ED12 Imunidade a Microrganismos

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Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO.
Departamento de Microbiologia e Parasitologia – DMP.
Disciplina de Imunologia – 2018.1
Profª: Dra. Rosa Haido
Monitores: Thaynan Lopes, Hugo Oyamada
Aluno: Pedro Rasch
ED 12: Imunidade a Microrganismos
1: Cite e explique os principais mecanismos de evasão de bactérias extracelulares à resposta imune inata, exemplificando uma espécie que usa cada mecanismo citado.
 São utilizados mecanismos antifagocíticos, mecanismos anti-opsonizantes e variação antigênica. Bactérias como por exemplo Strep. pneumoniae e B. antrhacis são encapsuladas por uma estrutura rica em polissacarídeos, inibindo a fagocitose. Algumas bactérias como Staph ou Strep podem, ainda, inibir a fagocitose por meio da liberação de toxinas que matam os fagócitos e da remoção de ROS, sobrevivendo dentro dos macrófagos como a Staph catalase positiva). As cápsulas de muitas bactérias patogênicas Gram+ e Gram- contêm resíduos de ácido siálico ou podem produzir substâncias, como a proteína A, que inibem ativação do complemento pela via alternativa. Outras bactérias podem ainda sofrem variações que permite a bactéria a escapar do ataque pelos anticorpos específicos para esse antígeno (flagelina, pilina, LPS). 
2: Como se dá a resposta imune adaptativa protetora contra bactérias extracelulares capsuladas? 
A resposta imune adaptativa atua por meio da neutralização, opsonização e fagocitose além da ativação do complemento pela via clássica. A neutralização é mediada pelos isótipos IgG, IgM e IgA de alta afinidade; a opsonização por algumas subclasses de IgG e a ativação do complemento pela IgM e por subclasses de IgG. Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam as células TCD4 auxiliares que produzem citocinas indutoras da inflamação local, aumentando as atividades fagocíticas e microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulando a produção de anticorpo. As bactérias induzem respostas Th1 e o IFNy produzido por essas células ativam macrófagos para destruir micro-organismos fagocitados e podem estimular a produção de isótipos de anticorpo opsonizantes e de ligação ao complemento. As bactérias também induzem respostas Th17 que recruta neutrófilos e monócitos e promovem a inflamação local em sítios de infecção bacteriana.
3: Qual a consequência da estimulação dos linfócitos pelos superantígenos bacterianos? 
Os superantigenos irão se ligar fortemente aos linfócitos, sem a necessidade da sua apresentação por APCs, causando a proliferação exacerbada dos linfócitos, deleção ou indução de anergia celular. Os superantígenos podem induzir uma ativação policlonal de linfócitos T expressando TCR Vβ, desencadeando, assim, a produção de diferentes citocinas pró-inflamatórias, resultando em um quadro patológico semelhante ao choque séptico.
4: Cite o fenótipo de linfócito T envolvido na resposta imune no contra helmintos, descrevendo os eventos imunológicos envolvidos na resposta contra esse parasita.
A defesa contra helmintos é mediada pela ativação de células Th2, resultando em produção de IgE e ativação de eosinófilos. As células Th2 secretam IL4 e IL5. As ações de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitos do intestino, a chamada imunidade das barreiras como peristalse aumentada, estimulada por IL4. As respostas adaptativas aos parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual, como no caso dos ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado que estimulam as células TCD4, que por sua vez ativam os macrófagos e induzem a formação de granulomas ao redor dos ovos. 
5: Explique dois mecanismos de escape de helmintos à resposta imune, exemplificando.
Os parasitas escapam da imunidade protetora ao reduzirem a imunogenicidade e inibirem as respostas imunológicas do hospedeiro. Os parasitas mudam seus antígenos durante o ciclo de vida nos hospedeiros além de apresentarem alta resistência aos mecanismos imunológicos efetores, como complemento e células TCD4. 
6: Explique como a resposta imune humoral confere proteção contra exotoxinas secretadas por bactérias patogênicas. Dê um exemplo.
Bactérias extracelulares produzem exotoxinas que são neutralizadas por células B, por meio da ativação do complemento. Um exemplo é a toxina tetânica, que será neutralizada e opsonizada pelas células B pela ativação do complemento.
7: Disserte sobre a importância da parede celular das bactérias do gênero Mycobaterium na sobrevivência dessas bactérias no interior dos fagócitos.
Os componentes da parede celular do gênero em questão inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos, garantindo sua sobrevivência mesmo após a produção de IFNy pelas células T que ativam os macrófagos aumentando, em teoria, sua capacidade de matar as bactérias fagocitadas.
8: Descreva a resposta imune adaptativa contra bactérias intracelulares.
As células TCD4 e como as TCD8 respondem aos antígenos proteicos de micro-organismos fagocitados, os quais são apresentados via MHC de classe II e I respectivamente. As células TCD4 diferenciam-se em Th1 efetores sob a influência de IL12 que é produzida por macrófagos e DC. As células T expressam CD40L e secretam IFNy que ativam os macrófagos, induzindo a produção de ROS, NO e enzimas lisossomais. As bactérias fagocitadas estimulam as respostas das células TCD8 se os antígenos bacterianos forem transportados dos fagossomos para o citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma das células infectadas, como ocorre na apresentação cruzada. 
9: Cite um mecanismo de evasão de protozoários a resposta imune.
Um mecanismo de evasão ao sistema imune desenvolvido por T. cruzi é mediado por vesículas derivadas da membrana plasmática da célula do hospedeiro.
10: Compare a resposta imune protetora contra os protozoários causadores da Malária, doença de chagas, doença do sono e leishmaniose correlacionando com o habitat desses patógenos e mecanismos de evasão. 
 
	
	Resposta imune
	Habitat
	Mecanismo de evasão
	Malária
	Células dendríticas e macrófagos presentes em grandes quantidades na região da polpa vermelha do baço, são ativadas para conter e eliminar plasmódios no sangue, nos primeiros dias de infecção, pela fagocitose de glóbulos vermelhos infectados.
	No hospedeiro, infectam as hemácias.
	O próprio parasitismo intracelular, evitando a ação de anticorpos contra esporozoítos e merozoítos livres, além de evitar a ação de células T CD8+ contra merozoítos, uma vez que hemácias não exibem MHC na sua superfície; a aderência a células endoteliais vasculares permite a evasão à fagocitose, que ocorre no baço e fígado; e o polimorfismo e a variação clonal de antígenos do parasita, escapando da resposta humoral específica.
	Doença de chagas
	As respostas imune inata e adquirida encontram-se as citocinas, que se classificam em classes funcionalmente distintas: TNF, TGF, IL-1, IL-6, IL-8 e MCP-1 que são consideradas a resposta de fase aguda; CNF, SCF, TPO e EPO que são citocinas envolvidas na hematopoiese e INF, IL-2, -4, -6, -7, -10, -12, -13 e -15, que são as citocinas ditas reguladoras da função imune adquirida.
	Os tripomastigotas infectam células de uma grande variedade de tecidos, tais como intestino, coração, e plexos nervosos.
	Mediado por vesículas derivadas da membrana plasmática da célula do hospedeiro. Formas tripomastigotas metacíclicas induzem a formação destas vesículas, que após liberadas formam um complexo na superfície do parasito levando à estabilização e inibição da C3 convertase resultando no aumento da sobrevivência do parasito.
	Doença do sono
	Fagocitose e ativação do complemento.
	Sangue e fluido extracelular nos tecidos
	Imunossupressão; adsorve proteínas séricas do hospedeiro ou antígenos solúveis de eritrócitos, desta forma reduzindo sua antigenicidade
	Leishmaniose
	Produção de IL4 por th2 promovendo aumento de muco e peristaltismo além da ativação de células CTL e NK e sistema complemento.
	Meio intercelular, corrente sanguínea e intestino.
	Alterações na membrana ao mudarsua forma no ciclo que são capazes de impedir a inserção do complexo C5b-C9 (MAC) do sistema complemento do hospedeiro; Expressão das moléculas de gp63, que são responsáveis por clivar a molécula C3b em C3bi, sua forma inativa, impedindo, também, a formação do MAC do sistema complemento.
11: Cite e explique 3 mecanismos de evasão viral.
Variação antigênica, antígenos alterados e deixam de ser alvos das repostas imunológicas; inibição da apresentação de antígenos proteicos citosólicos associados ao MHC I a partir de proteínas que bloqueiam diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação antigênica; produção de moléculas que inibem a resposta imunológica. Essas moléculas se ligam a várias citocinas (IFNy, TNF, IL1 e IL18) atuando como antagonistas competitivos das citocinas. 
12: Discuta a importância do IFN tipo I na proteção contra vírus.
O IFN do tipo I pode inibir a replicação viral tanto antes d infecção como na célula infectada; na célula não infectada o IFN I ativa uma proteína cinase (PKR), inibindo a síntese proteica da célula, bloqueando a replicação viral e causando a morte da célula, caracterizando uma ação parácrina, na qual uma célula infectada produz IFN para que outras células se previnam da infecção. Na célula infectada, o IFN tem ação autócrina, na qual a células produz IFN I inibindo a replicação dentro da própria célula, aumentando a expressão de moléculas de MHC I e, consequentemente, causando a morte por CTLs. 
13: Quais as principais células envolvidas na resposta imune contra vírus? Descreva como ocorrem suas ações contra a célula infectada pelo vírus.
As células que atuam na resposta imune inata, são as NK, CTLs e macrófagos por meio da seguinte dinâmica: Após a infecção viral estabelecida, as células NK e as CTLs atuam reconhecendo as células infectadas, liberando grânulos de perforina, que atua criando poros na membrana, facilitando a entrada de outro grânulo, a granzima, que induz a apoptose da célula infectada executando a destruição dessa. Além disso, liberam IFNy que ativa macrófagos a fagocitarem células infectadas. Já na resposta imune adquirida, as células que atuam são as CTLs, TCD4+, TCD8+ e APCs por meio da seguinte dinâmica: As TCD8+ reconhecem antígenos virais citosólicos. Caso a células infectada não for uma APC, então essa pode ser fagocitada por uma APC profissional e processar antígenos para apresenta-los as TCD8+ naive. 
14: Quais os mecanismos de escape de fungos a resposta imune? 
São utilizados mecanismos antifagocíticos, mecanismos neutralizantes e liberação de substância. Alguns fungos extracelulares como Criptococcus neoformans produzem cápsulas para inibirem a fagocitose. Fungos intracelulares como Histoplasma capsulatum neutralizam garantindo a sobrevivência no interior de fagócitos. Aqueles fungos livres no sangue, como por exemplo Aspergillus fumigatus, liberam produtos no sangue permitindo que não sejam reconhecidos. Fungos como Cryptococcus neoformans desviam as respostas de Th1 para Th2, inibindo a produção de TNF e IL12 por macrófagos, estimulando a produção de IL10 inibindo a ativação de macrófagos.
15: Qual o fenótipo de linfócito T que deve ser induzido para uma resposta protetora contra tal parasita?
Th2
16: Disserte sobre a importância do reconhecimento PRRs X PAMPs dos fungos na montagem da resposta imune contra esses patógenos.
As repostas imunológicas a esses micro-organismos são frequentemente combinações de repostas humoral e mediada por células. A imunidade mediada por células é o principal mecanismo de imunidade adquirida contra fungos. Portanto o reconhecimento dos fungos através dos TLR e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas é essencial para modular uma resposta adequada. 
17. Explique as diferenças entre imunoprofilaxia e imunoterapia quanto a participação do sistema imune do hospedeiro e memória imunológica.
R: A imunoprofilaxia é uma ferramenta que promove proteção ao indivíduo contra doenças infecciosas ou toxinfecciosas, podendo ser ativa ou passiva. A imunoprofilaxia ativa funciona por meio da administração de vacina que induzem resposta imune e geram memória. A imunoprofilaxia passiva atua pela administração de soros, não provocando nenhuma resposta imune uma vez que, já ocorre a transferência de produtos de resposta imune para um receptor deficiente e, consequentemente não cria memória imunológica sendo, portanto, uma proteção temporária. Já a imunoterapia é uma ferramenta que auxilia no tratamento de doenças. A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo com as substâncias utilizadas e os seus mecanismos de ação. Na imunoterapia ativa, substâncias estimulantes e restauradoras da função imunológica e as vacinas de células tumorais são administradas com a finalidade de intensificar a resistência ao crescimento tumoral. Na imunoterapia passiva ou adotiva, anticorpos antitumorais ou células mononucleares exógenas são administradas, objetivando proporcionar capacidade imunológica de combate à doença. Em nenhuma das duas formas de imunoterapia há a formação de memória imunológica.
18. Sobre os agentes imunoprofiláticos e imunoterápicos, deseja-se saber: 
a) Para que servem as doses de reforço das vacinas? Para a manutenção do sistema imune contra o patógeno em questão, estimulando a produção de novas células de memória uma vez que a primeira imunização tenha gerado uma resposta fraca. 
b) Por que não se pode aplicar vacinas feitas com microrganismos atenuados em gestantes e imunossuprimidos? São grupos que estão propensos à reversão da atenuação e consequente infecção pela própria vacina. As gestantes podem transmitir o microrganismo ao bebê que ainda não tem o seu sistema imune formado e, consequentemente, não tem como responder ao patógeno, sendo infectado. Os imunossuprimidos possuem o sistema imune frágil devido à outros fatores, fazendo com que o desenvolvimento de resposta imune para a vacina seja falho.
c) Qual a vantagem da aplicação da vacina anti-poliomielite Sabin pela via oral? A vacinação oral da Polio mimetiza o caminho feito pelo patógeno, provocando uma resposta imune similar àquela que seria desenvolvida diante infecção, produzindo IgA nas mucosas. 
d) Cite um agente imunossupressor explicando seu mecanismo de ação. Rapamicina.