Resumo de Bioeletrogenese

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Bioeletrogênese
Aula – 15/04/2013 (Carmem)
Bioeletrogênese é a formação de potencial elétrico ou de diferença de potenciais em um sistema biológico. É uma área da fisiologia que estuda os potenciais elétricos gerados nas células.
A carga elétrica externa da membrana plasmática é positiva e no interior é negativa. Tais cargas são baseadas na concentração de íons. A distribuição dos íons é diferente, tendo maior concentração de sódio do lado de fora da célula e maior concentração de potássio no interior da célula. Esses são os principais íons para a bioeletrogênese. O cloreto somente acompanha os outros íons. O cálcio é importante na sua função, somente. Ou na contração muscular ou na fusão de vesículas pré-sinápticas à membrana pré-sináptica. 
A bioeletrogênese tem 4 etapas:
Repouso
Despolarização
Repolarização
Hiperpolarização
A célula em repouso é estimulada, por um neurotransmissor ou por um estímulo elétrico, por exemplo, alterando a permeabilidade de membrana e, com isso, há a inversão do potencial. A tal evento foi dado o nome de despolarização ou polarização invertida. Logo, se internamente a carga era negativa, vai ficar positiva. Após a despolarização a célula começa a voltar ao seu perfil de repouso, que é a repolarização. Depois da repolarização ainda tem a hiperpolarização.
Os canais iônicos são locais de passagem, geralmente, proteicos, constituídos por proteínas integrais. Esses canais podem possuir comportas ou portões, podem ser dependentes de voltagem e podem ser dependentes de um ligante, como um neurotransmissor. Na bioeletrogênese os canais são dependentes de voltagem.
Potencial de Repouso
Alta permeabilidade de membrana ao K+
Alta condutância ao Cl- (influxo)
Nenhuma ou baixa permeabilidade/condutância de Na+
-70 mV (potencial de repouso da fibra muscular = -90 mV)
Canais de escoamento de K+ (a favor do gradiente)
Canais K+ voltagem dependentes fechados 
No repouso, os canais de sódio dependentes de voltagem se encontram fechados, mantendo o sódio concentrado no lado de fora da célula. Os canais de potássio dependentes de voltagem, também se encontram fechados, mantendo o potássio concentrado no interior da célula. Além desses canais existem canais de escoamento, que não são dependentes de voltagem. Os canais de escoamento de potássio estão um pouco mais abertos do que o do sódio. A célula está em repouso e, mesmo assim, ainda sai alguma quantidade de íons potássio da célula não dependendo de voltagem pelos canais de escoamento, só que em uma quantidade muito pequena, não sendo suficiente para despolarizar a célula. 
-70 milivolts é o potencial de repouso de neurônios. O das fibras musculares equivale a -90 milivolts. 
Para que a célula despolarize, o estímulo tem que atingir o limiar (limite) de -60 milivolts. O que significa que a célula não está ficando tão eletronegativa, pois o sódio está entrando nela. 
Potencial de Ação
Despolarização
Abertura dos canais rápidos de Na+ dependentes de voltagem: influxo de Na+ e abertura lenta dos canais de K+ voltagem dependentes limiar (-60 mV)
Abertura parcial dos canais de K+
Maior abertura dos portões de ativação do canal de Na+: alto influxo de Na+ a favor do seu gradiente de concentração (polarização invertida)
Repolarização
Fechamento dos portões de inativação dos canais de Na+
Abertura total dos canais de K+: efluxo de K+
*Atuação da bomba de Na+ - K+ (saída de 3 Na+; entrada de 2 K+)
Hiperpolarização
Grande efluxo de K+ (-85 mV - neurônio)
Fechamento dos canais de K+ voltagem dependentes potencial de repouso
A célula em repouso recebe o estímulo, ultrapassa o limiar e há a abertura dos canais de sódio dependentes de voltagem (despolarização). 
Os primeiros canais que se abrem são os canais rápidos de sódio. Esses canais têm comportas ou gates. Esses canais se abrem e o sódio, a favor do seu gradiente, começa a entrar na célula (influxo). Se ultrapassar os -60 milivolts há a despolarização. Como o tecido cárdico possui muitos discos intercalares, logo assim que uma célula é estimulada, esse estímulo passa para as células subsequentes de maneira muito rápida. Nessa etapa também há a abertura parcial dos canais de potássio voltagem dependentes, porém são só alguns canais. A abertura total desses canais só ocorre quando o estímulo já cessou, a célula já despolarizou e o objetivo da célula é voltar ao seu estado de repouso para poder receber um outro estímulo. 
Na repolarização, quando o estímulo cessa todos os canais de sódio dependentes de voltagem se fecham. Para que a célula se repolarize é necessário que um outro tipo de transporte funcione. O sódio sairá da célula por meio do transporte ativo primário, que é a bomba de sódio e potássio. 
Na hiperpolarização a célula está mais polarizada do que o normal (repouso). Nessa etapa tem o efluxo de potássio e começa a haver um desequilíbrio desse íon, pois a bomba de sódio e potássio continua jogando potássio para dentro da célula, gerando uma eletronegatividade maior que a no estado de repouso. Depois esse íon sai da célula e o equilíbrio é reestabelecido. 
Curva de Bioeletrogênese
O canal de sódio tem uma particularidade, pois ele tem dois portões. Um de ativação e um de inativação. O sódio que está no meio extracelular tem que atravessar primeiro um portão de ativação e depois o portão de inativação para poder chegar ao meio intracelular. 
No período que vai da despolarização até a repolarização a célula se encontra refratada por completo. Por mais que ela receba estímulos, ela não irá responder. Esse é o período refratário absoluto. A partir da repolarização ela entra no período refratário relativo. Normalmente ela não é estimulada durante esse período, mas dependendo do estímulo ela pode responder. 
 Período refratário absoluto Período refratário relativo
A fibrilação cardíaca é um exemplo de período refratário relativo. Ela não voltou ao seu estado de repouso, mas foi estimulada, gerando uma arritmia (fibrilação).
As diferenças entre a fibra muscular estriada esquelética e a cardíaca são a presença de um platô e a despolarização, que é íngreme no gráfico da fibra muscular estriada cardíaca, pois há muitas junções entre as células, logo as células são estimuladas muito rapidamente.
Diferença entre o nodo sinoatrial, por exemplo, de uma fibra muscular cardíaca.
O platô está presente, pois demora-se mais, já que deve haver um comportamento mecânico sincrônico das células cardíacas, todas as células devem contrair ao mesmo tempo. Esse platô é explicado pela presença do íon cálcio. A célula cardíaca possui poucos retículos sarcoplasmáticos e muitas mitocôndrias, mas como é uma fibra muscular, o íon que ela precisa é o Ca2+. Então além dos canais rápidos de sódio, haverá a abertura, quando a célula despolariza, dos canais lentos (de longa duração – tipo L) de sódio e cálcio dependentes de voltagem. Logo esse platô representa o influxo de cálcio. 
Esse platô é uma característica do tecido cardíaco. Não acontece nas demais células. 
Os canais de sódio, que também permitem a entrada de cálcio, se abrem na fase 0 da figura acima, mas eles se mantêm abertos. Então nas fases 1 e 2 há a entrada de sódio e também de cálcio, gerando esse platô. O cálcio é importante, também, para que a fibra se contraia, já que ela própria tem poucos retículos sarcoplasmáticos. Ao cessar o estímulo esses canais se fecham, tendo efluxo de potássio, repolarizando a célula. A hiperpolarização não foi representada acima, mas ela ocorre, porém mais rapidamente. 
Resumindo: As fibras cardíacas têm uma particularidade, que é a presença de canais de longa duração (tipo L) que permitem o influxo de cálcio e sódio, representado no gráfico pelo platô, permitindo uma maior duração da bioeletrogênese. 
Canais de Na+
Os canais de sódio possuem um portão ou comporta para o lado interno, comporta de inativação (h) e um portão ou comporta para o lado externo, comporta de ativação (m). No repouso esses canaisde sódio dependentes de voltagem encontram-se com as suas comportas de ativação fechadas e as suas comportas de inativação abertas, não permitindo a passagem do íon. 
Quando a célula é estimulada, ela despolariza, abrindo os canais rápidos de sódio. Nessa etapa a comporta de ativação se abre, deixando as duas comportas do canal de sódio abertas. 
Assim que começa a cessar o estímulo, o portão mais lento se fecha, que é o portão mais interno. Então, na repolarização, a comporta de inativação se fecha e a de ativação permanece aberta. Desse modo o sódio não entra mais. 
A hiperpolarização sinaliza para a célula que ela tem que manter o portão de inativação aberto, já que o de ativação já concluiu o seu fechamento, sendo esse último mais lento para se fechar. Dessa forma ela ficará apta a receber um novo estímulo. 
Processos de Transporte Através da Membrana
Transporte passivo ou por difusão
Difusão é o processo de movimento aleatório e espontâneo de partículas suspensas ou dissolvidas em solução cuja dispersão ocorre de uma região de maior concentração para outra de menor concentração, ou seja, a favor do gradiente de concentração.
Difusão simples
As substâncias lipossolúveis (como o O2, CO2, o álcool, ácido graxo, hormônios esteróides, etc) difundem-se através da bicamada a favor do seu gradiente de concentração.
Transporte de Íons
Os íons só atravessam a membrana através de corredores aquosos formados por canais protéicos denominados canais iônicos.
Difusão Facilitada
Algumas moléculas hidrossolúveis como a glicose e aminoácidos não podem atravessar os canais iônicos e usam carreadores protéicos. A partícula a ser transportada se liga a uma proteína da membrana e muda a sua conformação espacial. Essa mudança causa a translocação da partícula de um lado para o outro da membrana. Se o processo for realizado a favor do seu gradiente eletroquímico denominamos essa forma de transporte como difusão facilitada.
Transporte Ativo
Muitas partículas precisam ser transportadas contra o seu potencial de difusão e, para isso, será necessário consumir energia externa ao sistema como a aquela originada do metabolismo celular. Por isso, esse tipo de transporte é chamado transporte ativo. Há dois tipos de transporte ativo.
Transporte ativo primário
O transporte da partícula se realiza com a hidrólise de ATP. Um bom exemplo é enzima ATPase Na/K que hidroliza o ATP e transporta 3Na+ para fora da célula e 2K+ para dentro, ambos contra os respectivos gradientes eletroquímicos. A enzima é conhecida como bomba de Na+ e K+.
Transporte ativo secundário
A partícula é transportada contra o seu gradiente. Nesse caso, ao nível da superfície epitelial do intestino, a glicose é transportada contra o seu gradiente para dentro da célula utilizando a energia livre do gradiente de concentração de outro soluto. O íon Na+ apresenta um gradiente de concentração de fora para dentro da célula, portanto, dispõe de energia potencial. Muitos solutos são co-transportados contra o seu gradiente usando um carreador. Se o movimento da partícula que pega “carona” e ocorre no mesmo sentido daquele que forneceu a energia é denominado de sinporte e se no sentido contrário, antiporte. Tanto no transporte primário e secundário há consumo de energia; a diferença é está na fonte de energia.
Digitálicos
Efeito inotrópico – contratilidade, se ele for positivo, significa que há aumento da força de contração do coração. Se for negativo, significa que há diminuição da força de contração do coração. 
Efeito cronotrópico – frequência cardíaca, se ele for positivo há aumento da frequência cardíaca. Se for negativo, há diminuição da frequência cardíaca.
Inibem a ATPase Na+/K+
Elevação do nível intracelular de Na+
Diminuição da eficiência do trocador de 3Na+ - 1Ca2+
Aumento do nível intracelular de Ca2+
Os digitálicos são usados para aumentar a força de contração cardíaca, a contratilidade miocárdica (efeito inotrópico positivo). Eles aumentam a concentração interna de Ca2+, diminuindo a saída desse íon da célula. Esses fármacos se ligam na enzima ATPase Na+/K+, perto do sítio de ligação do K+. Dessa forma, esses fármacos bloqueiam a bomba de Na+/K+, impedindo que ela atue promovendo o transporte ativo primário. 
Com a ação do digitálico, não há mais o transporte ativo primário, não havendo o transporte de sódio e potássio contra os seus gradientes de concentração. Com isso, a concentração de sódio no interior da célula é mantida elevada. Essa alta concentração de sódio no interior da célula inibe indiretamente o trocador Ca2+/Na+, que tem como objetivo levar para fora da célula 1 Ca2+, trazendo para dentro dela 3 Na+. Como, com a ação do digitálico, não tem mais sódio entrando, devido a sua alta concentração no interior da célula, indiretamente ele é bloqueado também, aumentando a concentração de cálcio no interior da célula. Assim, a fibra muscular cardíaca contrai com maior força.
Como todo fármaco, uma superdosagem gera efeitos adversos, como a alteração da curva de repolarização. A onda T corresponde a repolarização dos ventrículos, como o fármaco evita que haja a ação da bomba de sódio e potássio (se for de maneira extrema, exagerada) a célula não consegue repolarizar, mudando, assim, o perfil elétrico dela, gerando arritmia. 
Placa Neuromuscular – Receptores Nicotínicos – 
Algumas drogas vão interferir na propagação de estímulo, atuando ou na região pré-sináptica, impedindo a liberação do neurotransmissor; ou na acetilcolinesterase, impedindo que a acetilcolina se ligue no receptor dessa enzima, na fenda sináptica; ou na região pós-sináptica, bloqueando os receptores dessa área. 
Interferência nos Canais Iônicos
Bloqueadores dos canais de sódio – não há despolarização, não havendo a propagação do estímulo. Tetradotoxina (peixe baiacu)
Lidocaína (anestésico local) = impede a transmissão do potencial de ação 
Antagonistas/Bloqueadores dos canais de potássio – a célula não volta ao repouso, não estando suscetível a um novo estímulo
Toxinas animais: apamina (abelha), iberiotoxina (escorpião) e dendrotoxina (cobra)
Antagonista = se liga no receptor não deixando uma outra substância se ligar nele.
“Agonista” dos canais de Ca2+
Agonistas = interagem no receptor fazendo o mesmo papel do neurotransmissor.
Latrotoxina (aranha – viúva negra)
A latrotoxina simula canais de cálcio
Ela altera a conformação de proteínas na membrana plasmática, formando um tetrâmero, simulando um canal de cálcio. Se for em uma região pré-sináptica, já que essa toxina é uma neurotoxina, ela estímulará a liberação de acetilcolina, por exemplo.
A latrotoxina se liga aos receptores e rearranja-se sob forma de um tetrâmero anfipático. Forma-se um poro que permite o influxo de Ca++, levando a exocitose de neurotransmissores (acetilcolina).
Agentes que afetam a transmissão neuromuscular
Curare
Compete com a acetilcolina pelos receptores nicotínicos, na região pós-sináptica.
Diminui o tamanho do potencial da placa motora.
Pode produzir paralisia de músculos respiratórios e morte.
Toxinas botulínicas – bloqueiam o influxo de cálcio
Bloqueia a liberação de acetilcolina dos terminais pré-sinápticos.
Bloqueio total, paralisia dos músculos respiratórios e morte.
Organofosforados 
Inibem a acetilcolinesterase.
Comprometimento do sistema nervoso autônomo. Insuficiência cardiorrespiratória. 
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Texto complementar sobre a ação dos digitálicos:
Na membrana plasmática, há três estruturas que participam da contração muscular cardíaca. A enzima ATPase Na+/K+, o trocador de Na+/Ca2+ e o canal de cálcio. O canal de cálcio permite a entrada de cálcio no interior da célula, a bomba de sódio e potássio leva 3 íons de sódio para fora da célula e 2 íons de potássio para dentro da célula o trocador de sódio e cálcio troca 3 íons de sódio, que vão para o interior de célula, por 1 íon de cálcio, que vai para o exterior da célula. Em uma contração normal o cálcio entra pelo canal de cálcio e, após a contração, sairáda célula pelo trocador de sódio e cálcio. O sódio que entrou na célula pelo trocador de sódio e cálcio irá sair da célula pela bomba de sódio e potássio. 
Com a ação bloqueadora da bomba de sódio e potássio feita pelos digitálicos, não haverá a troca de sódio por potássio, acumulando sódio dentro da célula, dessa forma o trocador de sódio e cálcio não poderá levar cálcio para fora da célula devido a essa alta concentração de sódio intracelular. Com isso, haverá um aumento na concentração de cálcio dentro da célula, que entrou nela pelo canal de cálcio, permitindo uma contração muscular cardíaca mais potente.
Fontes adicionais:
http://highered.mcgraw-hill.com/olcweb/cgi/pluginpop.cgi?it=swf::535::535::/sites/dl/free/0072437316/120068/bio03.swf::Sodium-Potassium%20Exchange%20Pump
http://www.youtube.com/watch?v=Q3gSYQwMXMA