Interações F-R e relações estrutura atividade interações moleculares e fatores estéreos

Prévia do material em texto

MÓDULO I 
Aula 3 – Interações F-R e relações estrutura-atividade: interações moleculares e fatores 
estéreos 
Victória Cruz 
As interações fármaco-receptor podem ser entendidas como uma reação FQ que só ocorre quando há energia livre de 
Gibbs menor que 0 (ΔG<0). É em função da entalpia e entropia do sistema. Tipos de interações ligante-macromolécula: 
• Covalente 
• Iônica 
• Íon-dipolo 
• Dipolo-dipolo 
• L.H. 
• Transferência de carga 
• Interação hidrofóbica 
• Interação Van der Waals 
 
Interação espontânea: ΔG < 0; ΔG = ΔH – TΔS ou ΔG = ΔGº + RT ln([produtos]/[reagentes]) 
No equilíbrio: [produtos]/[reagentes] = Keq, então, ΔGº = -RTln Keq (Ki-Kd). Ki é constante de inibição e Kd é 
constante de dissociação. 
Pequenas alterações em ΔGº, promove grandes alterações na Keq: uma interação a mais, melhor complementariedade 
do meu fármaco com o alvo molecular pode promover grandes mudanças na afinidade. 
 
INTERAÇÕES QUE CONTRIBUEM COM O COMPONENTE ENTÁLPICO 
Ligação covalente 
• Mais forte 
• ≡ 80 kcal/mol 
• É vista como “irreversível” na temperatura usual dos sistemas biológicos, já que para quebrar essa ligação 
seriam necessários 80 kcal/mol o que não é comum a 37ºC (sistema biológico). 
• Para que esse tipo de ligação se forme é necessário um grupo nucleofílico e um eletrofílico. 
• Os inibidores irreversíveis realizam esse tipo de ligação. 
 
Interação iônica 
• Reversível 
• ≡ 5 kcal/mol 
• Um dos tipos de interação eletrostáticas (são os elétrons que de fato interagem entre si). 
• Para formar essa interação é necessário que haja átomos com cagas opostas. Grupos com cargas iguais 
promovem repulsão eletrostática. 
• Os aminoácidos que são carregados no pH fisiológico são aqueles com os quais poderão existir interação iônica, 
ou seja, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina. 
MÓDULO I 
AULA 3 – Interações F-R e relações estrutura-atividade: interações moleculares e fatores estéreos Victória Cruz 
 
2 
 
• A força iônica é inversamente proporcional ao quadrado das distâncias; ou seja, quanto maior a distância das 
cargas, menor a força de atração ou repulsão entre elas: 
F = 1/Ɛ . q1q2/r² 
• Cargas no vácuo: atração/repulsão entre as moléculas. 
• Cargas no meio aquoso: sofrem solvatação. As moléculas de água funcionam como uma “blindagem” de forma 
que a atração é reduzida, por isso 1/Ɛ. (Ɛ = constante dielétrica do meio ou influência do solvente) 
 
Íon-dipolo / Dipolo-dipolo 
• Íon-dipolo: apenas uma das moléculas que vai interagir possui carga, a outra apresenta momento dipolo. 
• Dipolo-dipolo: não há diferença de carga; difere apenas na densidade eletrônica. 
➢ 20 kcal/mol 
 
Transferência de carga 
• Anel rico em elétrons para anel deficiente de elétrons 
• Exemplo: vários agentes neoplásicos, que têm como alvo terapêutico o DNA das células neoplásicas – há a 
interação intercalando entre duas bases do DNA. O que permite que ocorra essa interação é a diferença de 
densidade eletrônica entre as bases do DNA e do fármaco. 
 
Interações de elétrons π 
• Ocorrem em anéis aromáticos que apresentam elétrons deslocalizados. 
• A nuvem eletrônica de um anel aromático funciona como um polo negativo e o polo positivo é o cátion → 
Cátion-π 
➢ Cátion-π: atração eletrostática do cátion com momento quadrupolo de anéis com elétrons π. 
• O que difere do íon-dipolo? No íon-dipolo não ocorre a deslocalização de elétron como ocorre no anel 
aromático. 
• Outro tipo de interação é a π-π, entre os elétrons de dois anéis aromáticos: 
Forma T: O H está no plano do anel aromático e tem menor densidade eletrônica. A densidade 
eletrônica é maior abaixo e acima (caráter p de ionização). No plano há deficiência de elétrons, logo, 
esse H está em δ+ e pode interagir com a nuvem eletrônica de outro anel. 
 
Paralela-deslocada: Os anéis não estão totalmente alinhados, caso contrário, há repulsão entre as 
nuvens eletrônicas no momento quadrupolo de mesmo sinal. Com esses anéis levemente 
desalinhados há maximização da interação entre os elétrons deslocalizados. 
MÓDULO I 
AULA 3 – Interações F-R e relações estrutura-atividade: interações moleculares e fatores estéreos Victória Cruz 
 
3 
 
 
INTERAÇÕES QUE CONTRIBUEM PARA O COMPONENTE ENTRÓPICO 
Interações hidrofóbicas 
• Para que ocorra a interação ente F-R é necessário que as partes solvatadas do fármaco e do receptor, que possuem 
L.H., sejam quebradas. Para isso, seria necessário fornecer kcal, implicando que: ↑ hidrofilicidade do fármaco 
NÃO favorece em ganho de afinidade. 
• A molécula lipofílica em meio aquoso não interage com a água de 
modo eficiente. A água irá se orientar para interagir entre si e formar 
uma “gaiola” ao redor da molécula. Para que as moléculas de água 
formem e mantenham a “gaiola”, é necessário um maior grau de 
organização, ou seja, ↓∆S. Contudo, isso não é favorável. Quando 
ocorre a interação entre duas regiões hidrofóbicas, essas moléculas de 
água que estavam presas ganham movimento rotacional e 
translacional, aumentando a entropia. 
• Como aplicar isso para interação F-R no desenvolvimento de fármacos? A interação hidrofóbica decorre do 
ganho que a molécula de água tem quando o receptor e o fármaco são dessolvatados. Essas moléculas de água 
devem ganhar mobilidade, ↑∆S, favorecendo que a ∆G seja menor que 0. Colocar grupos hidrofóbicos no 
fármaco, pode ser uma estratégia de modificação molecular (agonista ou antagonista). Isso favoreceria a 
formação de interações hidrofóbicas, permitindo que haja menos água presa e ↑∆S. 
• 1,0 kcal/mol 
 
Ligações de Hidrogênio 
• São ligações direcionais; 
• 5,0 – 10 Kcal/mol 
• Ocorre apenas em átomos eletronegativos (F, O, N, Cl) que estejam posicionados a uma distância e orientação 
que permita o compartilhamento do próton. 
Existem L.H. com distância maior que 3,2Å, mas elas são mais fracas e 
a capacidade de o próton ser compartilhado é reduzida. 
Por que é mais comum utilizarmos a distância entre o doador e aceptor 
(D ---- A)? Pois a maioria das substâncias que estão disponíveis foram 
determinadas por difração de raio X; esse método mostra C, O, mas 
dificilmente mostra a posição do H. 
Ângulo: refere-se ao quanto os orbitais estão distorcidos em relação a outros. O próton deve estar transitando 
sem dificuldade já que, quando ele reduz velocidade no seu trânsito, perde energia. 
Como diferenciar L.H. de dipolo-dipolo? Distância e orientação. 
MÓDULO I 
AULA 3 – Interações F-R e relações estrutura-atividade: interações moleculares e fatores estéreos Victória Cruz 
 
4 
 
Interação de Van der Waals 
• 0,5 kcal/mol (muito baixa) 
• Importante quando o fármaco está praticamente encaixado no sítio ativo. A interação eletrostática que faz o 
fármaco sair da solução e direciona para o sítio ativo. Para manter no sítio, a interação de Van der Waals tem 
maior papel, principalmente pra regiões apolares. Isso irá contribuir para o componente entálpico. 
• Tem grande importância também, pois todos os átomos fazem esse tipo de interação. 
 
FORÇAS IMPORTANTES PARA INTERAÇÃO 
 
Todos os átomos do fármaco 
interagem com a proteína? 
Não! 
Todos eles têm a mesma 
importância, seletividade ou 
toxicidade? Não! 
 
 
Relações estrutura-atividade (REA ou SAR) 
Ação fisiológica de uma molécula é função da sua “constituição química” – Crum & Brown (1868). Eles queriam saber 
se a estrutura química influenciava na atividade farmacológica. Experimento: 
 
Foi adicionado um girino em diferentes tanques (1, 2 e 3) e em cada um desses tanques foi adicionado um meio (metanol, 
etanol e propanol). Percebeu-se que com o aumento da cadeialateral do álcool, havia o aumento da sedação. Conclusão: 
MÓDULO I 
AULA 3 – Interações F-R e relações estrutura-atividade: interações moleculares e fatores estéreos Victória Cruz 
 
5 
 
modificações na estrutura química levam a uma mudança ou potencialização da atividade biológica. Essas modificações 
servem para ajustar potência e toxicidade, por exemplo. 
Contabilizar a viabilidade sintética com o significado químico-medicinal ganha em importância quando sabemos quais 
são os grupos responsáveis pela atividade biológica ou os que não interagem com o alvo molecular. 
FARMACÓFORO – grupos de uma molécula que interagem com o alvo macromolecular, sendo responsáveis pela 
atividade biológica. (Silvermann, 2004) 
AUXÓFORO – grupos da molécula que não interagem com o alvo macromolecular. (Silvermann, 2004) 
Esses conceitos levam em consideração a disposição espacial, é um conceito limitado. Por exemplo, um fármaco que 
possui o grupo carbonila que faz interação X. É necessária a compreensão que a carbonila é essencial para a atividade, 
mas se substituirmos ela por outro grupo que faça essa mesma interação X, o fármaco possuirá atividade, ou seja, A 
INTERAÇÃO É IMPORTANTE! Outra limitação é que existem grupos que não interagem com a macromolécula (seria 
o auxóforo), mas também é essencial para atividade por orientar outros grupos para a interação. Seria ele um farmacóforo 
então? Por isso o conceito de Silvermann é limitado. 
Onde estaria a aplicação para esses conceitos? Sulfas antibióticas. 
 
Essas sulfas possuem estrutura química ou grupos farmacofóricos em distância e disposição semelhante aos do PABA. 
O PABA é precursor do tetrahidrofolato, essencial para bactérias. As sulfas inibem as enzimas responsáveis pela síntese 
do tetrahidrofolato. Essas descobertas aconteceram em 1934, foi fácil perceber a semelhanças dessas estruturas em 2D. 
CONCEITO ATUALIZADO DE FARMACÓFORO: Conjunto de características eletrônicas e estéreas responsáveis 
pela interação com o receptor, e, portanto, necessárias ao efeito farmacológico. 
 
Identificação do farmacóforo 
Inicialmente, há o planejamento de uma molécula simples. Se temos 2 moléculas muito parecidas na atividade biológica 
e a diferença entre elas é, por exemplo, uma ligação dupla, pode-se dizer que esta não faz parte do grupo farmacofórico. 
O modelo de simplificação molecular permite analisar se as interações potenciais da molécula são essenciais para a 
atividade da mesma, a partir da obtenção de derivados simples dessa molécula. 
MÓDULO I 
AULA 3 – Interações F-R e relações estrutura-atividade: interações moleculares e fatores estéreos Victória Cruz 
 
6 
 
Álcoois e fenóis Fazem L.H., a modificação da -OH para éster ou éter permite avaliar se essa L.H. faz parte do 
farmacóforo. Isso porque os grupos éster e éter impedem a L.H. por impedimento estérico. 
Aldeídos e cetonas Os aldeídos, devido à sua falta de reatividade, são pouco encontrados nos fármacos. Contudo, 
as cetonas podem fazer L.H. e interação dipolo-dipolo, devido à diferença de 
eletronegatividade que há na carbonila. Com a redução da carbonila, a orientação espacial 
muda, permitindo avalia se ela faz parte do farmacóforo. 
Anéis aromáticos e 
ligações duplas 
Realizam principalmente interações hidrofóbicas e Van der Waals. Interações hidrofóbicas 
contribuem para potência. Como esses compostos são planares, uma hidrogenação forma 
espécies não-planares, comprometendo a complementariedade com o sítio. 
Aminas e amidas As aminas fazem L.H. e interação iônica quando protonadas ou no caso de aminas quaternárias. 
A transformação em amida impossibilita a protonação do N, pois o par de elétrons está em 
ressonância com a carbonila (para verificar o farmacóforo). 
Através da simplificação molecular não é possível dizer a disposição espacial desses grupos farmacofóricos. Conhece-
se a molécula rígida com a distância entre os átomos, mas em diversos casos, temos moléculas flexíveis. Como definir 
a disposição espacial de moléculas flexíveis? É necessário trabalhar com mais de uma molécula. Com a sobreposição 
na conformação bioativa vemos as interações em comum. 
CONCEITO MAIS ATUALIZADO DE FARMACÓFORO – conjunto de características estéricas e moleculares que 
asseguram interações supramoleculares otimizados com um alvo biológico específico, visando modular ou bloquear a 
resposta biológica. 
 
Identificação do farmacóforo baseado na estrutura do alvo 
Quando visualizamos as moléculas no sítio ativo, podemos perceber que diferentes moléculas realizam o mesmo tipo 
de interação, localizadas no mesmo local do sítio. Os grupos que realizam essas interações comuns possuem grande 
chance de serem farmacóforos. A molécula mais potente é a que faz interações otimizadas com seu alvo macromolecular. 
Digamos que a molécula X é mais potente e faz 5 interações farmacofóricas, quando se perde 1 interação, diminui 
atividade biológica. 
Nos casos retratados acima, trata-se de molécula bidimensional onde conhecemos o farmacóforo. Para moléculas 
flexíveis, é necessário testar hipóteses. Como assim? Se temos 2 inibidores, cada um com uma potência diferente, 
podemos agora ver o encaixe deles em cada um dos modelos farmacofóricos. 
Via de regra: Não sabemos qual a conformação bioativa, não há complexo do alvo com inibidor, então, é necessário 
fazer uma análise conformacional das moléculas bioativas e comparar a distância dos grupos previamente identificados 
como importantes. No computador, é necessário calcular a energia da molécula em diferentes conformações: a 
conformação de menor energia é a mais favorável! 
O FARMACÓFORO NÃO GARANTE QUE HAVERÁ ATIVIDADE BIOLÓGICA! Pois não considera grupos que causam choque estérico ou 
moléculas inativas.