Noções de imunologia

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Imunologia
- Imunidade: resistência a doenças (especificamente doenças infecciosas)
- Tipos de Imunidade
Inata: proteção inicial
- Primeira linha de defesa: barreiras epiteliais, células especializadas e antibióticos naturais presentes nos epitélios 
- Fagócitos, linfócitos especializados (células natural killer – NK) e proteínas plasmáticas (ex.: sistema complemento)
- Estimula respostas da imunidade adquirida
Adquirida: defesa mais tardia
- Linfócitos e seus produtos
Obs.: 
As respostas imunológicas adquiridas só são desencadeadas se os microrganismos ou seus antígenos passarem pelas barreiras epiteliais e forem transportados para os órgãos linfoides, onde podem ser reconhecidos pelos linfócitos 
Obs. 2:
Os anticorpos eliminam os microrganismos presentes nos líquidos extracelulares
Os linfócitos T ativados eliminam os microrganismos que vivem dentro das células 
 Imunidade Adquirida
- Especificidade: ocorre, pois, os linfócitos expressam receptores antigênicos distribuídos por clonalidade; cada clone expressa um receptor antigênico diferente dos receptores dos outros clones
- Diversidade
- Memória: otimiza a habilidade do sistema imunológico para combater infecções persistentes e recorrentes 
Imunidade Humoral: mediada por anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B; 
Imunidade Celular: mediada pelos linfócitos T (Os linfócitos T reconhecem, em sua maioria, apenas antígenos proteicos); combate infecções causadas por microrganismos intracelulares
Obs.: 
Resposta imunológica primária: mediada por linfócitos virgens/naive
Resposta imunológica secundária: resulta da ativação dos linfócitos de memória
 Células do Sistema Imunológico 
Linfócitos
- Principais mediadores da imunidade adquirida, pois possuem receptores específicos para antígenos (essa ligação se dá nos órgãos periféricos)
Obs.:
Quando ocorre a ligação antígeno-linfócito, os linfócitos se diferenciam em células efetoras (eliminam antígenos) e células de memória 
- Possuem proteínas de superfície (Moléculas CD)
- Origem: medula óssea; linfócitos B amadurecem na medula, enquanto linfócitos T amadurecem no timo
Células apresentadoras de antígenos (APCs)
- Capturam antígenos (células dendríticas), transportam-nos para os tecidos linfoides periféricos e os expõem aos linfócitos (geralmente, do tipo B)
- Células dendríticas, macrófagos
Células efetoras
- Células que eliminam os microrganismos
 Tecidos do sistema imunológico
- Órgãos linfoides centrais (onde ocorre maturação de linfócitos) e órgãos linfoides periféricos (onde as respostas imunológicas secundárias são iniciadas; linfonodos, baço, sistemas imunológicos das mucosas e cutâneo)
- Nos órgãos linfoides primários, ocorrem as interações entre antígenos, APCs e linfócitos, levando ao desenvolvimento da imunidade adquirida
- Linfócitos B localizados nos folículos; linfócitos T no paracórtex dos linfonodos e bainhas linfoides periarteriolares do baço
Imunidade Inata
- Mecanismo intrínseco; defesa inicial 
- Respondem aos microrganismos (bactérias)
- Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que são comuns a diversas classes de microrganismos e que não estão presentes nas células do hospedeiro
 - Os componentes reconhecem estruturas que são essenciais para a sobrevivência e infectividade dos microrganismos 
- Moléculas alvo da imunidade inata são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno, ou seja, são compartilhados por microrganismos do mesmo tipo (PAMPs)
- Os receptores que reconhecem essas estruturas são os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs); ex.: receptores do tipo Toll (TLRs)
- Esse sistema responde da mesma maneira em encontros subsequentes ao mesmo patógeno 
- Receptores expressos nos fagócitos, células dendríticas e outros tipos, como linfócitos, células epiteliais e endoteliais
- Os sinais gerados pela ligação dos receptores TLRs estimulam liberação de citocinas, principalmente e outras substâncias com funções antimicrobianas 
Barreiras epiteliais
- Pele, trato gastrointestinal e trato respiratório são as portas de entrada mais frequentes dos microrganismos 
- Epitélio fornece barreiras físicas; e químicas (células produzem antibióticos peptídicos)
- Além disso, o epitélio contém linfócitos do tipo intra-epitelial
Fagócitos: neutrófilos e monócitos 
- Citocinas estimulam produção de neutrófilos
- Neutrófilos geralmente são os primeiros a responder infecções
- O tempo de vida dos monócitos é maior; nos tecidos, os monócitos se diferenciam em macrófagos (sistema fagocitário mononuclear)
- Na presença de agente infeccioso, os macrófagos produzem citocinas, que estimulam células endoteliais a expressarem moléculas de adesão (selectinas)
As selectinas se ligam fracamente aos neutrófilos e monócitos circulantes
Os neutrófilos ligam-se ao endotélio e logo depois essa ligação é destruída; isso ocorre sucessivamente, o que é chamado de rolamento dos leucócitos
Produção de citocinas chamadas quimiocinas por macrófagos e células endoteliais
As quimiocinas se ligam aos leucócitos e estimulam aumento na afinidade das integrinas dos leucócitos pelos ligantes presentes no endotélio; isso interrompe o rolamento dos leucócitos
Leucócitos começam a migrar através da parede do vaso, seguindo o gradiente de concentração da quimiocina até o local da infecção 
- Os neutrófilos e macrófagos fagocitam patógenos e destroem os microrganismos ingeridos em vesículas intracelulares
Obs.: Receptores da membrana da célula fagocitária se ligam ao microrganismo; a membrana se fecha e a partícula é internalizada no fagossoma. Os fagossomos se fundem aos lisossomas e formam os fagolisossomas.
Ao mesmo tempo, diversas enzimas são ativadas, que geram substâncias microbicidas (ex.: intermediários reativos do oxigênio - ERO, óxido nítrico)
Células dendríticas
- Produzem citocinas, que recrutam os leucócitos e iniciam resposta imune adquirida; ponte entre imunidade inata e adquirida
Células Natural Killer
- Classe de linfócitos; produzem citocinas (IFN gama), que ativam macrófagos e destroem as células infectadas
- Macrófagos produzem IL-2, que ativa células NK
- Balanço entre ativação e inibição dos receptores
Obs.: Os receptores inibitórios das células NK são específicos para moléculas de MHC de classe 1 próprias; funcionam para bloquear sinalização pelos receptores de ativação 
Sistema Complemento
- Conjunto de proteínas presentes na circulação e ligadas à membrana
- Muitas proteínas são enzimas proteolíticas e sua ativação envolve a ativação sequencial dessas enzimas
- Pode ser ativada por 3 vias: alternativa, clássica e lectina
- Via clássica: desencadeada depois que anticorpos se ligam a microrganismos ou outros antígenos; componente da imunidade adquirida
Via alternativa: ocorre quando proteínas do complemento são ativadas na superfície dos microrganismos; imunidade inata
Via da lectina: ativada quando a lectina se liga à manose terminal nas glicoproteínas da superfície dos microrganismos; componente da imunidade inata
- O componente central desse sistema é C3, e gera C3b, que se liga a microrganismos, ativando proteínas do complemento presentes na superfície bacteriana
C3b reveste os microrganismos (opsonização), ligando-os a células fagocitárias 
Alguns fragmentos proteolíticos das proteínas (principalmente C5a e C3a) são quimioatrativos para fagócitos, promovendo recrutamento dos leucócitos
A ativação do complemento ainda culmina na formação de um complexo proteico (Complexo de Ataque à Membrana – CAM) que se insere na membrana celular microbiana, levando à lise osmótica ou à apoptose
Obs.: Principais citocinas – TNF, interleucinas e quimiocinas; 
Em altas concentrações, o TNF produz trombos no endotélio e reduz a pressão arterial
Imunidade Adquirida
- As respostas imunológicas mediadas pelas células T só podem ser geradas contra os antígenos proteicos dos microrganismos que estão associadosàs células do hospedeiro
Os receptores de antígenos dos linfócitos B (anticorpos ligados à membrana) podem reconhecer grande variedade de macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos)
- Linfócitos T reconhecem antígenos peptídicos que estão ligados e são apresentados pelas moléculas MHC das células apresentadoras de antígenos (APCs);
Os linfócitos T virgens são apresentados ao antígeno a partir das células dendríticas; após isso ocorre a expansão clonal e a diferenciação das células efetoras. 
As células T efetoras diferenciadas precisam reconhecer novamente os antígenos apresentados para ativar as funções efetores das células T
- Os antígenos proteicos são capturados pelas células dendríticas; as quimiocinas direcionam as células dendríticas para os linfonodos, onde a resposta será iniciada
As células dendríticas amadurecem e se transformam em APCs
- As células T CD4 só respondem aos peptídeos apresentados pelas moléculas MHC classe II; as células T CD8 respondem aos peptídeos apresentados pelas moléculas MHC classe I
- MHC I adquirem peptídeos provenientes de proteínas citosólicas; MHC II: peptídeos provenientes de proteínas presentes nas vesículas intracelulares
- As proteínas do compartimento extracelular que são ingeridas pelas APCs são degradadas proteoliticamente dentro de vesículas, e os peptídeos gerados se ligam à fenda das moléculas do MHC II; essas moléculas são reconhecidas pelo CD4
As proteínas produzidas por microrganismos que vivem no citoplasma de células infectadas ou que entram no citoplasma por fagossomas são degradadas por proteassomas, transportados para o retículo endoplasmático por TAP (transportador associado ao processamento antigênico), ligando-se à fenda das moléculas do MHC I; essas células são reconhecidas pelo CD8
- As moléculas da classe I se expressam em todas as células; as moléculas classe II se expressam principalmente nas células dendríticas, macrófagos e linfócitos B
- Os peptídeos associados à classe II são reconhecidos pelos linfócitos T CD4, que funcionam como células auxiliares; essas células T auxiliares ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos, e as células fagocitárias a ingerir e destruir os microrganismos
Antígenos citosólicos são processados e apresentados pelas moléculas do MHC I; os peptídeos associados às moléculas da classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8, que se diferenciam em CTLs (citotóxicos). As CTLs destroem as células infectadas
Obs.: Linfócitos B
Os linfócitos B usam anticorpos ligados à membrana para reconhecer antígenos (proteicos e não proteicos); as células dendríticas foliculares (FDCs) apresentam antígenos às células B
Reconhecimento Antigênico
- Moléculas receptoras de antígenos possuem: regiões variáveis (V), que são as porções de reconhecimento antigênico, e regiões constantes (C)
A variabilidade das sequências é concentrada em curtas sequências: regiões hipervariáveis/ determinantes da complementaridade (CDR)
- Receptores de antígenos são ligados não covalentemente a outras moléculas, funcionando como transmissoras dos sinais de ativação para dentro da célula
- Coleção dos receptores de antígenos e moléculas sinalizadoras:
Nos linfócitos B Complexo receptor da célula B (BCR)
Nos linfócitos T Complexo receptor da célula T (TCR)
- Ligação cruzada: ocorre quando receptores de antígenos dos linfócitos adjacentes se ligam a duas ou mais moléculas de antígeno e os receptores são mantidos juntos em um agregado
- Anticorpos: receptores de antígenos ligados à membrana das células B ou proteínas secretadas; anticorpos secretados estão presentes no sangue e na secreção das mucosas
- Dois diferentes estágios: 1) Anticorpos ligados à membrana das células B reconhecem antígenos e iniciam a resposta imunológica humoral; 2) Anticorpos secretados neutralizam e eliminam os antígenos e suas toxinas na fase efetora dessa resposta
Anticorpos (Imunoglobulinas – Igs)
- 4 Cadeias polipeptídicas: 2 cadeias pesadas e 2 cadeias leves
- Cada cadeia contém uma região variável e uma região constante
- A maior variabilidade é encontrada na CDR3, localizada na junção das regiões V e C
- Regiões: Fab (fragmento de ligação ao antígeno; porção do anticorpo requerida para o reconhecimento antigênico) e Fc (responsável pela maioria das atividades biológicas e funções efetoras dos anticorpos)
Região de junção: permite que duas regiões Fab movam-se independentemente, possibilitando a elas ligarem-se simultaneamente a epítopos antigênicos separados um do outro
- Anticorpos que contêm diferentes cadeias pesadas pertencem a diferentes isótipos/classes, e são denominados de acordo com a cadeia pesada (IgM, IgD, IgG, IgE, IgA)
- As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos anticorpos são chamadas de epítopos
- IgA: imunidade de mucosas e suas secreções 
IgG: representa a maior parte dos anticorpos circulantes
IgM: primeiro anticorpo a ser produzido quando da ativação do linfócito naive
IgD: receptor de células B naive
IgE: liga-se a basófilos, eosinófilos e mastócitos, estimulando liberação de citocinas 
Maturação dos linfócitos
- 1) Proliferação das células imaturas; 2) Expressão dos genes dos receptores de antígenos; 3) Seleção dos linfócitos que expressam receptores de antígenos funcionais
- Proliferação do desenvolvimento dos linfócitos; estimulada por IL-7
- Geração de receptores de antígenos diversos resultante de diferentes combinações de segmentos gênicos 
- Processo de seleção:
Linfócitos B: Se uma célula B imatura se liga a um antígeno da medula óssea com alta afinidade a maturação posterior é interrompida; a célula B sofre apoptose (seleção negativa)
Linfócitos T: Células imaturas cujos receptores reconhecem fortemente o complexo peptídeo-MHC no timo; célula sofre apoptose 
Imunidade Adquirida: Resposta Celular
- Mediada por linfócitos T; combate infecções causadas por microrganismos intracelulares
- Linfócitos T virgens circulam através dos órgãos linfoides periféricos em busca de antígenos proteicos; Células T virgens entram em contato com antígeno (apresentados pelas moléculas MHC situadas nas células dendríticas)
Ocorre secreção de citocinas, que estimulam proliferação de linfócitos T = expansão clonal; uma parte desses linfócitos sofre diferenciação que resulta na conversão de células T virgens em células T efetoras. As células T efetoras podem eliminar células infectadas ou fornecer sinais para as células B (promover resposta humoral) ou desenvolver células T de memória
- Antígenos proteicos presentes no meio extracelular são englobados por APCs e confinados em vesículas citoplasmáticas, sendo transformados em peptídeos e apresentados pelas moléculas de classe II
Antígenos proteicos presentes no citoplasma são transformados em peptídeos e apresentados pelas moléculas de classe I
- A molécula CD4 reconhece a molécula MHC classe II; a CD8 reconhece a molécula classe I
- Células T CD4: células auxiliares produtoras de citocinas; T CD8: atuam como células citotóxicas
Obs.: 
A maioria dos TCRs liga-se com baixa afinidade aos complexos peptídeo-MHC para os quais são específicos; entretanto as integrinas desempenham um papel importante na intensificação das respostas das células T a antígenos microbianos, fazendo com que as células T liguem-se fortemente às APCs nos locais de infecção 
Obs.: Co-estimuladores das células T (produzem estímulos para as células T, agindo em conjunto com a estimulação do antígeno)
Proteínas B7 localizadas na superfície das APCs, que tem sua expressão aumentada na presença de microrganismos; reconhecidas por receptor CD28; essa sinalização é essencial para o início das respostas das células T virgens
CD40 localizada na superfície das APCs é reconhecida por receptor CD40L, expresso na superfície de células T; essa ligação ativa as APCs, que irão secretar citocinas e intensificar a diferenciação das células T. Componente importante da ativação de macrófagos e linfócitos B
- Em resposta aoantígeno, linfócitos T secretam citocinas; a primeira citocina a ser produzida (pelas células T CD4) é a IL-2; logo depois, a IL-2 se liga à mesma célula que a produziu e atua estimulando a sobrevivência e proliferação de células T
- Linfócitos T (principalmente T CD8) começam a se proliferar, resultando na expansão clonal
- Após a proliferação, as células T passam a se diferenciar em células efetoras; essas células deixam os órgãos linfoides periféricos e migram para o local de infecção, onde se encontrarão novamente com os antígenos 
As células T auxiliares CD4 diferenciam-se em células efetoras que respondem ao antígeno por meio da produção de moléculas de superfície e citocinas cuja principal função é ativar fagócitos e linfócitos B
Os linfócitos T CD8 diferenciam-se em CTLs, capazes de destruir as células infectadas 
Os CTLs efetores secretam proteínas, que criam poros nas membranas das células infectadas e provocam a fragmentação do DNA e apoptose
- Existem subpopulações de células T efetoras CD4 que realizam funções distintas, sendo diferenciadas pelas citocinas que produzem: TH1, TH2, TH17
TH1: estimulam englobamento mediado por fagócitos; citocina: IFN gama (potente ativador de macrófagos, estimula produção de anticorpos, estimula expressão de moléculas MHC II)
TH2: estimulam imunidade independente de fagócitos, mediada por eosinófilos (eficaz contra parasitas helmínticos); citocina: IL-4 (estimula produção de anticorpos IgE e IL-5, que ativa eosinófilos; ativa macrófagos); suprimem a imunidade mediada pelas células TH1
Obs.: IgE ativa mastócitos e se liga aos eosinófilos 
Obs.: Ativação alternativa de macrófagos – macrófagos ativados aumentam síntese de proteínas da matriz extracelular
TH17: mediadores da inflamação (promovem o recrutamento de neutrófilos e monócitos); citocinas: IL-17 e IL-22
Obs.: Regulação cruzada – o desenvolvimento de uma subpopulação inibe o desenvolvimento de outra
- Parte dos linfócitos T ativados diferencia-se em células de memória de vida longa (“poupança de linfócitos”); elas sobrevivem mesmo após a infecção ter sido erradicada e o antígeno não estar mais presente (devido a sinal de IL-7)
Encontradas nos tecidos linfoides, barreiras mucosas e circulação 
- Durante a resposta, a sobrevivência e proliferação das células T são mantidas pelo antígeno, por sinais da CD28 e citocinas (ex.: IL-12)
- Quando os estímulos e a infecção desaparecem, ocorre apoptose dos linfócitos 
- Células T virgens reconhecem antígenos em tecidos linfoides e respondem proliferando e se diferenciando em células efetoras; células T efetoras reconhecem os mesmos antígenos em qualquer lugar do corpo e respondem eliminando esses microrganismos
Imunidade Adquirida: Resposta Humoral
- Mediada por anticorpos; funciona para neutralizar e eliminar microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. Respondem a diversos tipos de moléculas incluindo polissacarídeos, lipídeos e proteínas 
- Os linfócitos B virgens identificam os antígenos, mas não produzem anticorpos; a ativação dessas células estimula a diferenciação em células plasmáticas produtoras de anticorpos
- Linfócitos B virgens expressam 2 classes de anticorpos ligados a membranas: IgM e IgD, funcionando como receptores para os antígenos 
- A ativação dos linfócitos B resulta em expansão clonal e diferenciação dos linfócitos em plasmócitos, que secretam ativamente anticorpos, ou seja, são as células efetoras da imunidade humoral
- Os anticorpos secretados em resposta a um antígeno apresentam a mesma especificidade que os receptores da superfície nas células B virgens que identificam a presença de antígenos para iniciar a resposta
- Durante a diferenciação das células B, algumas podem começar a produzir anticorpos de diferentes isótipos de cadeias pesadas, que medeiam diferentes funções efetoras. Esse processo é conhecido como troca de isótipo de cadeia pesada
- Exposição repetida a antígeno resulta na produção de anticorpos com aumento de afinidade para o antígeno; isso se chama maturação da afinidade
- Respostas dos anticorpos a antígenos são classificadas como dependentes ou independentes de T 
Antígenos proteicos e respostas dos anticorpos são dependentes de T: os antígenos proteicos são processados nas APCs e identificados pelos linfócitos T auxiliares, ativando as células B. Potentes indutores da troca de classe de cadeia pesada e maturação da afinidade; respostas mais sofisticadas e efetivas
Antígenos não proteicos (polissacarídeos, lipídeos) e respostas dos anticorpos são independentes de T
- A maioria das células B é chamada de células B foliculares (residem e circulam nos folículos dos órgãos linfoides); T dependentes
Células B da zona marginal são T independentes 
- Anticorpos são produzidos em maiores quantidades nas respostas subsequentes
Obs.: Células de memória não secretam anticorpos
- A troca para o isótipo IgG prolonga a duração de um anticorpo no sangue e aumenta a atividade funcional do anticorpo
- Anticorpos revestem microrganismos (opsonização) e promovem sua ingestão pelos fagócitos 
- Os anticorpos de imunoglobulina E ativam reações mediadas por mastócitos e eosinófilos, envolvidos em alergias
Obs: A principal classe de anticorpos produzida nos tecidos mucosos é a IgA
Obs: Os recém-nascidos adquirem os perfis de anticorpos IgG da mãe e são protegidos dos microrganismos infecciosos que sua mãe foi exposta/vacinada
Sistema Complemento
- Conjunto de proteínas circulantes e de membrana celular que desempenham papeis importantes de defesa
- A ativação das proteínas do complemento envolve a clivagem proteolítica
- Vias de ativação:
Via Alternativa: desencadeada quando C3b (produto da hidrolise de C3) se deposita na superfície do microrganismo; C3b já ligada ao microrganismo se liga ainda ao fator B
Via clássica: desencadeada quando IgM ou algumas subclasses de IgG se ligam aos antígenos. Mecanismo da imunidade adquirida
Via da Lectina: desencadeada quando a lectina ligante da manose (MBL) se liga aos microrganismos
- No final, os microrganismos adquirem revestimento com ligação covalente a C3b; C3b é uma opsonina
- A proteína final polimeriza-se para formar um poro na membrana celular, permitindo passagem de água e íons, o que causa a morte do microrganismo (complexo de ataque de membrana – CAM)
Vacinação
- Processo que estimula respostas imunes adaptativas protetoras contra os microrganismos por meio da exposição a formas ou componentes não patogênicos 
- Imunização com microrganismos atenuados estimula produção de anticorpos neutralizantes; estimula respostas de IgG