RESUMO INSULINA

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RESUMO INSULINA, GLUCAGON
O pâncreas é formado por dois tipos de tecido: os ácinos, que secretam o suco digestivo no duodeno e as ilhotas de Langherans, que secretam insulina e glucagon na corrente sanguínea e possuem 3 tipos de células (alfa, beta e delta)
Beta: 60%, encontradas no centro de cada ilhota, secretam insulina e amilina
Alfa: 25%, secretam glucagon
Delta: 10%, secretam somatostatina
PP: secretam polipeptídio pancreático
INSULINA
 Seus efeitos metabólicos
- Apresenta efeitos profundos no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas
 É um hormônio associado à abundância de energia
- Quando existe grande abundância de alimentos muito energéticos na dieta, em especial quantidades excessivas de carboidratos, a secreção aumenta
- Carboidratos: a insulina faz com que sejam armazenados na forma de glicogênio, no fígado e nos músculos. O excesso é convertido em gordura e armazenado no tecido adiposo
- Proteínas: a insulina promove a captação de aminoácidos pelas células e sua conversão em proteína; inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas células
 Química e síntese
- É formada por 2 cadeias de aminoácidos, conectadas por meio de ligações dissulfeto. Quando se separam, a insulina perde a atividade funcional
- Síntese: tradução do RNAm da insulina por meio dos ribossomos aderidos ao RE para formar um pré-pró-insulina de peso molecular alto, sendo clivada no RE para formar a pró-insulina de peso molecular mais baixo, que consiste em 3 cadeias: A, B e C. No Golgi, é novamente clivada formando insulina com cadeias A e B, ligadas por ligações dissulfeto e peptídeo cadeia C, denominado peptídeo conector (peptídeo C). A insulina e o peptídeo C são revestidos por grânulos secretores e secretados em quantidades equimolares
- A pró insulina e o peptídeo C não tem atividade insulínica. Porém, o peptídeo C se liga a receptores de membrana ativando 2 sistemas enzimáticos: sódio-potássio ATPase e óxido nítrico sintetase endotelial.
- O peptídeo C determina quanto de insulina natural está sendo produzida por pacientes diabéticos
- Com exceção da porção da insulina que se liga aos receptores nas células-alvo, o restante é degradado pela enzima insulinase no fígado, músculo e rins.
 Ativação dos receptores das células-alvo pela insulina e os efeitos celulares resultantes
- Em primeiro lugar, se liga e ativa receptor proteico de membrana (combinação de 2 subunidades alfa situados do lado externo da membrana e 2 subunidades beta que se projeta no citoplasma celular). É o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes
- A insulina se acopla às subunidades alfa, causando a autofosforilação, que ativa a tirosinocinase local, causando a fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive do grupo chamado de substratos do receptor de insulina (IRS), que pode ativar ou inativar outras enzimas. Assim, a insulina produz os efeitos desejados sobre os lipídios, proteínas e carboidratos
- Efeitos da insulina: 
1. Ao se acoplar aos receptores de membrana das células musculares e adiposas, a insulina promove maior captação de glicose. A glicose por sua vez, é fosforilada e serve de substrato para as funções metabólicas, como por exemplo, transloca vesículas que contém moléculas de proteínas transportadoras de glicose para a membrana celular, aumentando a captação. Quando a insulina cessa, essas vesículas retornam para o meio intracelular
2. A membrana celular torna-se mais permeável a aminoácidos e íons fosfato e potássio
3. Modifica a atividade de algumas enzimas intracelulares
4. Remodela a maquinaria enzimática celular para atingir seus objetivos metabólicos
 
 Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos
- Imediatamente após refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida para o sangue causa secreção rápida de insulina
- A membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina. Entre as refeições, a quantidade de insulina secretada é insuficiente para promover a entrada de quantidades significativas de glicose nas células musculares
- O músculo utiliza grande quantidade de glicose durante atividades físicas, não precisando de grande quantidade de insulina, já que as fibras musculares tornam-se mais permeáveis à glicose, devido ao processo de contração 
- O músculo utiliza grande quantidade de glicose nas poucas horas seguintes à refeição, quando a glicose no sangue está elevada, aumentando a secreção de insulina, transportando a glicose para as células musculares
 Armazenamento de glicogênio no músculo
- Se os músculos não estiverem se exercitando após a refeição, a glicose absorvida para as células musculares é armazenada na forma de glicogênio, que pode ser utilizado depois como energia para o músculo (períodos curtos de uso energético extremo)
 Efeito quantitativo da insulina para auxiliar o transporte de glicose através da membrana da célula muscular
- A insulina pode aumentar o transporte de glicose no músculo por até 15 vezes
 A insulina promove a captação, armazenamento e a utilização da glicose hepática
- A maioria da glicose absorvida após a refeição é armazenada é armazenada imediatamente no fígado sob forma de glicogênio
- Entre as refeições, quando o nível de glicose sanguínea começa a cair, o glicogênio é convertido em glicose liberada para o sangue, para impedir que chegue a níveis muito baixos
1. A insulina inativa a fosforilase hepática (enzima que quebra o glicogênio hepático)
2. A insulina aumenta a captação de glicose pelo fígado através do aumento da atividade da enzima glicocinase (provoca a fosforilação da glicose depois que ela se difunde, impedindo que ela saia da célula hepática)
3. A insulina aumenta a atividade das enzimas conversoras de glicogênio, especialmente a glicogênio sintase
 A glicose é liberada no fígado entre as refeições 
- Quando a glicose diminui entre as refeições no sangue, o fígado libera glicose de volta para o sangue
1. A redução da glicose sanguínea inibe o pâncreas de secretar muita insulina
2. Interrompe a síntese de glicogênio no fígado e a captação de glicose do sangue
3. A ausência de insulina ativa a enzima fosforilase, que causa a clivagem do glicogênio em glicose fosfato
4. A enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é agora ativada, retirando o radical fosfato da glicose, possibilitando a volta da glicose para o sangue
 A insulina promove a conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibe a gliconeogênese no fígado
- Quando a taxa de glicose que entra na célula é muito grande, o seu excesso é transformado em ácidos graxos. Esses, são empacotados sob a forma de triglicerídeos e transportados pelo sangue para o tecido adiposo, onde são depositados na forma de godura
- A insulina inibe a gliconeogênese (lactato, piruvato, glicerol e AA são convertidos em glicose), por meio da redução das quantidades e atividades que as enzimas hepáticas precisam para a gliconeogênese 
 A falta do efeito da insulina sobre a captação e utilização da glicose pelo cérebro 
- A insulina apresenta pouco efeito sobre a captação de glicose no cérebro
- A maioria das células neurais é permeável à glicose e pode utilizá-la sem a intermediação da insulina
- Os neurônios utilizam apenas glicose como fonte de energia
- Quando o nível de glicose cai muito, ocorre o choque hipoglicêmico
 O efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos em outras células
- O transporte de glicose para as células adiposas, promove indiretamente a deposição de gordura nessas células, pois fornece substrato para a porção glicerol da molécula de gordura
 O efeito da insulina no metabolismo das gorduras
- O efeito a longo prazo da falta de insulina é grave pois provoca aterosclerose extrema, levando a acidentes vasculares
 A insulina promove a síntese e o armazenamento das gorduras
- A insulina aumenta a utilização de glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que, automaticamentereduz a utilização a utilização de gordura, funcionando assim como um poupador de gordura
- A insulina promove a síntese de ácidos graxos, principalmente no fígado
- Fatores que aumentam a síntese de ácidos graxos pelas células hepáticas:
1. A insulina aumenta o transporte de glicose para o fígado, transformando-a em glicogênio. O excesso da glicose fica disponível sob a forma de gordura. A glicose é transformada em piruvato, que é convertido em acetilcoenzima A
2. O ciclo do ácido cítrico produz íons citratos e isocitratos e quantidade excessiva de glicose está sendo usada como fonte de energia. Os íons ativam a acetil-CoA carboxilase, enzima necessária para realizar a carboxilação da acetil-CoA, formando malonil-CoA, o primeiro estágio na síntese de ácidos graxos
3. A maior parte dos ácidos graxos é sintetizada e armazenada no fígado sob a forma de triglicerídeos. Esses, são liberados das células hepáticas para o sangue nas lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo, que quebram os triglicerídeos, formando outra vez ácidos graxos, requisito para que possam ser absorvidos pelas células adiposas, onde voltam a ser convertidos em triglicerídeos e armazenados
 O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas células adiposas
A insulina inibe a lipase hormônio-sensível, enzima que provoca a hidrólise dos triglicerídeos armazenados na célula adiposa. Consequentemente, a liberação dos ácidos graxos para a corrente sanguínea é inibida
A insulina promove o transporte de glicose para dentro da célula adiposa. Parte da glicose forma ácido graxo e outra parte forma alfa-glicerol fosfato, que produz glicerol, que se associa aos ácidos graxos e forma o triglicerídeo (forma de armazenamento de gordura nas células adiposas)
A deficiência de insulina 
 Uso das gorduras
- Aumenta o uso das gorduras como fonte de energia
 Lipólise das gorduras e liberação de ácidos graxos
- A enzima lipase hormônio-sensível nas células adiposas é intensamente ativada, levando à hidrólise dos triglicerídeos armazenados, liberando grande quantidade de glicerol e ácidos graxos no sangue circulante. O ácido graxo torna-se então a principal fonte de energia dos tecidos do corpo, com exceção do cérebro
 Aumento das concentrações de colesterol e fosfolipídios plasmáticos
- A deficiência em insulina + excesso de ácido graxo no plasma, promove a conversão de ácido graxo em fosfolipídio e colesterol, principais produtos do metabolismo de gorduras, que são liberadas no sangue, nas lipoproteínas, junto com o triglicérides formado no fígado. A elevada concentração de colesterol promove o desenvolvimento de aterosclerose nos portadores de diabetes graves
 Cetose e acidose
- Na ausência de insulina, mas na presença de muito ácido graxo nas células hepáticas, o mecanismo de transporte da carnitina para levar os ácidos graxos para as mitocôndrias fica cada vez mais ativado. Nas mitocôndrias, a betaoxidação dos ácidos graxos ocorre rapidamente, liberando quantidades extremas de acetil-CoA. Grande parte desse excesso, é condensada e forma o ácido acetoacético, que é liberado no sangue e, sua maior parte, vai para as células periféricas e é convertido em acetil-CoA e utilizado como fonte de energia. Ao mesmo tempo, a ausência da insulina também deprime a utilização de ácido acetoacético nos tecidos periféricos. Assim, tanto ácido acetoacético é liberado pelo fígado, que não pode ser metabolizado pelos tecidos
- Parte do ácido acetoacético também é convertido em ácido beta-hidroxibutírico e acetona. Sua presença em grande quantidade nos líquidos do corpo é chamado de cetose
 O efeito da insulina no metabolismo das proteínas e no crescimento
- A insulina promove o armazenamento de proteínas, carboidratos e gordura nos tecidos
1. A insulina estimula o transporte de muitos aminoácidos para as células, como a valina, tirosina, fenilalanina, leucina e isoleucina, assim como o GH
2. A insulina aumenta a tradução de RNAm, formando novas proteínas, além de acionar o mecanismo de ligar e desligar dos ribossomos
3. A insulina aumenta a transcrição do DNA, aumentando o RNA e síntese de proteínas
4. A insulina inibe o catabolismo das proteínas
5. A insulina deprime no fígado a gliconeogênese, conservando os AA do corpo
- A deficiência de insulina causa depleção de proteínas e aumento dos AA plasmáticos, e o excesso desses AA é utilizado como energia e como substrato para a gliconeogênese. Essa degradação dos AA causa excreção de ureia na urina
- O consumo de proteínas é um dos efeitos mais graves de diabetes mellitus
 Insulina e GH
- A combinação desses hormônios promove o crescimento
- Agem de modo sinérgico e cada qual executa sua função 
 Mecanismos de secreção da insulina
- As células beta contém muitos transportadores de glicose (GLUT-2)
- Uma vez na célula, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato, que é oxidada e forma o trifosfato de adenosina (ATP), inibindo os canais de potássio sensíveis ao ATP da célula. O fechamento desses canais despolariza a membrana celular e abre os canais de cálcio dependentes de voltagem, sensíveis a alterações de voltagem na membrana. Ocorre um influxo de cálcio que estimula a fusão das vesículas que contêm insulina com a membrana celular e, a secreção de insulina no líquido extracelular por meio de exocitose
- Aminoácidos também podem ser metabolizados pelas células beta, aumentando os níveis intracelulares de ATP e a secreção de insulina
- O glucagon, a acetilcolina e o peptídeo insulinotrópico (inibidor gástrico) dependente de glicose elevam os níveis de cálcio intracelular e aumentam o efeito da glicose
- A somatostatina e norepinefrina inibem a exocitose da insulina
 Controle da secreção de insulina
Aumento da secreção de insulina x Diminuição da secreção de insulina
- Aumento da glicose sanguínea - Diminuição da glicose sanguínea
- Aumento de ácidos graxos livres no sangue - Jejum
- Aumento de AA no sangue - Somatostatina
- Hormônios gastrointestinais (gastrina, secretina, - Atividade alfa-adrenérgica
colecistocinina, peptídeo inibidor gástrico)
- Glucagon, GH, cortisol - Leptina
- Estimulação parassimpática; acetilcolina 
- Estimulação beta-adrenérgica
- Resistência insulínica; obesidade
- Se a concentração de glicose no sangue for subitamente aumentada, a secreção de insulina aumentará acentuadamente em 2 estágios:
1. A insulina plasmática aumenta quase por 10x dentro de 3 a 5min depois da elevação aguda de glicose no sangue (feedback positivo) e diminui pela metade depois de mais de 5 a 10min (feedback negativo)
2. Iniciando por volta de 15 min, a insulina aumenta pela segunda vez atingindo seu pico depois de 2 a 3 hrs
Obs: os aminoácidos potencializam intensamente o estímulo da glicose sobre a secreção de insulina. O estímulo da secreção de insulina pelos AA é importante pois promove o transporte dos mesmos, para as células teciduais, bem como a formação intracelular de proteínas
- O glucagon, o GH, cortisol, progesterona e estrogênio aumentam a secreção de insulina ou potencializa o estímulo para a glicose. A secreção prolongada de qualquer um deles, ocasiona a exaustão das células beta das ilhotas, aumentando o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus
 O papel da insulina (e outros hormônios) na “comutação” entre o metabolismo de carboidratos e lipídios 
- A insulina promove a utilização de carboidratos para energia e deprime a utilização de lipídios
- A ausência de insulina promove a utilização de gorduras com exceção no tecido neural
- Quando a concentração de glicose está baixa,ocorre supressão da secreção de insulina e os lipídios são utilizados quase exclusivamente como fonte de energia, exceto no encéfalo
- Quando a concentração de glicose está alta, a secreção de insulina é estimulada e os carboidratos são usados no lugar dos lipídios
- O excesso de glicose no sangue é armazenado como glicogênio hepático, lipídio hepático e glicogênio muscular
- O GH e o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, inibindo a utilização celular da glicose e promovendo a utilização de lipídios
- A epinefrina aumenta a glicose plasmática em situações de estresse, quando o SNS está estimulado e a concentração de ácidos graxos simultaneamente: a epinefrina provoca a glicogenólise no fígado, liberando glicose no sangue e tem efeito lipolítico sobre as células adiposas, liberando ácidos graxos no sangue
 O glucagon e suas funções 
- Quando a concentração da glicose sanguínea cai, o glucagon é secretado pelas células alfa das ilhotas, aumentando a concentração de glicose (efeito hiperglicêmico)
 Efeito sobre o metabolismo da glicose
- Causa glicogenólise hepática, causada pela cascata:
1. O glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana célula hepática
2. Essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico de adenosina
3. Que ativa a proteína reguladora da proteinocinase 
4. Que ativa a proteinocinase
5. Que ativa a fosforilase cinase b
6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a
7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose 1-fosfato
8. Que é então desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas
- Causa a gliconeogênese, aumentando a captação de AA para posterior conversão em glicose
- Ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando quantidades aumentadas de ácidos graxos como fonte de energia
- Inibe o armazenamento de triglicerídeos no fígado, o que impede esse órgão de remover os ácidos graxos do sangue
- Aumenta a força do coração, aumenta o fluxo do sangue para alguns tecidos, especialmente os rins, aumenta a secreção da bile e inibe a secreção de ácido gástrico
 Regulação da secreção de glucagon
- A glicose sanguínea aumentada, inibe a secreção de glucagon
- O aumento dos AA no sangue, estimula a secreção de glucagon e promove a conversão de AA em glicose
- Em exercícios exaustivos, a concentração plasmática de glucagon aumenta, devido ao aumento de AA circulantes
- A somatostina inibe a secreção de insulina e glucagon, quando:
1. Glicose sanguínea aumentada
2. AA aumentados
3. Ácidos graxos aumentados
4. Aumento da concentração de hormônios gastrointestinais
- Efeitos inibitórios:
1. Age nas ilhotas deprimindo a secreção de insulina e glucagon
2. Diminui a motilidade do estômago, do duodeno e da vesícula biliar
3. Diminui a secreção e absorção no TGI
 Importância da regulação da glicose sanguínea
 - A glicose é o único nutriente que pode ser usado pelo encéfalo, pela retina e pelo epitélio germinativo das gônadas
- A glicose em excesso causa desidratação celular, perda de glicose na urina, provocando diurese osmótica pelos rins e lesão em diversos tecidos