ACÚMULOS CELULARES

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ACÚMULOS CELULARES, CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA E ENVELHECIMENTO CELULAR 
ACÚMULOS INTRACELULARES 
São manifestações de alterações metabólicas das células, isto é, acúmulo de substancias anormais que são inofensivas ou estão associadas a graus de lesão. Podem se acumular no citoplasma, dentro das organelas (tipicamente nos lisossomos), ou no núcleo. 
Existem 4 tipos de mecanismos principais que geram acúmulos intracelulares anormais: 
Remoção inadequada de uma substancia normal secundária a defeito nos mecanismos de acondicionamento e transporte, como a degeneração gordurosa (esteatose) no fígado; 
Acúmulo de substância endógena anormal, pode estar relacionada com defeitos genéticos ou adquiridos em seu dobramento, acondicionamento, transporte ou secreção como acontece com certas formas mutantes a α1-antitripsina; 
Falha ao degradar um metabólito devido a deficiências enzimáticas hereditárias; 
Depósito ou acúmulo de uma substância exógena anormal, isto é quando a célula não possui maquinaria enzimática para degradar a substancia ou não possui capacidade para transporta-la para outros locais; 
LIPÍDEOS
Esteatose (degeneração gordurosa): está relacionada com acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas, é vista no fígado porque esse e o principal órgão envolvido no metabolismo lipídico. As causas mais comuns de esteatose são abuso do álcool e a doença hepática gordurosa não alcoólica que frequentemente está associada com diabetes e obesidade. 
Colesterol e Ésteres de Colesterol: é regulado de modo que a maioria das células usa o colesterol para a síntese das membranas celulares sem acumulo intracelular, os acúmulos manifestados histologicamente por vacúolos intracelulares são observados:
Aterosclerose: as células musculares lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos, a maioria dos quais composta de colesterol e ésteres de colesterol, agregados dessas células na íntima produzem os ateromas amarelos carregados de colesterol algumas dessas células cheias de gordura se rompem liberando lipídios no espaço extracelular causando esse distúrbio grave; 
Xantomas: é causado pelo acúmulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos é característico dos estados hiperlipidêmicos hereditários ou adquiridos, aglomerados de células espumosas são encontradas no tecido conjuntivo subepitelialcolesterola da pele e tendões, produzindo massas tumorais; 
Colesterolase: acúmulos focais de macrófagos cheios de colesterol na lamina própria da vesícula biliar, o seu mecanismo de acumulo ainda e desconhecido; 
Doença de Niemann-Pick tipo C: Esta doença de depósito lisossômico é causada por mutações que afetam uma enzima envolvida no transporte do colesterol, resultando em acúmulo de colesterol em múltiplos órgãos. 
PROTEÍNAS
Os acúmulos intracelulares geralmente aparecem como gotículas, vacúolos ou agregados arredondados de eosinófilos no citoplasma, os excessos de proteínas dentro das células podem causar acumulo morfologicamente visível: 
Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais; 
Defeito intracelular no transporte e secreção de proteínas fundamentais: deficiência de α1-antitripsina, mutações em que há dobramento significativamente lento de proteínas resultam no acúmulo de intermediários parcialmente dobrados, que se agregam no RE do fígado e não são secretados. A deficiência dessa enzima na circulação causa enfisema; 
Acúmulo de proteínas no citoesqueleto: os tipos de proteínas encontradas no citoesqueleto incluem os microtúbulos, filamentos finos de actina, grossos de miosina e filamentos intermediários; 
Agregação de proteínas anormais: proteínas normais ou mal dobradas podem depositar nos tecidos e interferir com a suas funções normais, como exemplo a amiloidose; 
DEGENERAÇÃO HIALINA 
Refere-se a uma alteração dentro do espaço extracelular que confere aparência rósea, vítrea e homogênea, em cortes histológicos de rotina são corados pela hematoxilina e eosina;
 
GLICOGÊNIO 
É uma reserva de energia prontamente disponível armazenada no citoplasma de células saudáveis. Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio são encontrados em pacientes com uma anormalidade no metabolismo da glicose ou do glicogênio; 
O diabetes melito é o principal exemplo de distúrbio do metabolismo da glicose. Nessa doença, o glicogênio é encontrado nas células epiteliais dos túbulos renais, bem como dentro dos hepatócitos, células β das ilhotas de Langerhans e células musculares cardíacas.
Defeitos enzimáticos na síntese ou na degradação do glicogênio resultam em acumulo maciço, causando lesão e morte celular;
 
PIGMENTOS 
Exógenos: o mais comum é o carbono, um poluente do ar ubíquo em áreas urbanas, quando inalado é assimilado a macrófagos dentro dos alvéolos, então é transportado através dos vasos linfáticos para linfonodos regionais na traqueobrônquica. Os agregados da poeira do carvão podem induzir uma reação fibroblástica, ou ate mesmo enfisema. A tatuagem é uma forma de pigmentação exógena, isto é os pigmentos são inoculados e fagocitados pelos macrófagos da derme; 
Endógenos: a lipofucsina é um pigmento insolúvel, conhecido também como lipocromo ou pigmento de desgaste, é composta de polímeros de lipídios e fosfolipídios formando complexo de proteínas, a lipofucsina não e nociva para a célula e para a suas funções sua importância está relacionada com o fato de demonstrar um sinal denunciador de lesões por radicais livres e peroxidação lipídica; 
A melanina e um pigmento endógeno, formando quando a enzima tirosinase catalisa a oxidação da tirosina em di-hidroxifenilalanina nos melanócitos; 
A hemossiderina é um pigmento granular ou cristalino, amarelo-ouro a marrom, derivado da hemoglobina, sendo uma das principais formas de armazenamento do ferro, o ferro é normalmente carreado por uma
proteína de transporte específica chamada transferrina, quando há um excesso local ou sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina visíveis em microscópio, o melhor exemplo de hemossiderose localizada é a equimose comum. No local da lesão, as hemácias extravasadas são fagocitadas durante vários dias pelos macrófagos, que degradam a hemoglobina e recuperam o ferro. Após a remoção do ferro, a porção heme é convertida primeiramente em biliverdina (“bile verde”) e, depois, em bilirrubina (“bile vermelha”).
As principais causas de hemossiderose são: 
Aumento da absorção do ferro da dieta, devido a um erro inato do metabolismo chamado hemocromatose;
Anemias hemolíticas, em que a lise prematura das hemácias conduz à liberação de quantidades anormais de ferro;
Transfusões de sangue repetidas, porque as hemácias transferidas constituem uma carga exógena de ferro. 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
É a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos, junto com quantidades menores de ferro, magnésio e outros minerais 
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA: a deposição ocorre em tecidos mortos, isto é, é encontrada em áreas de necrose. Está presente em ateromas da aterosclerose avançada, também se desenvolve em valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas. 
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA: a deposição ocorre em tecidos normais sempre que há uma hipercalcemia, a hipercalcemia acentua a calcificação distrófica, existem 4 principais causas de hepercalcemia: 
Aumento da secreção do paratormônio (PTH, com subsequente reabsorção óssea; 
Destruição de tecido ósseo, decorrente de tumores primários da medula óssea; 
Distúrbios relacionados a vitamina D, sarcoidose (macrófagos que ativam um precursor da vitamina D), síndrome de Williams, relacionada com a sensibilidade anormal de vitamina D; 
Insuficiência Renal, que causa retenção de fosfato, provocado pelo hiperparatiroidismo secundário; 
A calcificação metastática pode ocorrer em qualquer lugar do corpo, mas afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares.
ENVELHECIMENTO CELULARÉ resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anormalidades genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas. 
DANO AO DNA: variedade de agentes (físicos, químicos e biológicos) exógenos e fatores endógenos, como o ERO, que ameaça a integralidade do DNA nuclear e mitocondrial. Embora as lesões de dna sejam reparadas por enzimas de reparo, algumas persistem e se acumulam a medida que a célula envelhece. Pacientes que possuem a síndrome de Wener mostram envelhecimento prematuro devido ao produto do gene defeituoso é uma DNA-helicase, uma proteína envolvida na replicação, reparação. Um defeito nessa enzima provoca a rápida acumulação de danos cromossômicos que imitam a lesão que normalmente se acumula no envelhecimento celular.
SENESCÊNCIA CELULAR: é a capacidade limitada que toda célula possui de replicação, após esse número fixo de divisões as células ficam paradas já que não existe mais divisões. A senescência pode ser explicada por alguns fatores: 
- Desgaste no telômero: Um mecanismo de envelhecimento replicativo envolve o encurtamento progressivo dos telômeros, o que acaba resultando na interrupção do ciclo celular. Os telômeros são importantes para garantir a replicação completa de extremidades dos cromossomos e proteger as extremidades de fusão e degradação. O comprimento do telomero é mantido pela adição de nucleotídeos mediada pela enzima telomerase, a atividade da telomerase é expressa em células germinativas e está presente em níveis baixos em células-tronco, mas está ausente nos demais tecidos somáticos. Portanto, à medida que as células somáticas envelhecem, mais curtos ficam os seus telômeros e elas saem do ciclo celular, resultando em uma incapacidade de gerar novas células para substituir as danificadas. 
- Ativação de genes supressores de tumor: A ativação de determinados genes supressores de tumor, especialmente aqueles codificados pelo locus CDKN2A, também parece estar envolvida no controle da senescência replicativa, esse locus codifica duas proteínas supressoras de tumor, entre elas estão a p16 ou a INK4a, ao controlar a progressão das fases de G1 a S durante o ciclo celular, p16 protege as células de sinais mitogênicos descontrolados e empurra as células ao longo da via de senescência. 
- Homeostase Defeituosa de Proteína: envolve dois mecanismos os que mantem as proteínas em conformações corretamente dobradas e as que degradam proteínas mal dobradas pelos sistemas de autofagia-lisossomo e ubiquitina-proteossomo. 
- Detecção Desregulada de Nutrientes
A via de sinalização de insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1): o IGF-1 é é produzido em muitos tipos de células em resposta à secreção do hormônio do crescimento pela hipófise, isto é o IGF-1 imita a sinalização intracelular pela insulina, informa as células sobre a disponibilidade de glicose, promovendo um estado anabólico, crescimento e a replicação celular. 
Sirtuínas: são uma família de desacetilases de proteínas NAD-dependentes, possuem funções não redundantes destinadas a adaptar as funções corporais a vários estímulos ambientais, incluindo a privação de alimento e danos ao DNA. Também incluem proteínas que inibem a atividade metabólica, reduzem a apoptose, estimulam o dobramento de proteínas, e inibem os efeitos nocivos de radicais livres do oxigênio. Aumentam também a sensibilidade à insulina e o metabolismo de glicose. 
- Acredita-se que a restrição calórica aumente a longevidade de dois modos: pela redução da intensidade da sinalização da via do IGF-1 e pelo aumento das sirtuínas. 
- A atenuação da sinalização do IGF-1 causa a diminuição das taxas de crescimento e metabolismo celular e, possivelmente, redução do dano celular.