8 Tolerância imunológica e auto imunidade com revisão de conceitos iniciais

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Tolerância imunológica e 
autoimunidade 
Sistema imunológico normal 
 
 capacidade de reagir contra vários micróbios 
 
 ausência de reatividade contra Ag 
próprios 
Seleção dos linfócitos T restritos ao 
MHC 
Os linfócitos que são selecionados positivamente 
reconhecem fracamente os Ag próprios associados a 
moléculas do MHC 
Ativação do linfócito T em resposta aos 
microorganismos 
Consequências do encontro dos 
linfócitos com os antígenos 
 
 de forma geral 
 
 Micróbios  são imunogênicos 
 
 
 Ag próprios  são tolerogênicos 
 
Ignorância clonal 
 
 Forma de “apatia” dos linfócitos onde Ag próprios são ignorados 
pelo sistema imune, embora os linfócitos Ag-específicos 
permaneçam viáveis e funcionais 
 
 Sítios imunologicamente privilegiados: cérebro, testículos, 
olhos (células do sistema imune não “veem” esses Ag) 
 
Ignorância clonal 
 
 Pode haver quebra da ignorância clonal: 
 Formação de auto anticorpos contra: 
 Ag do músculo cardíaco após infarto do miocárdio 
 proteínas do cristalino após dano aos olhos 
 Ag do esperma após liberação de esperma na circulação (em 
indivíduo vasectomizado). 
 
Tolerância imunológica: 
significado e mecanismos 
 Tolerância imunológica: não responsividade a um Ag induzida 
pela exposição prévia a esse Ag 
 
 Auto tolerância: tolerância a Ag próprios 
 
 Autoimunidade: resposta imunológica a Ag próprios 
(autólogos) 
 : 
Fatores que interferem na escolha 
entre ativação e tolerância 
 
Doença autoimune 
 doença causada pela falha de tolerância ao próprio 
com consequente lesão celular e tecidual 
 
 Órgão-específicas: tireoidite, diabetes 
 Sistêmicas: LES, artrite reumatoide 
 
 A auto tolerância pode ser induzida em: 
 
 Linfócitos imaturos nos órgãos linfoides centrais 
 
 Linfócitos maduros nos órgãos linfoides periféricos 
Tolerância central e periférica a Ag próprios 
Órgãos linfóides primários (centrais) e secundários 
(periféricos) 
Tolerância central dos linfócitos T 
 Pode ocorrer morte de linfócitos ou geração de células T 
reguladoras 
 
 
Tolerância periférica do linfócito T 
 
1- Anergia clonal 
 Inativação funcional dos linfócitos T após reconhecimento 
de Ag sem os níveis adequados de co estimuladores nas 
APCs 
 
 Obs.: APCs nos tecidos periféricos, quando não infectadas, 
estão constantemente processando e apresentando Ag próprios, 
1- Anergia clonal 
CTLA-4 e PD-1: receptores inibitórios 
2- Deleção: morte celular induzida por ativação 
 Ocorre devido à ativação repetida de linfócitos T maduros 
por Ag próprios 
 
3- Geração de célula T reguladora 
Supressão dos linfócitos auto 
reativos pelas células T reguladoras 
 Mecanismos de ação: 
 
 Produção de citocinas supressoras: IL-10 e TGF-beta 
 
 Redução da coestimulação pelas APCs: ligação do CTLA-4 da 
célula T reg na molécula B7 das APCs 
 
 Consumo de IL-2 ⇨ morte dos linfócitos T helper. 
Células T reguladoras são geradas no timo e 
nos órgãos linfoides periféricos 
 
FOXP3-fator de transcrição das células T reguladoras 
Mutações em FOX-P3 de forma isolada 
podem levar a uma doença autoimune 
 IPEX: síndrome de desregulação imune, 
poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X 
 
 
 
 
IPEX 
 Diarreia, diabetes, tireodite, eczema, anemia, 
trombocitopenia 
 
 
 
 
Tolerância central dos linfócitos 
B 
 Tolerância central do linfócito B 
 
Redução da 
expressão de 
receptor de 
membrana 
Tolerância periférica dos linfócitos B 
 
Auto-imunidade: princípios e patogênese 
 Autoimunidade: resposta imunológica a Ag próprios 
 Doença autoimune: doença causada pela falha de tolerância ao 
próprio 
• 2-5% dos indivíduos (EUA) sofrem de doenças autoimunes 
• heterogêneas e multifatoriais 
• podem ser causadas por Ac e/ou células auto reativas 
 
 
 A maioria dos Ag próprios implicados em 
doenças autoimunes são proteínas 
 
 que Ag induziu a autoimunidade???? 
 
Fatores que contribuem para o 
desenvolvimento da auto-imunidade 
 Falha na tolerância a Ag próprios: anormalidades 
intrínsecas nos linfócitos, anormalidades na 
apresentação dos Ag próprios 
 Fatores genéticos, infecções 
Fatores que contribuem para o desenvolvimento 
da autoimunidade tecido-específica 
 
 
As doenças autoimunes são crônicas e 
se autoperpetuam 
 
Esclerose múltipla 
o Fatores genéticos: 
• associação positiva entre EM e HLA – DR2 
• Raça 
 
 
o Fatores ambientais: 
• geográficos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fatores genéticos na autoimunidade 
Risco relativo: atualmente chamado de razão de probabilidade 
 Por que a expressão de algumas moléculas do MHC 
aumenta a chance de desenvolvimento de determinadas 
doenças auto imunes? 
Espondilite anquilosante 
Artrite reumatoide 
Síndrome de Sjögren 
Lúpus eritematoso sistêmico 
Papel de alguns genes não MHC 
na auto-imunidade 
Diabetes melito insulino –
dependente no modelo 
camundongo 
Mutações: Lpr: linfoproliferação 
Gld: doença linfoproliferativa generalizada 
ALPS: síndrome linfoproliferativa auto-imune 
AICD: morte celular induzida por ativação 
O sistema complemento é importante para a 
remoção dos IC e de corpos apoptóticos 
Deficiência de fatores do complemento 
⇨Deposição de imunocomplexos nos tecidos 
⇨Falha na eliminação de Ag de células mortas 
Papel das infecções na 
autoimunidade 
 Algumas doenças autoimunes são precedidas por infecção 
virais ou bacterianas 
 
 Infecções teciduais provocam recrutamento de leucócitos 
para os tecidos (inclusive de linfócitos auto reativos) 
 
 
Papel das infecções na autoimunidade 
 
 
 
 A infecção tecidual pode provocar ativação de células T 
que não são específicas para o micróbio ⇨ ativação 
espectadora 
Mimetismo molecular 
 Mecanismo de autoimunidade que é disparado por 
infecção com um micróbio que contém Ag que podem 
provocar reação cruzada com Ag próprios. 
 
 A resposta contra o micróbio ativa uma reação contra o 
próprio. 
Febre reumática 
 
 Doença auto imune precedida por infecção infecção 
pelo estreptococo β-hemolítico do grupo A 
 
 Associada a predisposição genética 
 
 Pode afetar coração, articulações e cérebro 
 
 
Usos clínicos da indução de 
tolerância 
 Pode-se induzir tolerância contra Ag próprios e não 
próprios em diferentes situações: 
 tratamento de doenças alérgicas (vacina para alergia a ácaros) e 
de doenças autoimunes 
 prevenção da rejeição a transplantes de órgãos e de células 
tronco 
 Terapia gênica: prevenção da resposta a produtos expressos nos 
genes