RESPOSTAS IMUNES CONTRA MICRORGANISMOS

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RESPOSTAS IMUNES CONTRA MICRORGANISMOS: CARACTERÍSTICAS GERAIS.
A defesa conta microrganismos é mediada pelos mecanismos da imunidade inata e adaptativa. A primeira defesa a ser acionada é a imunidade inata, que acaba direcionado a imunidade adaptativa. 
Resposta especializada
TH1 – citocina assinatura → IFNγ, responsável por ativar Macrófagos.
TH2 – citocinas assinaturas → IL-4, IL-5, IL-13, responsáveis por ativarem eosinófilos e s produção de IgE. Esse tipo de subpopulação é importante na defesa contra helmintos.
TH17 – citocina assinatura → IL-17, importante na defesa contra bactérias extracelulares promovendo resposta inflamatória.
Treg – citocinas assinaturas → TGF-β e IL-10, responsável por regular a exacerbação de repostas imunes e danos teciduais.
Uma característica muito importante dessas subpopulações é a plasticidade. Esses fenótipos não são terminais, ou seja, uma subpopulação pode se tornar outra dependendo do contexto da infecção. Ex.: TH17 pode se tornar um Treg, um Treg pode se tornar um TH1...
O sistema imunológico além de contar com as células T, ainda conta com os anticorpos produzidos pelos plasmócitos.
BACTÉRIAS INTRACELULARES
 A primeira defesa contra bactérias intracelulares é a imunidade inata por meios dos fagócitos, células NK e citocinas como IL-12, produzida por macrófagos responsável por induzir as células NK a produzirem IFN-γ.
A imunidade inata por meio de macrófagos, neutrófilos, células NK, sistema complemento é capaz de debelar sozinha muitos patógenos. E quando isso não é possível, a resposta imune evolui para a adaptativa, entrando em cena as várias populações de linfócitos T e os linfócitos B.
As células T ativam macrófagos através da interação CD40L-CD40, respectivamente. Os macrófagos ativados começam a produzirem e a liberarem substâncias tóxicas para como espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico, enzimas proteolíticas... que são capazes de destruir os patógenos.
As células CD8+ promovem a lise das células infectadas por meio das granzimas e perforinas: as perforinas fazem poros na membrana da célula infectada permitindo a passagem das granzimas, estas irão ativar as caspazes levando a morte do reservatório de infecção. Se apenas ocorrer a morte da célula sem esses eventos, não haverá morte do patógeno, e sim uma disseminação da infecção.
A mesma resposta imune que protegem pode destruir, como no caso do granuloma formado na tuberculose. O granuloma tem a função de conter a disseminação bacteriana, porém ele não consegue matar o Mycobacterium tuberculosis, ocorrendo uma estimulação crônica da resposta imune resultando em dano tecidual (fibrose, necrose e calcificação dos pulmões). O granuloma também ocorre na esquistossomose. Essa estimulação crônica pode causar hipersensibilidade do tipo IV.
O IFNγ é uma citocina crucial na defesa. Indivíduos com mutações genéticas no receptor de IFNγ são extremamente susceptíveis a infecções por bactérias intracelulares.
Os patógenos desenvolvem estratégia para escaparem do sistema imunológico do hospedeiro. No caso das bactérias intracelulares o mecanismo de evasão. É a inibição da fusão do fagolisossoma ou escapam para o citosol.
Infecções por bactérias intracelulares vão ativar TH1. Macrófagos irão secretar IL-12 que irá ativar as células NK que, por sua vez, irão produzir IFNγ. Essas citocinas irão direcionar a resposta pra TH1. 
BACTÉRIAS EXTRACELULARES (Resposta imune inata)
A primeira linha de defesa é a Via Alternativa do Sistema Complemento (Lembrando que o Sistema Complemento vai culminar em lise do microrganismo pelo complexo de ataque, pode ser ativado por anticorpo ou sem anticorpo).
Para bactérias extracelulares os anticorpos exercem funções muito importantes: neutralização, opsonização promovendo a fagocitose via receptor Fc, a fagocitose também pode ocorrer via recptor C3b quando elas estão revestidas por C3b. 
As células inflamatórias são de extrema importância nas infecções por bactérias extracelulares.
Ativação de fagócitos e inflamação
Os fagócitos são ativados por meio de vários receptores como os receptores de manose, scanvangers, toll-like, FC e complemento. O Macrófago ativado vai secretar citocinas pró inflamatórias: IL-1β, TFG-α, IL-6, CXCL8 e IL-12.
IL-1β – ativa o endotélio vascular, ativa linfócitos. Sistema efetor → Febre e produção de IL-6.
TFG-α – ativa o endotélio vascular e aumenta a permeabilidade vascular o que aumenta a entrada de IgG, complemento e células para os tecidos. Sistema efetor → Febre, mobilização de metabólitos e choque.
IL-6 – ativação de linfócitos, aumento da produção de anticorpos. Sistema efetor → Febre, induz a produção de proteínas de fase aguda.
CXCL8 – Fator quimiotático que recruta neutrófilos, basófilos e células T para o sítio de infecção. 
IL-12 – ativa células NK e induz diferenciação de T CD4+ em TH1.
Papéis da inflamação no combate à infecção
Oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos sítios de infecção;
Proporciona uma barreira física, para prevenir a propagação da infecção;
Promover o reparo dos tecidos danificados.
Resposta imune adaptativa
Resposta Imune Dependente de CD4+ - a bactéria encontra a célula dendrítica e essa apresenta os antígenos para as células t CD4+ (sinapse imunológica, que ocorre no órgãos linfoides secundários.) A célula T ativada vai produzir citocinas como IL-17, TNF, IFNγ, IL-4, IL-5 e IL-13.
IL-17, TNF – induzem inflamação.
IFNγ – Ativação de macrófagos resultando em fagocitose e destruição da bactéria.
IL-4, IL-5 e IL-13 – ativam a reposta de anticorpos.
Algumas vezes o paciente com infecção por bactéria extracelular apresenta clínica não pelo patógeno, mas sim pela resposta imune exacerbada. As citocinas pró-inflamatórias em excesso podem causar dano tecidual podendo levar ao choque séptico.
VÍRUS (RESPOSTA IMUNE INATA)
Os vírus são patógenos intracelulares obrigatórios. Invadem células do hospedeiro e se multiplicam em sue interior.
A resposta imune inata possuem vários receptores do tipo toll-like que reconhecem ácidos nucleicos que só estão presentes em patógenos como, por exemplo, RNA e fita dupla – que ó caso de alguns vírus. Esse reconhecimento irá estimular a produção de interferons do tipo I (IFNα e IFNβ) → citocinas extremamente importantes pra controlar as infecções virais. Esses interferons irão ativar RNAse L que degrada RNA viral e inibe a síntese proteica. Eles também são usados no tratamento da hepatite.
“Estado antiviral”
O interferons do tipo 1 irão agir nas células adjacentes à célula infectada, ligando-se aos seus receptores impedindo que o vírus infecte essas células e também induzem a expressão de enzimas que bloqueiam a replicação viral inibindo a produção de novas partículas virais.
Há aumento da expressão de MHC-I e da toxicidade do TCD8+.
Interferon peguilado (ou peginterferon)
É usado no tratamento da hepatite C e tumores. Tem depuração 100 vezes menor do que observado com interferon alfa nativo.
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA HUMORAL
Importante na fase aguda da infecção (período curto de vida extracelular). Promovem neutralização.
Anticorpos pré-formados ou por vacina são capazes de proteger o indivíduo, assim quando ele entrar em contato com o vírus, o anticorpo já vai neutralizar a partícula viral impedindo que ela infecte as células do hospedeiro.
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA CELULAR
A resposta mediada por células é a mais efetiva, uma vez que a infecção viral tinha sido estabelecida.
Células T citolíticas.
Reconhece complexos de peptídeos virais via MHC-I e mata a célula infectada.
A destruição tecidual causada pelo CTL pode causar hepatite fulminante em casos de infecção pelo vírus da hepatite B.
Mecanismo de Evasão Imunológica.
Hepatite B – supera o efeito antiviral dos interferons do tipo I.
Herpes simples (HVS) – inibe apresentação de antígeno pelas células infectadas. Inibem TAP – falta de apresentação via MAHC-I – CD8
Adenovírus e Citomegalovírus – diminuem a expressão de MHC-I
Vírus vaccínia – inibe a ativação da vaiclássica do complemento por ligação ao C4b
Influenza – variação antigênica – novas linhagens infecciosas. Epidemias repetidas.
HIV – acúmulo de mutações é 65x maior que o vírus influenza.
Epstein-Barr, CMV, HIV – supressão da resposta imune.
EBV – produção de proteína homóloga a IL-10 (BCRF1) – supressão da resposta imune.