caracteristicas do farmaco

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CARACTERÍSTICAS FÍSICO QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
Segunda Parte
Professor: Ramon Aguiar
ramon.pinheiro@educadores.net.br
Membrana Celular
Membrana Celular
Membrana Celular
Lipofilicidade
P: coeficiente de partição
Corg: concentração na fase orgânica
Caq: concentração na fase aquosa
Lipofilicidade é definida pelo
coeficiente de partição de uma
substância entre uma fase aquosa e
uma fase orgânica em um sistema de
dois compartimentos sob uma
condição de equilíbrio.
Os valores do coeficiente de partição
são correlacionados com a
farmacocinética de um determinado
fármaco.
Ligação Polar da Água
Moléculas polares são 
chamadas de hidrofílico
Moléculas apolares são 
chamadas de 
hidrofóbicos ou lipofílico
Shake Flask
Modelo parabólico bilinear usado para
descrever a atividade biológica e a
lipofilicidade de uma série de fármacos
congêneres
Lipofilicidade ótima é entre 1 e 3 para requisitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos
No método de shake Flash é empregado
como fase orgânica n-ocanol. No qual é
calculado o valor logarítmico do coeficiente
de partição (logP)
Menor do que 1 aumenta a solubilidade do
composto na sua liberação da forma
farmacêutica. No entanto, diminui a
passagem do fármacos pelas membranas.
Maior do que 3 aumenta a passagem do
fármaco pela membrana. No entanto,
diminui a solubilidade na sua liberação da
forma farmacêutica.
Diagrama de Graig
Correlação dos valores da constante de lipofilicidade (p) versus a contribuição
eletrônica dos substituinte (s) de grupos funcionais.
Ligação Iônica
Iônica
Ligação Iônica
Interação Íon-Dipolo e Dipolo-Dipolo
 Interação via um íon com um dipolo momentâneo, estabilizado pelas cargas parciais
 Essa ligação pode varias de 1 a 7 kcal/mol
Empilhamento p e T e cátion-p
 Diversos aminoácidos contém na cadeia lateral anéis aromáticos ou Nitrogênio como heteroátomo.
 Efeito de ressonância de anéis aromáticos permitem uma carga atrativa permitindo empilhamento
de duas direções e interação cátion-p
Empilhamento p e T e cátion-p
A ->Tacrina fármaco antiAlzheimer sendo reconhecido pelo sítio ativo da acetilcolinesterase
B -> Reconhecimento da acetilcolina pelos receptores nicotínicos
Flurbiprofeno, antiinflamatório não-esteróide, inibe a enzima prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS).
• Ligação iônica
• 5 kcal/mol - Ligação forte
• Alguns aminoácidos normalmente encontram-se carregados (Arginina, lisina, histidina,
glutamato, aspartato).
Interação Iônica
Fármaco Ácido-base
Maioria dos fámacos
Grau de ionização perto do 0, 
predomina o coeficiente de partição
Transporte de Íon
Isômeros de Tautomeria
Apresentam o mesmos átomos, mesma fórmulas moleculares 
e os mesmo peso molecular, mas estruturas ou arranjos 
espaciais diferenciados. A diferença na estrutura ocorre por 
uma reação espontânea e as duas formas podem coexistir. 
Reação ceto-enol é espontânea.
Medicamento
Desintegração
Desagregação
Dissolução
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Interação Fármaco-receptor
Efeito Terapêutico
Administração via oral
Fármaco em solução
Fármaco na biofase
Fase Farmacêutica
Fase farmacocinética
Fase Farmacodinâmica
A absorção de um fármaco é muito
dependente da sua concentração após a
liberação da forma farmacêutica. Ser
mais solúvel é vantajoso nessa etapa.
Fármaco ionizáveis tendem a ser mais
solúveis.
Um fármaco precisa ter a capacidade
de ultrapassar as barreiras biológicas
para exercer a farmacocinética. A
lipofilicidade perfeita nessa etapa é
importante. Fármacos ionizáveis são
menos lipofílico. Fármaco ionizada não
ultrapassa as barreiras biológicas.
Necessário não ser um iôn.
Propriedades físico-químicas
são necessários para a
interação
Grau de Ionização
Ka
Equação de Henderson-Hasselbach
Medicamento
Desintegração
Desagregação
Dissolução
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Interação Fármaco-receptor
Efeito Terapêutico
Administração via oral
Fármaco em solução
Fármaco na biofase
Fase Farmacêutica
Fase farmacocinética
Fase Farmacodinâmica
A absorção de um fármaco é muito
dependente da sua concentração após a
liberação da forma farmacêutica. Ser
mais solúvel é vantajoso nessa etapa.
Fármaco ionizáveis tendem a ser mais
solúveis.
Um fármaco precisa ter a capacidade
de ultrapassar as barreiras biológicas
para exercer a farmacocinética. A
lipofilicidade perfeita nessa etapa é
importante. Fármacos ionizáveis são
menos lipofílico. Fármaco ionizada não
ultrapassa as barreiras biológicas.
Necessário não ser um iôn.
Propriedades físico-químicas
são necessários para a
interação
pH~1
pH~5
Mucosa intestinal
pH~7,4
Plasma
Boa absorção, sendo 
dependente de P
Carreado por proteínas 
plasmáticas
Boa absorção, sendo 
dependente de P
% de Ionização
Dupla estabilização das possíveis formas de
ressonância.
Apresentando no NH amídico e o tautômero
que apresenta ligação de hidrogênio no N
piridínico.
Fato extremamente preponderante na ação
desse fármaco, dependente do grau de
ionização. Consequentemente do pKa.
Para doses baixas, 20mg/dia para efeito:
1. Propriedades físico-químicas adequadas
2. Afinidade pelo biorreator
3. Baixa velocidade de metabolização e
excreção.
 Alguns casos a diferença de pKa não são
capazes de explicar a diferença no perfil
do medicamento
% de Ionização
A contribuição dessas interações do aumento da acidez do piroxicam fica clara quando se
compara o seu valor de pKa, com aqueles dos análogos obtidos pela troca isostérica do
anel piridina por uma fenila e N-metilação do nitrogênio amidico mostrado na figura.
Apesar de pKa bastante similares, tem P bastante distintos. Devido cadeias laterais.
Farmacodinâmica idênticas, mas farmacocinética distintas. Levando ao emprego clínico diferenciado.
Metoprolol: lipossolúvel (log P: 1,88), metabolizado por efeito de primeira passagem, contra indicado
para pacientes com distúrbios no SNC, por atravessar a barreira hematencefálica.
Atenolol: hidrossolúvel (Log P: 0,16), contraindicado para pacientes com distúrbios renais, devido o
estresse provocado pela excreção da forma não modificada.
Ariloxipropanolaminas
Anti-hipertensivos
Antagonistas de receptores b1
Log D7,4
Log D7,4 < 1,0 Substâncias apresentam boa hidrossolubilidade, mas baixa taxa de 
absorção passiva, devido à baixa permeabilidade. Compostos 
tendem a ter alta taxa de excreção renal.
1,0 > Log D7,4 < 3,0 É a faixa ótima para uma boa absorção intestinal, devido ao 
adequado equilíbrio entre a hidrossolubilidade e a taxa de 
permeabilidade, por difusão passiva.
3,0 > Log D7,4 > 5,0 Compostos apresentam alta permeabilidade, mas a absorção é 
reduzida devido ao baixo perfil de hidrossolubilidade.
Log D7,4 > 5,0 Substâncias tendem a ter baixa absorção e biodisponibilidade oral, 
devido à baixíssima hidrossolubilidade e ao aumento da taxa de 
metabolização.
Log D é a demonstração de log P, quando um fármaco é um ácido ou base fraca, leva-se em
consideração o % de ionização num determinado pH. Log D é o mesmo que Log P, mas em um pH
definido.
Otimização de Fármaco
Otimização das propriedades farmacocinéticas do fármaco antimalárico artemisinina (A) e do protótipo antiviral L685434 (B)
Artemisinina teve atividade antiparasitário in vitro. Entretanto, não aplicável a utilização por via
oral devido sua baixa solubilidade em água e em fase orgânica. Não tendo a capacidade de ser
absorvido e de ter permeabilidade
Biodisponibilidade oral de 82%
10 vezes maior do que artemisinina
Otimização de Fármaco
Otimização das propriedades farmacocinéticas do fármaco antimalárico artemisinina (A) e do protótipo antiviral L685434 (B)Protótipo antiviral inativo por via oral devido à
baixa solubilidade.
A inserção de uma cadeia lateral ionizável
aumentou a solubilidade e consequentemente a
biodisponibilidade do oral do indinavir
Sistema de Classificação Biofarmacêutica
Classe I
Alta hidrossolubilidade
Alta permeabilidade
Classe IV
Baixa hidrossolubilidade
Baixa permeabilidade
Classe II
Baixa hidrossolubilidade
Alta permeabilidade
Classe III
Alta hidrossolubilidade
Baixa permeabilidade
(hidrofílico)
Aumentando a taxa de permeabilidade
A
u
m
en
ta
n
d
o
 a
 h
id
ro
ss
o
lu
b
ili
d
ad
e
Classificação vastamente utilizada pela FDA, EMEA e OMS
Medicamentos e Classificações
Classe I (anfifílico)a Propanolol, metaprolol, labetalol, enalapril, captopril, 
ditilazem, nortriptilina
Classe II (lipofílico)b Flurbiprofeno,, naproxeno, diclofenaco, piroxicam, 
glibenclamida, carbamazepina, fenitoína, nifedipina
Classe III (hidrofílico)c Famotidina, cimetidina, atenolol, ranitidina, nadolol, 
insulina
Classe IVd Terfedina, cetoprofeno, hidroclorotiazida, furozeminda
A Velocidade de dissolução limita a absorção in vivo.
B Hidrossolubilidade limita o fluxo do fármaco no processo de absorção.
C Permeabilidade é a etapa determinante na absorção.
D não é esperada correlação entre o perfil in vitro versus in vivo.
Regra dos Cinco de Lipinski
Para nortear a identificação e planejamento de uma droga com boa biodisponibilidade oral 
foi proposto pela World Drug Index a Regra de cinco de Lipinski
• Peso molecular menos do que 500 Da
• Presença de menos de 5 grupos doadores de ligação de hidrogênio (N ou O ligados a H)
• Presença de menos de 10 grupos aceptores de ligação de hidrogênio (N, O e F)
• Log P calculado menor do que 5
Posteriormente foi identificado também a importância de uma área de superfície polar 
menor do que 140 Å e o número de ligações com flexibilidade de torção menor do que 10.
Exceção da Regra
Deve-se ter muito cuidado
com a rigorosidade com a
regra de cinco, esses 3
fármacos são exemplo de
fármacos que apresentam
uma boa disponibilidade
oral, mesmo infligindo a
regra dos cinco
Miméticos de Sistemas in vivo
Cada vez mais vem sendo pesquisado metodologias que tentam ser mais parecido possível com
a condição natural humana como os primeiros testes.
Para absorção:
1. Simulador de condições gástricas – SGF do inglês Simulated Gastric Fluid
2. Simulador intestinal em condição de jejum – FaSSIF do inglês Fasted State Simulated
Intestinal Fluid
3. Simulador intestinal em alimentação – FeSSIF do inglês Fed State Simulated Intestinal Fluid.
Permeabilidade intestinal:
1. Técnicas PAMPA – do inglês Parallel Artificial Membrane Permeability Assay
2. Utilização de cultura de céula de adenocarcinoma colorretal humanas (CACO-2)