doença de Alzheimer - Histórico 
1906, Dr. Alois Alzheimer faz sua conferencia “Sobre 
uma enfermidade específica do córtex cerebral” no 37° 
Congresso do Sudoeste da Alemanha de Psiquiatria 
 
Associação Brasileira de Alzheimer - abraz.org.br 
1910, Dr. Emil Kraepelin em seu “Manual de 
Psiquiatria”: Mal de Alzheimer 
Doença de Alzheimer - Patogênese 
Rang. H.P - 2016 
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Doença de Alzheimer – Alterações Anatômicas 
• Atrofia do córtex cerebral, hipocampo, amigdala 
• redução dos lobos frontal, parietal e temporal 
Doença de Alzheimer – Alterações Anatômicas 
Kandel. 5ª Ed. 
Acredita-se que a 
perda de 
neurônios 
colinérgicos 
responda por 
muitas das 
deficiências de 
aprendizado e da 
memória na 
Doença de 
Alzheimer. 
Doença de Alzheimer – Tratamento 
Atualmente, não existe tratamento capaz de alterar 
a evolução da Doença de Alzheimer. 
O tratamento disponível atualmente consegue 
apenas atenuar os sintomas. 
 
Anticolinesterásicos 
Memantina 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Alzheimer – Tratamento 
• Melhoram de forma detectável o 
comprometimento cognitivo nos ensaios 
clínicos. 
• Apresentam efeitos adversos significativos 
• Uso clínico limitado. 
• Incapazes de retardar a neurodegeneração. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Alzheimer - Tratamento 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Alzheimer – Tratamento 
Memantina 
Bula do Medicamento 
Reações Adversas comuns: Sonolência, Confusão, Hipertensão, 
Dispneia, Constipação e Cefaleia 
A dose máxima diária é de 20 mg/dia. Para minimizar o risco de efeitos 
adversos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida através de uma 
titulação de dose. 
A dose inicial recomendada é de 5 
mg/dia, que deverá ser aumentada em 5 
mg por semana nas 3 semanas 
subsequentes. 
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Doença de Parkinson 
Youtube 
Doença de Parkinson 
É uma doença degenerativa que compromete 
os gânglios da base, causando hipocinesia, 
tremor em repouso e rigidez muscular, 
frequentemente acompanhada de demência e 
disfunção autônoma. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Parkinson - Epidemiologia 
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), 
cerca de 1% da população mundial acima de 65 
anos é afetada por ela. A prevalência estimada (total 
de casos em uma população em um determinado 
período) é de 100 a 200 casos por 200 mil 
habitantes. 
http://www.blog.saude.gov.br 
Doença de Parkinson - Sintomas 
Doença de Parkinson - Histórico 
Descrita por James Parkinson em 1817 
 “Movimento involuntário trêmulo, com 
força muscular diminuída, em partes não 
ativas, mesmo quando suportadas; com 
uma propensão de curvatura do tronco 
para frente e aceleração do ritmo da 
caminhada: com sentidos e intelecto 
permanecendo ilesos” 
Doença de Parkinson – Patogênese 
 “Como nas outras alterações neurodegenerativas, 
a lesão neuronal na Doença de Parkinson é 
causada por enoveladura proteica errada e 
agregação proteica, ajudadas e incitadas por outros 
vilões familiares, especificamente excitotoxicidade, 
disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, 
inflamação e apoptose. ” 
Rang. H.P - 2016 
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Doença de Parkinson – Patogênese 
 Neurônios dopaminérgicos 
presentes na substância negra se 
degeneram. 
Doença manifesta-se após perda 
de 80 % dos neurônios. 
Possível causa da vulnerabilidade 
dos neurônios dopaminérgicos da 
via nigro-estriatal: estresse 
oxidativo e excitotoxicidade 
mediada por receptores NMDA 
Receptores Dopaminérgicos 
Golan DE. Princípios de farmacologia. 2 ed. 
Doença de Parkinson – Patogênese 
Rang. H.P - 2016 
Doença de 
Parkinson - 
Patogênese 
Receptores 
D1 excitatório Gs (+) 
D2 inibitório Gi (-) 
D1 D2 
Doença de Parkinson – Tratamento 
A levodopa é o tratamento 
de primeira linha para a 
Doença de Parkinson e é 
combinada com a carbidopa, 
que reduz a dose necessária 
em cerca de 10 vezes, e 
diminui os efeitos adversos 
periféricos. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Parkinson – Tratamento 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Parkinson – Tratamento 
Katzung. B.G. – 12ª Ed 
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Doença de Parkinson – Tratamento 
Antes de Levodopa Após Levodopa 
Youtube 
Doença de Parkinson – Tratamento 
• levodopa (em geral, em combinação com carbidopa e 
entacapona); 
• agonistas da dopamina (p. ex., pramipexol, ropinirol, 
bromocriptina); 
• os inibidores da monoamino-oxidase B (MAO-B) (p. ex., 
selegilina, rasagilina); 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Parkinson – Tratamento 
A diminuição das concentrações de dopamina causam 
aumento relativo das concentrações de acetilcolina 
Doença de Parkinson 
Doença de Parkinson – Tratamento 
• antagonistas dos receptores muscarínicos da acetilcolina 
(p. ex., orfenadrina, prociclidina e trihexifenidilo) são 
ocasionalmente usados. 
 
• Amantadina 
 Fármaco antiviral 
 Aumenta a produção de dopamina (mecanismo ?) 
Rang. H.P - 2016 
Doença deParkinson – Tratamento 
Nenhum dos fármacos usados para 
tratar a DP afeta a progressão da 
doença. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Huntington 
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Doença de Huntington 
A doença de Huntington (DH) é uma 
alteração hereditária (autossômica 
dominante) que resulta em degeneração 
cerebral progressiva, começando na idade 
adulta e causando rápida deterioração e 
morte. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Huntington - Sintomas 
• Coreia (movimentos involuntários, rápidos, irregulares e sem 
finalidade dos membros, da face e/ou do tronco, geralmente 
associados à hipotonia e à diminuição da força muscular); 
• Perda progressiva de memória; 
• Depressão; 
• Disartria (perda gradativa dos músculos da fala, com voz 
pastosa); 
• Fala incompreensível, hesitante, explosiva e desorganizada; 
• Mastigação e deglutição difíceis; 
• Perda da visão periférica. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Huntington - Coreia 
Youtube 
Doença de Huntington - Patogênese 
• Expressão da proteína mutante huntingtina. 
• Normalmente ocorrem 30 ou menos repetições 
dos nucleotídeos Citosina, Adenina, Guanina 
(CAG) 
• Na Doença de Huntington ocorre a produção de 
longas cadeias de poliglutamina com 40 ou mais 
repetições. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Huntington - Patogênese 
• As cadeias longas reduzem a solubilidade da 
huntingtina e favorecem a formação de 
agregados, os quais são formados por 
fragmentos N-terminais proteolíticos. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Parkinson – Patogênese 
Rang. H.P - 2016 
Doença de 
Huntington - 
Patogênese 
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Doença de Huntington - Patogênese 
• GABA diminuído 
• Acetilcolina diminuída 
• Dopamina aumentada. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Huntington - Tratamento 
Os efeitos dos fármacos que influenciam a 
transmissão dopaminérgica são opostos dos 
observados na DP, com os antagonistas da 
dopamina sendo efetivos na redução dos 
movimentos involuntários, enquanto fármacos 
como a levodopa e a bromocriptina provocam 
piora do quadro. 
Rang. H.P - 2016 
Doença de Huntington– Tratamento 
A diminuição das concentrações de dopamina causam 
aumento relativo das concentrações de acetilcolina 
Doença de Huntington 
Doença de Huntington - Tratamento 
Fármacos utilizados no alívio dos sintomas 
Rang. H.P - 2016 
• Tetrabenazina (inibidor do transporte vesicular de 
monoamina) 
• Clorpromazina (antagonista dopaminérgico) 
• Baclofeno (agonista gabaérgico) 
• Antidepressivos, Estabilizadores de humor e 
Benzodiazepínicos 
Doença de Huntington - Tratamento 
Rang. H.P - 2016 
• Assim como na Doença de Alzheimer e na Doença de 
Parkinson, o tratamento farmacológico não aumenta a 
sobrevida dos pacientes portadores da doença de 
Huntington. 
• (10-20 anos após o diagnóstico) 
• Pneumonia por aspiração (problemas para engolir) 
• Suicídio 
Doença Neurodegenerativas – Sumário 
Doença Sinais e Sintomas Fisiopatologia Tratamento 
Alzheimer 
Alterações cognitivas: 
perda progressiva de 
memória 
- Atrofia do córtex cerebral e 
perda de neurônios 
subcorticais 
- Placas de proteína β-
amiloide e processos de 
degeneração neural 
-Prejuízo da NT colinergica 
 
- Drogas que 
facilitam a NT 
colinérgica 
Parkinson 
Alterações motoras: 
bradicinesia, tremor de 
repouso 
- Corpúsculos de Lewy 
-Perda de neurônios 
dopaminérgicos da via nigro-
estriatal 
 
- Levodopa 
Huntington 
Alterações motoras: 
hipercinesia (coréias) 
-Lesão do núcleo caudado e 
do córtex 
- Perda de neurônios 
gabaergicos estriatais 
- Tetrabenazina 
Clorpromazina 
Baclofeno 
Antidepressivos 
12/05/2017 
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Obrigado! 
Precisamos encontrar a cura.