vigilância imunologica, tolerancia e autoimunidade

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Marianna L. Deprá
VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA, TOLERÂNCIA 
E AUTOIMUNIDADE 
Sinapses imunológicas 
• FORMAÇÃO: as interinas das células T se ligam aos seus gigantes nas APCs. Caso as pass e as células T não 
estejam ativadas, essa interação vai resultar em nada. Quando elas tem uma primeira interação ativa, há uma 
reformatação do citoesqueleto para colocar moléculas dentro do espaço de interação entre as células, esse 
espaço onde há troca de informação é chamado de sinapse imunológica. 
• A qualidade dessa interação pode resultar em uma ativação dessas células ou em uma desativação; 
• Em uma ativação que vai resultar em resposta imune, as ativações ocorrem de maneira sequencial e crescente, 
quanto mais sinais para ativação, mais forte será a interação e a resposta; 
• O destino da resposta depende do engajamento inicial das células imunológicas; 
• LOCAIS DE RECONHECIMENTO: a apresentação de antígenos ocorre nos órgãos linfóides secundários para iniciar 
a resposta, e a segunda apresentação ocorre no local da inflamação para ativar a célula efetora, para que ela 
execute sua função; 
• A ação da resposta imunológica está associada à inflamação, ela é o mecanismo pelo qual o sistema imunológico 
funciona, do ponto de vista do de eliminação do fator agressor. Isso resulta em um cenário que tem que ser 
muito balanceado entre a imunidade contra o antígeno e a tolerância da resposta contra ele. 
- A imunidade pode ser extremamente forte e causar imunopatologia (lesão tecidual por conta de uma resposta 
imunológica), ou ela pode ser fraca dando uma resposta que falha em eliminar aquele antígeno; 
- por outro lado eu tenho alta tolerância, quando vejo um antígeno e não faço resposta nenhuma contra ele. Ou 
eu tenho uma tolerância intermediária ou baixa, quando vejo um antígeno e vou agredí-lo; 
- Se eu tenho um desvio de função, vou para cenários patológicos: se eu for infectado por um vírus que não tenho 
imunidade, eu vou ficar tentando destruir ele e não consigo eliminá-lo e esse quadro de inflamação persistente 
causa dano tecidual e morbidade. Em outro cenário eu até tento destruir o patógeno mas perco a capacidade de 
suprimir as respostas, e essa perda de tolerância faz com que eu consiga destruir o patógeno mas não consigo 
desligar o sistema de imunidade e causa imunopatologia. 
Tolerância 
• FATORES QUE INFLUENCIAM RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS: 
- Estrutura física de um antígeno: antígenos grandes, agregados e muito peculiares favorecem a resposta contra 
eles pois são vistos pelo nosso sistema imune como perigosos. Se for um antígeno solúvel, desagregado, 
simples bioquimicamente e pequeno, a tendência da nossa resposta imune é tolerar esse antígeno; 
- Maneira com que o antígeno é processado: se ele foi apropriadamente processado, ele vai ser visto pelo sistema 
imune, se ele não for apropriadamente processado, não vai ser visto pelo sistema sendo tolerado por ele (por 
exemplo os tumores); 
- Rota de injeção: os compartimentos subcutânea e intramuscular são menos tolerantes (possuem menos células 
reguladoras e limiar de inflamação é menor), então tendem a induzir resposta imunológica (por isso nossas 
vacinas são intramusculares). Nos compartimentos oral e respiratório a tendência é que toleremos (pois são 
tecidos adaptados à mucosa que tem tendência a não responder a estímulos, por isso não inflamamos com as 
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bactérias que estão na nossa boca. Isso se da pela presença abundante de células reguladoras nesse tecido) - 
ingerir antígenos de maneira oral faz com que sejamos tolerantes a ele; 
- Dose do antígeno: se dou uma dose muito pequena, o sistema imunológico tolera ele e não faz grande 
resposta. Se dou uma dose muito alta, as células que reconhecem aquele antígeno sofrem tanto estresse que 
morrem; 
- Idade da resposta do paciente: adultos que são imunologicamente maduros favorecem a resposta imune, e 
recém nascidos que são imunologicamente imaturos tendem a tolerar o antígeno ou responder de maneira 
fraca; 
- Estado de diferenciação da célula: se eu tenho uma célula que não está completamente diferenciada, a 
tendência é ver um antígeno e não responder pois se ela responder nesse momento a tendência é que ela 
morra. Por outro lado, se ela estiver completamente diferenciada em estado de memória ou efetora, quando ela 
ver o antígeno, ela vai responder. 
• A tolerância é um processo ativo, ou seja, você induz tolerância, ela é ligada a um antígeno específico (por isso eu 
posso tolerar algumas coisas não tolerar outras); 
• Se eu tenho um clone que não responde bem um antígeno A, ele não vai induzir resposta quando ver aquele 
antígeno, então a memória que nós temos do antígeno A é de tolerância; 
• Ao induzir tolerância, na próxima vez que ver aquele antígeno, a tendência é você tolerar novamente. Por isso se 
diz que a tolerância é uma memória (nem sempre acontece assim); 
• MECANISMOS DE INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA: 
- Tolerância central: é o mecanismo tolerogênico que ocorre em órgãos linfóides primários, é a seleção negativa 
de clones. Para as células T elas ocorrem no timo e para as células B elas ocorrem na medula óssea. O 
mecanismo que define a tolerância central é a seleção clonal que acontece durante o amadurecimento dos 
linfócitos. 
- Tolerância periférica: são fenômenos que ocorrem fora dos órgãos linfóides primários e que tem haver com 
redução da resposta imunológica. 
- O principal mecanismo para indução de tolerância periférica é composto de atividade de celular reguladoras 
e da qualidade de interação entre a APC e a célula T ou B 
- Anergia acontece se: não tem antígeno, se ele não foi apresentado, se ele foi visto em grandes quantidades, 
se não tiver moléculas co estimulatórias, se o receptor não for capaz de reconhecer; 
• TOLERÂNCIA CENTRAL: 
-Na diferenciação das células, muitos passos não são dependentes de 
antígeno; 
-Durante a maturação dos linfócitos, eles vão sendo expostos a 
diversos antígenos próprios na medula óssea, se elas responderem de 
maneira agressiva ou não se ligarem elas vão morrer. Elas só vão 
sobreviver se elas se ligarem e não responderem naquele momento; 
-Se elas sobreviverem e amadurecerem, eles vão para a periferia e são 
testados com antígenos inapropriados; 
-Quando elas estão em momentos precoces da diferenciação, elas não 
se ligam a antígenos. Quando estão imaturas e funcionais, vão ser 
testadas; 
-As células da medula óssea tem diversos antígenos próprios sendo 
expostos em suas superfícies, e agora as células que estão se 
diferenciando vão rolar em cima dos antígenos e serem expostas a 
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eles. Se tudo correr bem, elas sobrevivem, mas se algum desses processos falhar elas morrem; 
- Seleção negativa: as células imaturas vão ser expostas a testes, se ela reconhece o antígeno de maneira muito 
forte, ela morre. Reduz o número de linfócitos —> esse fenômeno é chamado de tolerância central pois vão 
selecionar clones que não respondem contra antígenos próprios; 
- Seleção positiva: passa para as próximas fases os linfócitos que conseguem se ligar e não se ativar, manando 
apenas sinal de sobrevida; 
* O linfócito T quando está imaturo tem tanto a molécula CD8 quanto CD4 na sua superfície e a interação na célula 
tímica tem algum dos dois que vai reconhecer apenas uma dessas moléculas e a célula vai amadurecer com essa 
molécula que foi reconhecida. Se não se ligar em nenhum das duas moléculas ou ativar muito forte, essa célula 
vai sofrer apoptose; 
• TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: 
- Em 1 temos clones que são auto reativos e 
são eliminados pela tolerância central; 
-Em 2 temos clones que se ligam fracamente 
e conseguem sobreviver à seleção; 
-Em 3 temos autorreativos mas que acabam 
sobrevivendo à tolerância central e vão passar 
pela tolerância periférica; 
-Em 4, ela se liga a uma célula apresentadora 
de antígeno, porém essa sinapse falta sinais 
co estimulatórios e não responde, é chamado 
de anergia (ausência de resposta por falta de 
estimulação); 
-Em 5,ela reconhece e vai destruir a célula, 
porem a célula T reguladora a impede, essa 
tolerância é chamada de supressão; 
-Em 6, eu reconheço um antígeno que está 
s e n d o a p r e s e n t a d o, m a s p o r u m a 
estimulação intensa ou repetida, esse 
linfócito fica hiperativado e morre por 
apoptose; 
-Supressão: o reconhecimento da APC pela 
célula T ocorre de forma correta mas ela não 
consegue ativar resposta imunológica pois as 
células T regulatória secretam substancias 
imunomoduladoras que empata a relação 
entre elas, ou seja, a reguladora age sobre a 
efetora impedindo que ela reaja àquela 
estimulação. A efetora não morreu, ou seja, se 
no futuro ela ver novamente aquele estimulo 
e a reguladora não impedir, ela vai agir. 
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* Os tumores se cercam de células reguladoras que desativam as células efetoras ao tentar destrui-la. 
- Inibição: uma molécula na ligação entre o APC e o linfócito é inibitório (p.ex. PD1, CD152, CTLA4) e a atividade 
padrão daquela ligação e ativação vai ser inibida; 
- Deleção: altas concentrações e ativação acima do normal levam à produção de Fas e FasL para a sinapse, levando 
o clone autoimune a apoptose; 
- Muitos antígenos são exclusivos do cérebro e são pouco vistos pelo sistema imunológico por conta da barreira 
hematoencefálica. Se o linfócito reconhece um antígeno do cérebro ele vai tolerar pois nunca vai conseguir 
chegar até ele, é chamado de ignorância imunológica. Quando tenho uma inflamação da barreira, causo 
distúrbio de impermeabilidade e as células conseguem passar, reconhecer o antígeno e gerar resposta, 
causando doença autoimune. 
Autoimunidade 
• As doenças auto-imunes assemelham-se ás respostas imunes normais contra patógenos, só que neste caso o 
reconhecimento ocorre para antígenos próprios; 
• Normalmente os mecanismos de auto tolerância previnem a auto-imunidade - mesmo que tenha selecionado 
positivamente os auto-reativos, os mecanismos de tolerância periférica tentam previnir a ocorrência de doenças 
autoimunes, mas esses mecanismos falham; 
• MECANISMOS DE DOENÇA AUTOIMUNE: 
- Quebra da tolerância: principal causa são fenômenos inflamatórios, também pode ser por falta de exposição ao 
antígeno, imunossupressão e reação cruzada, suscetibilidade genética; 
- Quase todas as bases genéticas das doenças autoimunes envolvem pelo menos um desses dois componentes: 
você ter uma mutação com MHC que tem tendência a se ligar fortemente ao TCR, ou mutações que afetam o 
próprio TCR e o linfócito tem uma tendência de se ligar de maneiras fortes. Ambos são polimorfismos que 
mexem na sinapse entre as células. Essa suscetibilidade genética afeta a tolerância central e agora libero 
linfócitos auto-reativos; 
- Gatilho ambiental: em cenários de inflamação, as células começam a ficar mais ativadas, e as células auto-
reativas começam a entrar em ação, causando doenças autoimunes; 
- Liberação de Ag sequestrados: Não exposição a alguns Ag próprios durante sua diferenciação –trauma, cirurgia. 
Se eu tiver um trauma em que há uma inflamação de um dos tecidos privilegiados (cérebro, olho, testículos, 
útero), a inflamação pode fazer com que a barreira fique disfuncional e os antígenos fiquem visíveis para os 
linfócitos que estão entrando no tecido. Isso vai causar inflamação e perda de tolerância. Isso só vai acontecer se 
a pessoa tiver clones hiper-reativos. 
- Mimetismo molecular: Patógenos com estruturas bioquímicas semelhantes a antígenos próprios. P.ex. doença 
de chagas - o patógeno contem uma proteína que se assemelha a miosina, e quando ele chega no coração causa 
uma inflamação, as células imunes vão tenta destrui-las mas vão tentar matar também as células que expressam 
miosina e destroem cardiomiócitos sadios. Outra doença que faz esse cenário é a febre reumática; 
- Muitas doenças autoimunes são desencadeadas após um trauma - gripe, cirurgia, experiência traumatizante 
emocional, acidente etc. 
- Como infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento ou exacerbação da 
autoimunidade? Recrutamento de leucócitos local da infecção - ↑ co-estimulatórias APCs dos tecidos (término 
da tolerância a antígenos próprios) e Mimetismo molecular- antígenos dos microorganismos que apresentam 
reação cruzada com antígenos próprios ( ex.: febre reumática pós estreptocócica); 
- Qualquer pessoa pode ter quebra de tolerância periférica, mas quem vai ter doença autoimune é aquela pessoa 
que tem fatores genéticos que afeta a tolerância central. 
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• AUTOIMUNIDADE: 
- Doença órgão específica tem manifestações clínicas e eventos fisiopatológicos estão restritos a um órgão. Ja as 
doenças sistêmicas afetam diferentes órgãos; 
- Doenças autoimunes causadas por auto anticorpos (células B auto-reativas) ou por células T auto-reativas; 
- Miastenia gravis: doença autoimune que gera anticorpos que se liga a receptores de acetilcolina nos músculos, 
impedindo a ligação da Ach ao músculo, causando flacidez e paralisia muscular. 
• Podem ser classificados por mecanismo de lesão tecidual (classificação das hipersensibilidades); 
-As células T reguladoras são células com potencial 
hiperreativo mas acabam sendo selecionadas 
positivamente. Elas atuam: 
-Suprimindo a proliferação de células T. 
-Secreção de IL-10 e TGF-β. 
-IL-10 interfere na diferenciação de células 
dendríticas, inibindo a secreção de IL-12. 
-A inibição de IL-12 prejudica as células dendríticas 
em promover a ativação de células T e a diferenciação 
de TH1. 
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Fármacos imunomoduladores 
• Se você administra doses baixas de corticoide por um curto períodos ele tem efeito anti inflamatório. Se você 
administra baixas doses por muito tempo, ele da efeito imuno supressor e diminui a eficácia do sistema 
imunológico. Se você da altas doses por curto tempo (pulso terapia) também da efeito imuno supressor mais 
forte que o outro, porem mais agudo. Você não pode manter doses muito altas de corticoide por muito tempo 
pois vai causar síndromes idiopáticas e falência de múltiplos órgãos. 1g por kg é uma dose alta. 
• Doença autoimune: expõe a um gatilho ambiental —> muita inflamação —> celular auto reativa começa a atacar 
antígeno —> destrói celular —> essa celular auto reativa não é eterna, ela tem um ponto de vida e acaba 
morrendo e nesse momento, a pessoa que tem doença auto imune melhora os sintomas. Por isso a pessoa com 
doença autoimune passa períodos apresentando sintomas e períodos assintomáticas. O medico tem o objetivo 
de aumentar o período assintomático, mexendo no status de ativação dessas células. 
• Imunomoduladores são drogas que interferem na resposta imune modificando o curso das doenças, podem ser 
imunoestimulantes (não são indicados para doenças autoimunes) ou imunossupressores. 
• IMUNOSSUPRESSORES: 
- Classes: glicocorticóides, inibidores de calcineurina, antiproliferativos, antimetabólitos (mexe em metabolismo 
celular e impede que as células façam suas funções), imunobiológicos (biofármacos); 
- Aplicação terapeutica: transplante de órgãos (renal, cardíaco, hepático e pancreático) e tecidos e doenças 
autoimunes; 
- A maioria dessas drogas agem em processos gerais - síntese de DNA, metabolismo do Ca, metabolismo puniras 
etc; 
- Possuem efeitos colaterais muito graves 
• IMUNOESTIMULANTES: 
• Classes: BCG, interferons (pessoas com infecções crônicas virais), IL-2 (quando preciso induzir uma replicação de 
linfócitos), imunoglobulina (anti-PD1 e anti-CTLA4) 
	VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA, TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE