Epigenética: Herança sem mudança no DNA

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Epigenética
O termo epigenética origina-se do prefixo grego epi, que significa “acima
ou sobre algo” e estuda as mudanças herdadas nas funções dos genes, 
mas que não alteram as sequências de bases nucleotídicas da molécula
de DNA. 
Os padrões epigenéticos são sensíveis a modificações ambientais que
podem causar mudanças fenotípicas que serão transmitidas aos
descendentes.
Definição
Conrad Waddington - 1940
“ramo da biologia que estuda as interações
causais entre genes e seu produtos, o que
traz o fenótipo a existência”
Waddington's Epigenetic Landscape 
(panorama epigenético de Waddington)
Panorama epigenético de Waddington
É uma metáfora de como a regulação gênica modula o desenvolvimento
Definição atual
Qualquer atividade reguladora de genes que não envolve mudanças na 
sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais 
gerações
“epigenetics may be defined as the study of any potentially stable
and, ideally, heritable change in gene expression or cellular phenotype 
that occurs without changes in Watson- Crick base-pairing of DNA”
Goldberg et al. 2013
Visão atual da maquinaria
Molecular epigenética
Cromatina – alvo dos estudos epigenéticos
Mecanismos Epigenéticos
• Metilação do DNA
• Modificações das histonas
(covalentes e não covalentes)
• RNAs não codificantes
Conjunto de modificações epigenéticas
é chamado EPIGENOMA
Metilação do DNA
• A metilação do DNA é a modificação
epigenética melhor caracterizada e 
reconhecida como um mecanismo de 
silenciamento. 
• Consiste na adição de um radical metil
(CH3) no carbono 5 de Citosina, geralmente
seguida por Guanina (dinucleotídeo CpG)
• Ihas CpG (presentes em cerca de 50 a 
70% de todos os promotores de genes 
humanos)
• Catalisada por enzimas DNA 
metiltransferases (DNMTs) 
• DNMT1, também denominada metiltransferase de manutenção, está envolvida
no processo de metilação que ocorre durante a divisão celular mitótica, copiando
o padrão de metilação da fita original
DNA metiltransferases
DNA metiltransferases
• DNMT3 é subdividida em A e B, e está relacionada à aquisição de metilação de 
DNA de novo (DNA não-metilado previamente) 
• DNMT2, embora apresente toda estrutura de uma DNA metiltransferase, 
parece não apresentar essa atividade, pois está relacionada com a ação
metiltransferase de RNA transportador
Metilação do DNA
Metilação do DNA e inativação gênica
Metilação do DNA e inativação gênica
Imprinting genômico é um exemplo específico de metilação do DNA
O impriting genômico ocorre durante a meiose na formação dos gametas, em
células da linhagem germinativa, resultando na inativação alélica de certos genes 
Toda a informação de imprinting dos pais
é perdida durante o desenvolvimento
das células germinativas
O imprinting se baseia
em marcas epigenéticas
criadas por modificações
de nucleossomos e por
metilação do DNA
Igf2 (fator 2 de crescimento semelhante à insulina)
• Na maioria das situações o imprinting silencia a expressão de genes. 
Porém, em alguns casos, esta modificação pode ativar a expressão de um 
gene
•Igf2 foi um dos primeiros genes impressos identificados
• Participa no desenvolvimento embrionário
• Apenas o alelo paterno é expresso
Mecanismo de imprinting de IGF2 envolve uma sequência insulator
Síndrome de Prader-Willi: 
• Baixa estatura, hipotonia (tônus muscular fraco), obesidade, mãos e pés pequenos, 
flacidez, apetite voraz e retardo mental. 
• Cromossomo 15 - dois genes (SNRPN e NECDIN) que só se expressam no 
cromossomo paterno, pois no materno sofreram imprinting
• Como esses genes estão próximos, quando ocorre a deleção, não é produzido nenhum
produto gênico e a síndrome se manifesta. 
Síndrome de Angelman
•Crianças apresentam magreza, hiperatividade, insônia, cabeça pequena, prognastismo, 
convulsões e possuem retardo mental.
•Gene (UBE3A) também no cromossomo 15, só é expresso no cromossomo materno uma
vez que o paterno sofreu imprinting. Quando a deleção inativa essa única versão funcional, 
ocorre a síndrome
Metilação do DNA e Câncer
Hipermetilação em genes supressores de tumor
Baylin SB (2005) DNA methylation and gene silencing in cancer
Nat Clin Pract Oncol 2: S4–S11 doi:10.1038/ncponc0354
Table 1 Selected genes hypermethylated in sporadic cancers
Azacitidine (5-azacytidine) 
(inibidor da DNMT 1)
Alguns problemas:
-hipometilação de 
genes envolvidos com 
metástase
-Instabilidade
genômica
Cromossomos sexuais - Compensação de dose equilibra a expressão gênica
Inativação do cromossomo x – participação de RNA-não codificante
Mecanismo de inativação
do cromossomo x
Inativação do cromossomo X começa com a 
síntese de RNA XIST (X-inactivation specific
transcript) a partir do XIC (X inativation
center) locus. A associação de XIST RNA com 
o cromossomo X é correlacionado com a 
condensação do cromossomo. Ambos, 
associação RNA XIST e condensação movem-
se gradualmente a partir do locus XIC , para as 
extremidades do cromossomo.
Modificações Não - Covalentes das Histonas
Complexos de remodelamento da cromatina dependentes de ATP
Modificações Covalentes das Histonas
Metilação
Acetilação
Fosforilação
Ubiquitinação
Código de histonas
MODIFICAÇÕES OBSERVADAS
Modificações Covalentes das Histonas
A Família de HATs
METILAÇÃO DO DNA E REMODELAMENTO DA 
CROMATINA
Histonas Deacetilases (HDAC)
Relacionadas à
HDA1 (S. cerevisiae)
Dependentes 
de Zn2+
Relacionadas à
RPD3 (S. cerevisiae)
- Dependentes de NAD+
- Relacionadas as Sir2 de levedura
Relacionadas à
RPD3 e HDA1
(Adaptado de Ruijter et al., 2003; Michan & Sinclair, 2007)
Regulação 
das
HDACs
• Interação ptn-ptn
• Modificações pós-traducionais
• Localização subcelular
• Controle da expressão
• Disponibilidade de cofatores
• Processamento proteolítico
DISTRIBUIÇÃO E CONTROLE DE HDACs
Drogas Epigenéticas
Projeto Epigenoma Humano
• Tem como objetivo identificar, catalogar e interpretar a importância
gênica dos padrões de metilação em todos os genes, na maioria dos 
tecidos
• A identificação dessas variações nas posições de metilação irá melhorar
de forma significativa a compreensão sobre a biologia do genoma e 
auxiliar nos diagnósticos de doenças
Epigenomics Infiltrates Cancer Treatment
Market Expected to Offer Significant Opportunities and Grow to $8B in Six Years
10604–10609 PNAS July 26, 2005 vol. 102 no. 30
Diferenças na metilação de DNA e acetilação de histonas aumentam ou
aparecem com a idade
Diferenças no perfil de
Expressão gênica