Manifestações Celulares e agressão celular

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Universidade Federal de Santa Catarina - Departamento de Patologia- Disciplina de Patologia Geral 
Profa. Maria Inês Meurer – Atualizado em 03/08 
 
MANIFESTAÇÕES CELULARES À AGRESSÃO 
 
Uma célula sob condições normais está em morfostase (forma) e homeostase 
(função). Há um controle razoavelmente estreito desta normalidade por programas 
genéticos que são responsáveis pelo metabolismo, diferenciação e especialização celular; 
limitações das células vizinhas; e disponibilidade de substratos metabólicos. Esta célula é 
capaz de lidar com exigências fisiológicas normais, mantendo um estado estável chamado 
de homeostasia. 
A célula também precisa manter uma organização capaz de produzir energia, e 
ainda estabelecer uma barreira estrutural e funcional entre seu meio interno e um ambiente 
hostil. A membrana plasmática realiza isso de várias maneiras: 
• Mantém constante a composição interna de íons contra gradientes químicos, e com 
os compartimentos interno e externo; 
• Permite a entrada seletiva de algumas moléculas, enquanto exclui e expulsa outras; 
• Fornece um envelope estrutural que contém os constituintes informacionais, 
sintéticos e catabólicos da célula; 
• Fornece um ambiente que abriga as moléculas sinalizadoras de transdução que 
medeiam a comunicação entre o meio interno e externo. 
Ao mesmo tempo, a célula precisa ser capaz de se adaptar às condições adversas 
do ambiente. São muitas as situações de estresse impostas às células como resultado das 
alterações em seu ambiente interno e externo. Os padrões de resposta a esse estresse 
constituem as bases celulares da doença. De modo geral, a célula adapta-se à agressão 
pela conservação de seus recursos; ela diminui ou pára de apresentar suas funções 
diferenciadas e assume funções dedicadas exclusivamente à sua própria sobrevivência. 
Se os limites da resposta adaptativa são excedidos, ou quando a célula é exposta a 
um agente lesivo ou estresse fisiológico mais severo, ocorre uma seqüência de eventos 
denominada lesão celular. A lesão celular é, até certo ponto, reversível; mas se o estímulo 
persistir ou for severo o suficiente desde o início, a célula sofre lesão celular irreversível, 
processo que culmina com a morte celular. 
O alvo dos agentes agressores são as moléculas, especialmente aquelas de cuja 
ação dependem as funções vitais. Portanto, toda lesão celular se inicia no nível molecular. 
Apesar da enorme diversidade de agentes lesivos, a variedade de lesões observadas nas 
doenças não é muito grande. Isto acontece porque os mecanismos de agressão molecular 
são comuns aos vários agentes agressores, e porque as defesas do organismo 
freqüentemente ocorrem de forma inespecífica (a mesma reação frente a diferentes 
estímulos). 
 
1. TIPOS DE RESPOSTA CELULAR FRENTE À AGRESSÃO 
1.1. ADAPTAÇÃO 
A célula modula sua função como resposta aos estímulos. É um estado celular 
alterado, mas que permite à célula preservar sua viabilidade. 
 
1.2. LESÃO CELULAR REVERSÍVEL 
Ocorre a lesão, mas há a possibilidade de restituição da morfostase e da 
homeostase e, portanto, da normalidade. A lesão celular é reversível até um certo ponto. O 
“ponto sem retorno” da viabilidade celular depende da persistência e da intensidade do 
estímulo. 
1.3 LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL E MORTE CELULAR 
 Com a progressão do dano, a lesão se torna irreversível e a célula não tem mais 
como se recuperar. Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem 
alterações morfológicas reconhecidas como morte celular. Há dois tipos de morte celular: 
• NECROSE: quando o dano às membranas é severo, as enzimas lisossômicas entram no 
citoplasma, digerem a célula e os componentes celulares “vazam”. 
• APOPTOSE: ativação de programa de suicídio celular controlado. Alguns estímulos 
nocivos, especialmente aqueles que danificam o DNA, induzem apoptose, que se 
caracteriza pela dissolução nuclear sem perda da integridade das membranas. 
 
Adaptação, lesão celular reversível e morte celular podem ser considerados estágios de um 
dano progressivo das funções e estruturas celulares normais. 
 
Diferentes tipos de estresse podem induzir alterações nas células e nos tecidos além 
dos processos de adaptação, lesão e morte celular. As células que são expostas a 
estímulos subletais ou crônicos podem não ser danificadas, mas podem demonstrar uma 
variedade de alterações subcelulares. As alterações metabólicas nas células podem estar 
associadas com a deposição intracelular de várias substâncias, incluindo proteínas, lipídios 
e carboidratos. O cálcio é geralmente depositado nos locais de morte celular, resultando em 
calcificação patológica. Finalmente, o envelhecimento celular também é acompanhado de 
alterações morfológicas e funcionais características. 
 
2. TIPOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR 
As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da 
HIPERPLASIA ou da HIPERTROFIA, e respondem à redução de nutrientes e de fatores de 
crescimento pela ATROFIA. Em algumas situações, as células mudam de um tipo para 
outro, um processo conhecido como METAPLASIA. 
 
 
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São vários os mecanismos moleculares para a adaptação celular: 
• Indução através da estimulação direta das células pelos fatores produzidos pelas próprias células afetadas 
ou por outras células no ambiente que as circunda; 
• Ativação de receptores na superfície celular e vias de sinalização. 
• Indução da síntese de novas proteínas pelas células-alvo (como na resposta das células musculares ao 
aumento das exigências físicas) e a estimulação da proliferação celular (como na resposta do endométrio ao 
estrogênio). 
• Mudança na produção de um tipo de proteína para outro pela célula ou pelo aumento acentuado na 
produção de uma proteína. 
 
2.1. HIPERPLASIA 
Aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em 
aumento do seu volume. Ocorre se a população celular for capaz de fazer MITOSE. 
 
2.1.1. HIPERPLASIA FISIOLÓGICA 
• Hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido quando é necessário. 
Exemplos: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez; 
útero gravídico. 
• Compensatória: aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial. 
Exemplo: após nefrectomia unilateral, o rim remanescente sofre hiperplasia compensatória. 
 
2.1.2. HIPERPLASIA PATOLÓGICA 
• A maioria é causada pela estimulação excessiva das células-alvo por hormônios ou 
por fatores de crescimento. 
• Também é resposta importante do tecido conjuntivo na cicatrização (proliferação de 
fibroblastos e vasos sanguíneos – fatores de crescimento). 
• Pode ocorrer também por estimulação por fatores de crescimento em certas 
infecções virais (ex.: papilomavírus humano – HPV). 
 
2.2. HIPERTROFIA 
Aumento no TAMANHO das células, resultando em aumento do 
tamanho do órgão. Células capazes de se dividir podem responder ao 
estresse tanto fazendo hiperplasia quanto hipertrofia. Já as que não se 
dividem (ex.: músculo cardíaco) sofrem apenas hipertrofia. A hipertrofia 
pode ser fisiológica ou patológica, sendo causada por aumento da demanda funcional ou por 
estímulos hormonais específicos. 
Um bom exemplo de hipertrofia por aumento da demanda funcional é a hipertrofia das células 
musculares estriadas do coração e dos músculos esqueléticos. Os músculos hiperdesenvolvidos dos 
fisiculturistas resultam de um aumento no tamanho de cada fibra muscular em resposta ao aumento da demanda 
funcional. No coração, o estímuloé geralmente uma sobrecarga hemodinâmica crônica causada, por exemplo, 
por hipertensão ou valvas cardíacas defeituosas; neste caso, há um limite além do qual o aumento da massa 
muscular não é mais capaz de compensar o aumento da carga a que o coração é submetido, ocorrendo, então, a 
insuficiência cardíaca. Nesse estágio, ocorrem alterações degenerativas nas fibras miocárdicas, com perda e lise 
dos elementos contráteis miofibrilares, e a morte do miócito pode ocorrer por apoptose ou necrose. 
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KUMAR, ABBAS e 
FAUSTO, 2005. 
 
O crescimento fisiológico do útero durante a gravidez é um bom exemplo de aumento de um órgão por 
estimulação hormonal, no caso, pelo estrogênio. Neste caso, ocorre tanto o aumento no número quanto de 
volume de células musculares lisas e células epiteliais. A prolactina e o estrogênio também causam a hipertrofia 
fisiológica das mamas durante a amamentação. 
Embora hiperplasia e hipertrofia sejam processos distintos, freqüentemente ocorrem 
juntas, e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos. 
 
2.3. ATROFIA 
Redução no tamanho da célula devido à perda de substância celular. Quando 
envolve um número suficiente de células, o tamanho do tecido ou órgão diminui. 
 
2.3.1. ATROFIA FISIOLÓGICA 
 Comum nas fases iniciais do desenvolvimento (estruturas embrionárias como a notocorda e 
ducto tiroglosso). Um exemplo de atrofia fisiológica é a redução de volume do útero após o 
parto. 
 
2.3.1. ATROFIA FISIOLÓGICA 
 Pode ser localizada ou generalizada. As causas mais comuns são: 
• Diminuição da carga (atrofia por desuso). 
 Exemplo: atrofia muscular na imobilização de membro fraturado. 
• Perda da inervação (atrofia por desnervação). 
 Exemplo: atrofia muscular associada à poliomielite. 
• Diminuição do suprimento sanguíneo. 
 Exemplo: doença arterial oclusiva. 
• Nutrição inadequada. 
 Exemplo: desnutrição protéico-calórica (marasmo) e caquexia. 
• Perda da estimulação endócrina. 
 Exemplo: atrofia do endométrio e das mamas na menopausa. 
• Envelhecimento (atrofia senil). 
 Tipicamente vista em tecidos com células permanentes, como cérebro e coração. 
• Pressão. 
 A compressão de um tecido por um período de tempo pode causar atrofia. 
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As alterações celulares fundamentais são idênticas em todos os casos, com retração 
das células para um tamanho menor, no qual a sobrevivência ainda é possível. A atrofia 
pode progredir para um ponto em que as células são danificadas e morrem. 
 
 
Para observar alguns aspectos microscópicos da atrofia muscular neurogênica, acesse o site 
http://www.estsp.pt/~ne10308182/doencasneuro/programacao_ficheiros/page0002.htm ou o site 
http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ001.html. 
 
Aspecto macroscópico de atrofia testicular: 
http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ002.html. 
 
Aspecto macroscópico de atrofia cerebral: 
http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case1/Case1Gross.htm ou 
http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ003.html. 
 
 
 
2.4. METAPLASIA 
Alteração reversível na qual um tipo de célula adulta (epitelial ou 
mesenquimal) é substituída por outro tipo de célula adulta. Esta forma de 
adaptação pode representar a substituição de células mais sensíveis ao 
estresse por tipos celulares mais capazes de sobreviver ao ambiente adverso. 
Pode se desenvolver em tecidos expostos a traumatismos prolongados ou a 
irritações crônicas. 
A metaplasia mais comum é a de epitélio colunar para epitélio escamoso, que ocorre 
no trato respiratório em resposta à irritação crônica provocada pela fumaça do cigarro. Nesta 
situação, as células epiteliais colunares ciliadas normais da traquéia e dos brônquios são 
geralmente substituídas, focalmente ou de forma extensa, por epitélio escamoso 
estratificado. O epitélio escamoso estratificado, mais resistente, é capaz de sobreviver em 
circunstâncias nas quais o epitélio colunar especializado, mais frágil, provavelmente teria 
sido destruído. Apesar das células metaplásicas escamosas terem a vantagem de conseguir 
sobreviver, a secreção de muco – um mecanismo protetor importante – desaparece. Se as 
influências que predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir transformações 
malignas no epitélio metaplásico. Desta forma, o tipo mais comum de câncer no trato 
respiratório é composto por células escamosas que se desenvolveram em áreas de 
metaplasia. 
Um outro exemplo é a metaplasia do epitélio escamoso para o epitélio colunar que 
ocorre no caso do esôfago de Barret. Neste caso, o epitélio escamoso esofágico é 
substituído por células colunares semelhantes a células intestinais em função do refluxo de 
ácido gástrico. Transformações malignas podem surgir nessas áreas, tipicamente na forma 
de adenocarcinomas glandulares. 
 
 
 
Para observar os aspectos microscópicos da metaplasia do trato respiratório, acesse o site 
http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ009.html. 
 
Para observar os aspectos microscópicos da metaplasia em mucosa esofágica, acesse o site 
http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ009.html. 
 
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3. CAUSAS DE LESÃO CELULAR 
3.1. PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO (HIPÓXIA) 
Prejudica a respiração oxidativa aeróbica. De acordo com a intensidade do estado hipóxico, 
as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer. 
Exemplo: Se a artéria femoral estiver estreitada, pode ocorrer: (a) atrofia muscular se a hipóxia for leve, ou (b) 
lesão e morte celular, se a hipóxia for acentuada. 
 
3.2. AGENTES FÍSICOS 
• Traumatismo mecânico 
• Extremos de temperatura 
• Queimaduras 
• Frio profundo 
• Alterações bruscas da pressão atmosférica 
• Radiação 
• Choque elétrico 
 
3.3. AGENTES QUÍMICOS E DROGAS 
A lista de substâncias químicas que podem produzir lesão celular é enorme. Alguns 
exemplos: 
- Glicose ou sal em concentrações hipertônicas 
- Oxigênio em altas concentrações é extremamente tóxico 
- Quantidades residuais de arsênico, cianeto ou sais mercúricos podem destruir células em 
minutos ou horas, em quantidade passível de causar a morte do indivíduo 
- Poluentes, inseticidas, herbicidas, monóxido de carbono, asbesto, álcool, narcóticos, 
drogas terapêuticas, … 
 
3.4. AGENTES INFECCIOSOS 
Alguns exemplos: vírus, bactérias, fungos, parasitas... 
 
3.5. REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
• Sistema imune ? defesa contra agentes biológicos. Porém, as reações imunes podem 
causar lesão celular. 
 Exemplos: Reações anafiláticas, Reações a auto-antígenos endógenos (doenças auto-
imunes) 
 
3.6. ANORMALIDADES GENÉTICAS 
Graves: síndromes diversas (malformações congênitas). 
Sutis: Anemia falciforme (substituição de um único aminoácido da hemoglobina S), erros 
inatos do metabolismo (anormalidades enzimáticas). 
 
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3.7. DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS 
Deficiências protéico-calóricas, deficiências vitamínicas, anorexia nervosa ou inanição auto-
induzida, excesso de lipídios, obesidade. 
 
 
4. MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
 
Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão e morte celular são complexos. Há 
muitas causas de lesão celular, e múltiplas vias até a morte celular, que interagem entre si. 
Alguns princípios relevantes: 
 
1. A resposta celular a estímulos nocivos depende: do tipo de lesão, da duração da lesão e 
da intensidade da lesão 
 
2. As conseqüências da lesão celular dependem do tipo, do estado e da adaptabilidade da 
célula lesada. 
 
3. Quatro sistemas intracelulares são particularmente vulneráveis: (1) manutenção da 
integridade de membranas celulares (homeostase iônica e osmótica), (2) respiração 
aeróbica (fosforilação oxidativa mitocondrial e produção de ATP), (3) síntese protéica e 
(4) preservação da integridade do aparelho genético da célula. 
 
4. Há uma íntima inter-relação entre os elementos estruturais e bioquímicos da célula. 
Independente do ponto de ataque inicial, a lesão local produz efeitos secundários 
generalizados. 
 
5. As alterações morfológicas da lesão celular tornam-se evidentes somente depois de 
algum sistema bioquímico crucial ter sido atingido. 
 
 
 
4.1. MECANISMOS BIOQUÍMICOS GERAIS 
• Depleção de ATP e redução da síntese de ATP 
• Oxigênio e radicais livres derivados do oxigênio 
• Cálcio intracelular e perda da homeostase do cálcio 
• Defeitos da permeabilidade da membrana 
• Lesão mitocondrial irreversível