Doenças Neurodegenerativas Farmacologia (Parkinson, Alzheimer e Esclerose Múltipla)

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Thaís Pires 
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Doenças Neurodegenerativas -Farmacologia 
Resumo – os fármacos que atuam no SNC podem interagir na região pré-sináptica, afetando a produção, recaptação, 
liberação ou o término da ação dos neurotransmissores. Além disso, existem medicamentos que atuam na porção 
pós-sinática, principalmente ativando ou bloqueando os receptores ali encontrados. Dito isso, vamos abordar os 
fármacos clinicamente úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer, Doença de 
Parkinson, Esclerose Múltipla (EM) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). 
Neurotransmissão no SNC – Embora o princípio de neurotransmissão seja o mesmo do SNA, i.e., liberação de 
neurotransmissores em fendas sinápticas para a ligação aos receptores (específicos) pós-sinápticos e consequente 
alteração intracelular (potencial de ação), existem algumas diferenças quando comparado ao SNC. Destaca-se, 
principalmente, quanto ao NEURÔNIO de cada um desses sistemas, uma vez que, no SNC, os circuitos são mais 
complexos e há uma maior quantidade de sinapses. Além disso, existe uma rede poderosa de NEURÔNIOS 
INIBITÓRIOS CONSTANTEMENTE ATIVADA e uma maior variabilidade quantos aos neurotransmissores, que são cerca 
de 50, em contraposição aos dois primários do SNA (aCh e nora). 
Potenciais Sinápticos – A formação do potencial sináptico é uma das últimas fases da neurotransmissão (e 
também o grande objetivo dela). Quando há o acoplamento neurotransmissor-receptor pós-sináptico, ocorrem 
alterações no que diz respeito ao EFLUXO/INFLUXO de um DETERMINADO ÍON, o que altera a carga elétrica da 
membrana neural e, consequentemente, gera um POTENCIAL sináptico, seja de DESPOLARIZAÇÃO, seja de 
HIPERPOLARIZAÇÃO. 
 Vias Excitatórias – De acordo com a ação produzida, os neurotransmissores podem ser classificados 
em inibitórios e excitatórios, este último é responsável por causar um movimento de íons que resulta na 
DESPOLARIZAÇÃO DA MEMBRANA PÓS-SINÁPTICA. A formação de um Potencial Pós-
Sináptico Excitatório (PPSE) pode ocorrer da seguinte forma: 
1. Estimulação de um neurônio EXCITATÓRIO culmina na liberação de 
neurotransmissores, como GLUTAMATO ou ACETILCOLINA, que se 
ligam aos receptores pós-sinápticos específicos e, consequentemente, 
causa um INFLUXO TEMPORÁRIO DE ÍON SÓDIO!! 
2. Esse influxo de íons sódio causa uma LEVE despolarização (PPSE) que 
desloca o potencial pós sináptico em direção ao VALOR LIMIAR (aquele 
valor que, quando superado, causa a despolarização + repolarização) 
3. Quando esses dois primeiros passos ocorrem em VÁRIOS NEURÔNIOS 
e, consequentemente, o VALOR LIMIAR É SUPERADO, há a formação 
de um POTENCIAL DE AÇÃO TUDO-OU-NADA. 
Vias Inibitórias – Seguindo o mesmo raciocínio da via inibitória, a liberação 
de neurotransmissores inibitórios causa um movimento de íons que HIPERPOLARIZA a 
membrana pós-sináptica. A formação do Potencial Pós-Sináptico Inibitório (PPSI) pode 
ocorrer da seguinte forma: 
1. Estimulação de um neurônio INIBITÓRIO culmina na liberação de 
neurotransmissores, como GABA ou GLICINA, que se ligam aos 
receptores pós-sinápticos específicos e, consequentemente, causa 
um INFLUXO TEMPORÁRIO DE ÍON CLORO ou uma EFLUXO 
TEMPORÁRIO DE POTÁSSIO!! 
2. Esse fluxo de íons cloro e potássio causa uma LEVE despolarização 
(PPSI) que desloca o potencial pós sináptico em direção OPOSTA ao 
VALOR LIMIAR (aquele valor que, quando superado, causa a 
despolarização + repolarização). 
3. Como há um afastamento do valor limiar, quanto mais estímulo 
inibitório, MENOR A GERAÇÃO DE POTENCIAIS DE AÇÃO!!! 
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Combinação de PPSE e PPSI – Quando falamos sobre receptores pós-sinápticos, destacamos que eles são ESPECÍFICOS 
para o neurotransmissor em questão. Essa especificidade é o que permite a ação CONCOMITANTE de transmissores 
excitatórios e inibitório em um ÚNICO NEURÔNIO, sendo a resposta um somatório das ações! Vale destacar que 
existem agrupamentos de neurônios com neurotransmissores específicos, então não é uma bagunça... é uma bagunça 
organizada em que, geralmente, em uma região de neurônios PREVALECE o estímulo excitatório em detrimento do 
inibitório pela maior CONCENTRAÇÃO desses neurotransmissores. 
Doenças Neurodegenerativas – Como o próprio nome sugere, são doenças que apresentam perda neuronal de uma 
região específica, gerando distúrbios característicos (movimento, cognitivo...). A doença de Alzheimer, a mais 
prevalente, é caracterizada pela perda de NEURÔNIOS COLINÉRGICOS no núcleo basal de Maynert, e a doença de 
Parkinson é caracterizada pela perda de NEURÔNIOS DOPAMINÉRGICOS na substância nigra do mesencéfalo. 
• Parkinson – É um distúrbio neurológico progressivo que apresenta TREMOR, RIGIDEZ MUSCULAR, 
BRADICINESIA (lentidão ao iniciar e executar movimentos voluntários), ANORMALIDADES POSTURAIS e da 
MARCHA. 
o Etiologia – Não se sabe exatamente o que causa a degeneração dos neurônios dopaminérgicos da 
substância nigra, que é um fenômeno percebido pela DIMINUIÇÃO DA CAPTAÇÃO DE PRECURSORES 
dopaminérgicos na região, o que diminui a sua atividade no CORPO ESTRIADO (gânglios da base). 
Aparentemente, os fatores genéticos não tem dominância aqui, mas sim algum FATOR AMBIENTAL 
DESCONHECIDO! 
▪ Substância Nigra – Está localizada no mesencéfalo, faz parte do sistema EXTRAPIRAMIDAL e 
é o INÍCIO dos neurônios dopaminérgicos, que terminam no CORPO ESTRIADO (via 
nigroestriatal). Cada neurônio dopaminérgico faz sinapse com VÁRIAS células dentro do corpo 
estriado, permitindo o amplo controle da região. Esses neurônios funcionam com DISPAROS 
TÔNICOS, i.e., não são disparos associados a movimentos específicos, mas sim contínuos. 
▪ Neoestriado (Corpo estriado) – Existe uma via DUPLA que conecta a substância negra e o 
neoestriado. A primeira delas é a dopaminérgica (dopamina é um neurotransmissor inibitório), 
e a segunda faz o caminho inverso e vai do neoestriado para a subst. Negra, que é composta 
por GABA (inibitório), OU SEJA, as duas vias são INIBITÓRIAS (para regiões distintas)!! Assim, 
a neurodegeneração na substância negra causa uma DIMINUIÇÃO DA INIBIÇÃO NO 
NEOESTRIADO, que, por sua vez, é composto de NEURÔNIOS COLINÉRGICOS, causando uma 
HIPERATIVIDADE DESSES NEUROTRANSMISSOR → perda do controle muscular. Os neurônios 
COLINÉRGICOS EXCITATÓRIOS do neoestriado se opõe a ação da dopamina, o que permite um 
equilíbrio fino entre esses dois. Quando há diminuição de um, ocorre a hiperatividade do outro, 
no caso o colinérgico! 
▪ Parkinsonismo Secundário – fenotiazínicos e haloperidol → não usar em pacientes já com 
Parkinson 
o Estratégia de Tratamento – Baseia-se no REESTABELECIMENTO DE DOPAMINA nos gânglios basais + 
ANTAGONIZAÇÃO COLINÉRGICA 
o Fármacos Utilizados – Vale destacar que esses fármacos atuam na “consequência” da doença (repõe 
dopamina e inibe acetilcolina), não revertendo a neurodegeneração (a causa da doença). 
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▪ Levodopa e Carbidopa – A levodopa é um PRECURSOR METABÓLICO DOPAMINÉRGICO, que 
é capaz de reestabelecer a neurotransmissão no corpo estriado pelo aumento da 
SÍNTESE de dopamina na SUBST NIGRA pelos NEURÔNIOS DOPAMINÉRGICOS 
RESIDUAIS. Devido a isso, é um fármaco útil nas fases INICIAIS DA DOENÇA, uma vez 
que, quanto mais avançada, menor a quantidade de neurônios dopaminérgicos 
residuais e, portanto, menor a capacidade de síntese mesmo com a presença do 
precursor dopaminérgico. Os efeitos da levodopa podem ser POTENCIALIZADOS pela 
coadministração de CARBIDOPA, um inibidor da dopa-descarboxilase que não 
atravessa a BHME. 
• Mecanismo de Ação 
o Levodopa – A dopamina em si NÃO ATRAVESSA A BHME, porém os seus 
precursores atravessam (!!!) de forma ATIVA. Vale destacar, no entanto, que são 
necessárias GRANDES DOSES de levodopa pois grande quantidade desse 
precursor é DESCARBOXILADO À DOPAMINA NA PERIFERIA antes de atravessar a 
BHME, sendo esse o fator causal para efeitos colaterais (náusea,êmese, arritmias 
cardíacas, hipotensão) 
o Carbidopa – É um inibidor da enzima responsável pela BIOTRANSFORMAÇÃO 
PERIFÉRICA (principalmente no TGI) da levodopa em dopamina! Por conta disso, 
a dose de levodopa necessária é de 4 a 5 VEZES MENOR e os EFEITOS COLATERAIS 
TAMBÉM SÃO DIMINUÍDOS (pela menor formação de dopamina periférica) 
• Uso Terapêutico – Essa combinação é potente e eficaz para cerca de 2/3 dos pcts com 
Parkinson, embora a RESPOSTA seja progressivamente menor pela neurodegeneração 
dos neurônios residuais. 
• Absorção e Biotransformação – Quando em jejum, o fármaco é absorvido 
rapidamente no INTESTINO DELGADO. Alguns alimentos interferem na absorção desse 
medicamento, como aminoácidos neutros (leucina, isoleucina) que competem com a 
levodopa no intestino delgado. Outros alimentos dificultam o transporte para o SNC, 
como as proteínas. A levodopa possui uma MEIA VIDA EXTREMAMENTE CURTA (1 a 2 
horas) o que causa uma flutuação nos NÍVEIS PLASMÁTICOS e na RESPOSTA MOTORA. 
Assim, essa resposta está relacionada aos níveis plasmáticos, podendo originar o 
FENÔMENO LIGA-DESLIGA, em que não é uma relação simples e direta com os níveis 
plasmáticos, mas sim uma PERDA SÚBITA DA MOBILIDADE NORMAL associada a 
tremores, cãibras, imobilidade 
• Efeitos Adversos 
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o Efeitos Periféricos – Pela ativação da ZONA DISPARADORA QUÍMICA DO BULBO, 
ocorre anorexia, náusea e êmese. Pela ação dopaminérgica no coração, ocorre 
TAQUICARDIA e EXTRASSÍSTOLES. Pode haver hipotensão. A atividade 
adrenérgica ocular causa MIDRÍASE. A saliva e a urina apresentam coloração 
MARROM devido ao pigmento melanina produzido pela oxidação da 
catecolamina. 
o Efeitos no SNC – A atividade dopaminégica pode ser tanta que iniciam sintomas 
totalmente opostos ao da falta de dopamina, dentre eles ALUCINAÇÕES VISUAIS 
E AUDITIVAS, MOVIMENTOS INVOLUNTÁRIOS ANORMAIS (discinesias). A 
levodopa pode ALTERAR O HUMOR, causar depressão, psicose, ansiedade. 
o Interações Farmacológicas – a VITAMINA B6 (piridoxina) aumenta a hidrólise 
periférica da levodopa, diminuindo a sua eficácia. Quanto aos IMAO, como a 
FENELZINA, pode haver CRISE HIPERTENSIVA pela administração concomitante e 
potencial aumento de CATECOLAMINAS. Quando o paciente é psicótico, 
frequentemente a levodopa AUMENTA AS CATECOLAMINAS CENTRAIS, 
agravando os sintomas. Em pcts com glaucoma, pode haver aumento da PIO. Pcts 
cardíacos, risco de arritmias. Em geral, NEUROLÉPTICOS são contraindicados para 
pcts parkinsonianos, pois pode bloquear ainda mais dopamina e causas síndrome 
parkinsoniana. 
 
▪ Selegilina e Rasagilina – A SELEGILINA apresenta atividade dose-dependente. Então, em 
BAIXAS/MODERADAS DOSAGENS inibe seletivamente a MAO B, a enzima responsável por 
degradar dopamina; em ALTAS DOSAGENS inibe a MAO A, que degrada nora e serotonina. 
Assim, a selegilina AUMENTA OS NÍVEIS DE DOPAMINA no cérebro e aumenta a AÇÃO DA 
LEVODOPA (é preciso menor dose para um mesmo efeito). Por ser IMAO SELETIVO, tem baixo 
risco de causar crise hipertensiva. A selegilina sofre biotransformação em METANFETAMINA E 
ANFETAMINA, o que causa efeito estimulador → não usar após a metade da tarde (insônia!). 
A RASAGILINA é um inibidor também SELETIVO da MAO B, porém é IRREVERSÍVEL!! Por isso, 
tem cerca de 5 VEZES A POTENCIA da selegilina e não é biotransformada em anfetaminas. 
 
▪ Inibidores da Catecol-O-metiltransferase – Um processo periférico e alternativo para a 
levodopa é a METILAÇÃO pela catecol-O-metiltransferase, que produz a 3-O-metildopa. Como 
há associação da carbidopa com a levodopa, a diminuição da atividade da dopamina-
descarboxilase disponibiliza mais levodopa para aquela via alternativa e menos frequente, o 
que forma 3-O-metildopa. Esse metabólito COMPETE com a levodopa para o TRANSPORTE NO 
SNC, por isso a necessidade de utilização de inibidores da catecol-O-metiltransferase, como a 
ENTACAPONA ou TOLCAPONA 
• Farmacocinética – A absorção ocorre facilmente via ORAL e não sofre influencia da 
alimentação. Ambas as drogas se ligam intensamente à ALBUMINA, sendo a maior 
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diferença entre elas que a TOLCAPONA atravessa a BHME e inibe a COMT no SNC (a 
ação terapêutica mesmo é perifericamente) e possui uma DURAÇÃO DE AÇÃO LONGA 
• Efeitos Adversos – Diarreia, hipotensão postural, náusea, anorexia, discinesias, 
alucinações e distúrbios do sono. Mais gravemente, pode haver NECROSE HEPÁTICA, 
justificando a necessidade de monitoração hepática durante o seu uso 
 
▪ Agonistas de Receptor Dopaminérgico – Inclui dois grandes grupos: os derivados do 
ergot, como a BROMOCRIPTINA, e os não derivados do ergotamina (novos fármacos), como 
ROPINIROL, PRAMIPEXOL e ROTIGOTINA. De uma forma geral, são fármacos com uma 
AÇÃO MAIS DURADOURA que a levodopa, sendo uma alternativa à ela por ter menor risco 
de FLUTUAÇÃO NA RESPOSTA. Bromociptina, pramipexol e ropinirol são eficazes em 
pacientes com PARKINSON AVANÇADO, porém se mostraram ineficazes em pcts que não 
responderam à levodopa. A APOMORFINA é usada em GRAVES ESTÁGIOS de forma EV. 
• Bromocriptina – Assim como todos os agonistas dos receptores de dopamina, a 
bromocriptina tem o seu uso LIMITADO pela quantidade de EFEITOS COLATERAIS. Em 
comparação à levodopa, causa mais COMUMENTE alucinações, delírios, confusão, 
náusea e hipotensão ortostática e MENOS COMUMENTE discinesas. Pcts cardíacos, 
risco de arritmia. Como é derivado do ergot, pode causar fibrose pulmonar e 
retroperitoneal. 
• Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina – são os agonistas dopaminérgicos não 
ergot APROVADOS para o tto de Parkinson. Pramipexol e ropinirol são agonistas nos 
receptores da dopamina. Apomorfina e rotigotina são novos agonistas 
dopaminérgicos disponíveis para injeção e como sistemas transdérmicos, 
respectivamente. A apomorfina é usada no tratamento agudo do fenômeno off de 
hipomobilidade. Os agonistas da dopamina podem retardar a necessidade de usar 
LEVODOPA no início da doença e podem REDUZIR A DOSE DE LEVODOPA em estágios 
avançados. Náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão 
ortostática estão entre os efeitos adversos mais estressantes desses fármacos, mas as 
discinesias são menos frequentes do que com levodopa. 
 
▪ Amantadina – Possui ação em DIVERSOS NEUROTRANSMISSORES envolvidos no 
parkinsonismo, como a maior liberação de dopamina, bloqueio dos receptores colinérgicos e 
inibição dos receptores NDMA, sendo esta última a principal responsável pelos seus efeitos 
terapêuticos. O fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e, em 
doses elevadas, induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema 
periférico e xerostomia também podem ocorrer. Ela tem poucos efeitos nos tremores, mas é 
mais eficaz do que os anticolinérgicos contra rigidez e bradicinesia 
 
▪ Antimuscarínicos – São menos eficazes que a levodopa e realizam papel AUXILIAR no tto da 
doença. As ações de benztropina, triexifenidi/, prociclidina e biperideno são similares, embora 
os pacientes possam responder de forma mais favorável a um dos fármacos. Cada um desses 
fármacos pode induzir alterações de comportamento e produzir xerostomia e problemas 
visuais, como todos os antimuscarínicos. Eles interferem com o peristaltismo no TGI e são 
contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica. Os 
efeitos adversos são similares aos causados pelas doses elevadas de atropina - por exemplo, 
dilatação pupilar, confusão, alucinações, taquicardia sinusal, retenção urinária, constipação e 
xerostomia 
 
• Doença de Alzheimer – Os fármacos aqui utilizados também atuam somente na consequência do problema, 
oferecendo um efeito paliativo. Esse tipo de demência difere dos outros por seu processo fisipatológico, que 
envolve: formação de PLACAS SENIS (acúmulo amiloide) e de numerosos entrelaçados NEUROFIBRILARES;e a 
perda de NEURÔNIOS CORTICAIS principalmente colinérgicos (o tto visa melhorar a transmissão colinérgica) 
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o Inibidores da Acetilcolinesterase – Diversos estudos correlacionaram a perda cortical colinérgica com 
a PERDA DE MEMÓRIA característica da doença. Assim, a inibição da ACETILCOLINESTERASE, enzima 
que degrada a acetilcolina, melhora a transmissão colinérgica nos neurônios que ainda funcionam. 
Atualmente, existem 4 inibidores reversíveis e aprovados para o tto de Alzheimer: DONEPEZILA, 
RIVASTIGMINA, TACRINA e GALANTAMINA (único competitivo). Todos são não competitivos e 
apresentam certa seletividade para a AChE CENTRAL em detrimento da periférica. A rivastigmina é 
hidrolisada pela AChE ao metabólito carbamilado e não tem interação com fármacos que alteram a 
atividade das enzimas dependentes de P450. Os demais fármacos são substratos para a P450 e têm 
potencial para essa interação. Os efeitos adversos comuns incluem náusea, êmese, diarreia, anorexia, 
tremores, bradicardia e cãibras - todos previsíveis pela ação potencializadora da neurotransmissão 
colinérgica. Diferente dos demais, a tacrina é associada à hepatotoxicidade 
o Antagonistas do receptor NDMA – A estimulação de alguns receptores do SNC parece estar 
relacionada a FORMAÇÃO DE CERTAS MEMÓRIAS, sendo a superestimulação dos receptores de 
glutamato, principalmente do tipo NDMA, causa de citotoxicidade (um dos principais processos 
neurodegenerativos). A ligação do glutamato no receptor NMDA causa a abertura do canal iônico 
associado e permite a entrada Na+ e particularmente de Ca2+. Infelizmente, o excesso de Ca2+ 
intracelular pode ativar inúmeros processos que lesam o neurônio e levam à apoptose. Assim, os 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NDMA-GLUTAMATO são neuroprotetores!!! Como exemplo, há a 
MEMANTINA que atua bloqueando fisicamente os receptores NDMA. Em estudos de curta duração, a 
memantina diminuiu a velocidade da perda de memória nas demências de Alzheimer e nas associadas 
aos vasos, em pacientes com perdas cognitivas moderadas a graves. Entretanto, não há evidências de 
que a memantina impeça ou retarde a neurodegeneração em pacientes com doença de Alzheimer ou 
que seja mais eficaz do que os inibidores de AChE. Devido ao mecanismo de ação diferente e aos 
possíveis efeitos neuroprotetores, com frequência, a memantina é administrada em associação com 
inibidor de AChE. 
 
• Fármacos usados na Esclerose Múltipla – A EM é uma doença DESMIELINIZANTE INFLAMATÓRIA AUTOIMUNE 
do SNC. Seu curso pode ser variável, podendo apresentar um ou dois episódios agudos OU se cronificar por 10 
a 20 anos. Classicamente, foram utilizados medicamentos como corticoesteroides (dexametasona e 
prednisona) para ataques agudos; fármacos quimioterápicos (ciclofosfamida e azatioprina); medicamentos 
novos como interferon beta 1 A e beta 1 b. 
o Mitoxantrona - Este fármaco, que é um análogo antraciclínico citotóxico que pode matar células T, 
também pode ser usado. O principal alvo da mitoxantrona é modificar a resposta imune do organismo 
por meio da inibição dos processos inflamatórios mediados por leucócitos que, eventualmente, levam 
à lesão da bainha de mielina e à diminuição ou inadequação da comunicação axonal entre células. Os 
efeitos adversos desta medicação podem incluir depressão, reações locais à injeção ou infusão; 
aumento das enzimas hepáticas; sintomas tipo gripe, como febre, mialgia e leucopenia. 
o Fingolimode - o primeiro fármaco oral que pode retardar a evolução da incapacidade e diminuir a 
frequência e gravidade dos sintomas na EM, oferecendo aos pacientes uma alternativa aos 
tratamentos injetáveis disponíveis atualmente. O fingolimode altera a migração dos linfócitos 
resultando em seu sequestro nos nódulos linfáticos. O fingolimode é eficaz na redução da frequência 
das recaídas em pacientes com EM. Contudo este benefício está associado com o aumento do risco de 
infecções que ameaçam a sobrevivência 
o Dalfampridina - bloqueador de canais de potássio administrado por via oral que melhora a capacidade 
de caminhar, em comparação com um placebo. É o primeiro fármaco aprovado para este uso. Os 
fármacos contra EM atualmente aprovados são indicados para diminuir a velocidade das recaídas ou 
em alguns casos para prevenir o acúmulo de limitações 
o Outros - Glatirameré um polipeptídeo sintético que se parece com a proteína mielina e pode atuar 
como um "decoy" ao ataque das células T. O anticorpo monoclonal natalizumabe também é indicado 
contra a EM em pacientes nos quais os tratamentos de primeira escolha falharam 
 
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• ELA - Ainda que não indicado no tratamento da doença de Alzheimer, outro antagonista de receptor de NMDA 
é indicado no manejo da esclerose lateral amiotrófica (ELA). O riluzolbloqueia o glutamato, canais de sódio e 
de cálcio. Ele pode aumentar o tempo de sobrevida e retardar a necessidade de apoio ventilatório em 
portadores de ELA 
 
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