Via das pentoses fosfato, via da hexose monofosfato ou via oxidativa do fosfogliconato

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Bioquimica P2
Via das pentoses-fosfato, via da hexose monofosfato ou via oxidativa do fosfogliconato
Importância 
A via de pentose fosfato é uma via alternativa para o metabolismo da glicose que não resulta na formação de AT P. Suas principais funções são a formação de NADPH para a síntese de ácidos graxos e esteroides, assim como a síntese de ribose-5-fosfato para a formação de nucleotídeos e ácidos nucleicos. A via de pentoses forma 3 moléculas de CO2 e três açúcares de cinco carbonos, a partir de 3 moléculas de glicose-6-fosfato. Os açúcares serão rearranjados para regenerar duas moléculas de glicose-6-fosfato. A via das pentoses fosfato é realizada por todas as células, e as que sofrem múltiplas divisões fazem mais. 
As enzimas da via de pentose fosfato são citosólicas, isto é, todas as reações da via ocorrem no citosol da célula.
Na glicólise, uma molécula de glicose é degradada em uma série de reações catalisadas por enzimas, gerando duas moléculas do composto de três átomos de carbono, o piruvato. Durante as reações sequenciais da glicólise, parte da energia livre da glicose é conservada na forma de ATP e NADH. a glicose-6-fosfato é desviada da glicólise para a síntese de carboidrato de ribose-5- fosfato e NADPH.
Na maioria dos tecidos animais, o principal destino catabólico da glicose-6-fosfato é a degradação glicolítica até piruvato, cuja maior parte é então oxidada pelo ciclo do ácido cítrico, levando enfim à formação de ATP. 
No entanto, a glicose-6-fosfato tem outros destinos catabólicos, que levam a produtos especializados, necessários para a célula. De grande importância em alguns tecidos é a oxidação da glicose-6-fosfato até pentoses-fosfato pela via das pentoses-fosfato. Nessa via de oxidação, NADP+ é o aceptor de elétrons, gerando NADPH (é um complexo enzimático ligado à membrana que é voltado para o espaço extracelular. ).
 (As células que se dividem rapidamente, como aquelas da medula óssea, da pele e da mucosa intestinal, assim como aquelas de tumores, utilizam a pentose ribose-5-fosfato para fazer RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, FADH2 e coenzima A.)
Em outros tecidos, o produto essencial da via das pentoses-fosfato não é pentose, mas o doador de elétrons NADPH, necessário para as reduções biossintéticas ou para contrapor os efeitos deletérios dos radicais de oxigênio. Os tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias durante a lactação) ou a síntese muito ativa de colesterol e hormônios esteroides (fígado, glândulas suprarrenais e gônadas) utilizam o NADPH produzido por essa via.
Ocorrência: todas as células 
Células procarióticas – alternativa para a via glicolítica clássica.
Organização em duas fases: oxidativa e não-oxidativa
Esquema geral da via das pentoses-fosfato. O NADH formado na fase oxidativa é utilizado para produzir glutationa, GSSG e dar suporte para a biossíntese redutora. O outro produto da fase oxidativa é a ribose-5-fosfato, que serve como precursor para nucleotídeos, coenzimas e ácidos nucleicos. Em células que não estão utilizando a ribose-5-fosfato para a biossíntese, a fase não oxidativa regenera seis moléculas da pentose em cinco moléculas da hexose glicose-6-fosfato, permitindo a produção contínua de NADPH e convertendo glicose-6-fosfato (em seis ciclos) a CO2.
A fase oxidativa produz pentoses-fosfato e NADPH:
É a primeira reação da via das pentoses-fosfato é a oxidação da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) para formar 6-fosfoglicona- -d-lactona, um éster intramolecular.
(G6PD é uma enzima que possui um papel fundamental no metabolismo eritrocitário, tanto na captação de energia a partir da glicose, quanto na proteção contra a ação de agentes oxidantes.)
 	NADP+ é o aceptor de elétrons, e o equilíbrio global está muito deslocado no sentido da formação de NADPH. A lactona é hidrolisada ao ácido livre 6-fosfogliconato por uma lactonase específica, que sofre oxidação e descarboxilação pela 6-fosfogliconato-desidrogenase para formar a cetopentose ribulose-5-fosfato; a reação gera uma segunda molécula de NADPH. 
(Essa ribulose-5-fosfato é importante na regulação da glicólise e da gliconeogênese). A fosfopentose-isomerase converte a ribulose-5-fosfato ao seu isômero aldose, ribose-5-fosfato.
(Durante a fase oxidativa as moléculas de glicose-6-fosfato (glicose que é utilizada para gerar energia na célula) são oxidadas por moléculas de NADP+, pela enzima glicose-6P desidrogenase, gerando moléculas de NADPH e 6-fosfato-gliconato (6P-gliconato). Estas moléculas de 6P-gliconato também são oxidadas, gerando ainda mais moléculas de NADPH, moléculas de CO2 e ribulose-5-fosfato. A partir deste ponto as reações são não-oxidativas e a ribulose-5-fosfato, por isomerização passa para a forma de ribose-5-fosfato. Parte da ribose-5-fosfato continua no processo de isomerização, gerando a xilulose-5-fosfato. Ambas pentoses são recicladas gerando novas moléculas de glicose-6-fosfato, que pode ser utilizada tanto na via de pentoses novamente, como todas as vias de metabolismo da glicose. Além disso, alguns produtos intermediários da via como a glicose-6-fosfato, frutose-6-fosfato e gliceraldeido-3-fosfato, são intermediários comuns na via das pentoses, na glicólise e em outras vias, permitindo que haja integração entre todas estas vias e permitindo que a célula intercambie entre as vias metabólicas, de acordo com sua necessidade.
A regulação desta via se dá principalmente pela enzima marca-passo da rota, que é a glicose-6P desidrogenase que é controlada de acordo com a proporção nas concentrações de NADPH e NADP+([NADPH]/[NADP+]), ou seja, caso a concentração do produto da reação (NADP+) em relação ao substrato (NADOH), aumente, a enzima é inibida, caso essa proporção diminua, a enzima é ativada.)
Reação Geral:
Glicose 6-fosfato + 2 NADP+ + H2O --> Ribose 5-fosfato + CO2 + 2 NADPH + 2 H+
 Produção de glicose 6-fosfato – reação em comum com a via glicolítica:
1ºReação: 
2º Reação:
 
3º Reação: 
4º Reação: 
Fase oxidativa das vias das pentoses-fosfato: Nessa fase, a glicose é descarboxilada de forma irreversível, a Ribulose 5-fosfato, com redução de coenzimas NADP. Essa molécula pode ser convertida a outras pentoses, como a Xilulose 5-fosfato e a Ribose 5-fosfato, utilizadas para a síntese de vários componentes celulares.
Consequências da fase oxidativa: Produção de poder redutor (NADPH) e ribose 5-fosfato
A via das pentoses-fosfato é uma via alternativa de oxidação de glicose-6-fosfato, que leva à produção de três compostos, a ribose-5-fosfato, CO2 e o NADPH.
A ribose-5-fosfato: produto da reação da ribulose-5-fosfato com a enzima ribulose-5P isomerase, é a pentose constituinte dos nucleotídeos, que vão compor os ácidos nucleicos, e de muitas coenzimas, como o ATP, NADH, FADH2 e coenzima A.
-componente de ATP, CoA, NAD, FAD, RNA, DNA
-células de divisão celular rápida: medula óssea, pele, mucosa intestinal
NADPH: também é produzido e é utilizado para reduções biossinteticas e para neutralização de radicais livres.
 		 - Síntese de ácidos graxos, colesterol, hormônios esteroides;
 		 - Tecido adiposo, glândulas mamárias, córtex adrenal e fígado de animais; 
 		- Células expostas a espécies reativas de oxigênio.
NADH – usado na degradação (oxidação) da glicose e outras moléculas (catabolismo) 
NADPH – usado na biossíntese (redução) de moléculas (anabolismo) – poder redutor
A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD):
Os principais sintomas são: icterícia neonatal prolongada, crise hemolítica em resposta a certas drogas, certos alimentoseacidose diabética. As drogas que levam a um portador desenvolver os sintomas são: sulfonamida, análogos da vitamina K, sulfonas, antipiréticos, analgésicos e antimaláricos. O consumo de favas, ou feijão de fava, leva ao portador desenvolver uma crise hemolítica, esta crise hemolítica antes era chamada de "favismo"
(No favismo, os eritrócitos começam a sofrer lise 24 a 48 horas após a a ingestão dos feijões, liberando hemoglobina livre no sangue, podendo resultar em icterícia e algumas vezes em falência renal). Sintomas similares podem ocorrer com a ingestão do fármaco contra a malária, primaquina, ou antibióticos de sulfa.
 Favismo: É uma doença hereditária recessiva ligada ao cromossomo X que, frequentemente, desencadeia uma:
Anemia hemolítica (anemia devido à ruptura das hemácias (hemólise)): 24 a 48h após ingestão de favas (divicina é um oxidante e uma base com propriedades alcaloides encontradas na fava)
Também causa o aumento de danos por radicais livres.
A glicose-6-fosfato-desidrogenase catalisa a primeira etapa da via das pentoses-fosfato, que produz NADPH. Esse agente redutor, essencial em muitas vias biossintéticas, também protege as células do dano oxidativo causado pelo peróxido de hidrogênio (H2O2) e pelos radicais livres superóxido, agentes oxidantes altamente reativos gerados como subprodutos metabólicos e pela ação de fármacos como a primaquina e produtos naturais como a divicina – o ingrediente tóxico do feijão-fava.
 	Durante a destoxificação normal, H2O2 é convertido a H2O pela glutationa reduzida sob a ação da glutationa-peroxidase, e a glutationa oxidada é convertida de volta à forma reduzida por glutationa-redutase e NADPH (Figura Q-1).
 O H2O2 também é degradado a H2O e O2 pela catalase, que também requer NADPH. Em indivíduos deficientes em G6PD, a produção de NADPH está diminuída e a destoxificação do H2O2 está inibida. Os danos celulares resultantes são peroxidação de lipídeos levando à degradação das membranas dos eritrócitos e oxidação de proteínas e do DNA.
A fase não oxidativa recicla as pentoses-fosfato a glicose-6-fosfato
Conexão da via das pentoses-fosfato com a via glicolítica
Nesta fase, a ribulose-5-fosfato é convertida novamente em glicose-6-fosfato por uma série de reações envolvendo principalmente duas enzimas: a Transcetolase (catalisa a transferência de um fragmento de dois carbonos de uma cetose doadora a uma aldose aceptora) e a Transaldolase. Serão formadas, a partir da ribulose-5-fosfato, vários intermediários da via glicolítica, como a frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato.
A transcetolase catalisa a transferência de um fragmento de dois carbonos de uma cetose doadora a uma aldose aceptora. (transferência de 2 C)
Nessa fase não oxidativa, a ribulose-5-fosfato é primeiro epimerizada a xilulose-5-fosfato: 
 A transcetolase transfere C-1 e C-2 da xilulose-5-fosfato para a ribose-5-fosfato, formando o produto de sete carbonos sedoeptulose-7-fosfato. O fragmento de três carbonos remanescente da xilulose é o gliceraldeído-3-fosfato.
Em seguida, a transaldolase catalisa uma reação semelhante à reação da aldolase na glicólise: um fragmento de três carbonos é removido da sedoeptulose-7-fosfato e condensado com o gliceraldeído-3-fosfato, formando frutose-6-fosfato e a tetrose eritrose-4-fosfato (transferência de 3 C). 
Frutose é o primeiro produto final.
 Neste ponto, a transcetolase age novamente, formando frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato a partir de eritrose-4-fosfato e xilulose-5-fosfato. Duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato formadas por duas repetições dessas reações podem ser convertidas a uma molécula de frutose-1,6-bifosfato como na gliconeogênese (Figura 14-17), e finalmente a FBPase-1 e a fosfo-hexose-isomerase convertem frutose-1,6-bifosfato a glicose-6-fosfato. No total, seis pentoses-fosfato são convertidas a cinco hexoses-fosfato. 
Mais 2 produtos finais.
Regulação da via
ENZIMA MARCA-PASSO:
A enzima marca-passo da rota é a glicose-6P desidrogenase. Esta enzima é inibida quando a relação entre as concentrações de NADPH e NADP+([NADPH]/[NADP+]) estiver alta e é ativada quando a relação estiver baixa.
Quando NADPH é formado mais rápido do que está sendo consumido para biossíntese e redução da glutationa, a [NADPH] aumenta e inibe a primeira enzima da via das pentoses-fosfato. Como resultado, mais glicose-6- -fosfato está disponível para glicólise.
A entrada da glicose-6-fosfato na glicólise ou na via das pentoses-fosfato depende das necessidades momentâneas da célula e da concentração de NADP1 no citosol. Na ausência deste aceptor de elétrons, a primeira reação da via das pentoses-fosfato (catalisada por G6PD) não pode prosseguir. Quando a célula está convertendo rapidamente NADPH em NADP1 em reduções biossintéticas, o nível de NADP1 eleva-se, estimulando alostericamente G6PD e dessa forma aumentando o fluxo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses-fosfato. Quando a demanda por NADPH é menor, o nível de NADP1 diminui, a via das pentoses-fosfato também diminui, e a glicose-6-fosfato é usada para alimentar a glicólise.
Fase não-oxidativa: Reações reversíveis - Controle pela disponibilidade de substratos 
Resumo:
A via oxidativa das pentoses-fosfato (via do fosfogliconato ou via da hexose-monofosfato) realiza a oxidação e a descarboxilação da glicose-6-fosfato em C-1, reduzindo NADP1 em NADPH e produzindo as pentoses- -fosfato.
O NADPH fornece a força redutora para as reações biossintéticas, e a ribose-5-fosfato é um precursor para a síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos. Tecidos em crescimento rápido e tecidos realizando biossíntese ativa de ácidos graxos, colesterol ou hormônios esteroides enviam mais glicose-6-fosfato para a via das pentoses- -fosfato do que os tecidos com menor demanda por pentoses-fosfato e poder redutor.
A primeira fase da via das pentoses-fosfato consiste em duas oxidações, que convertem glicose-6-fosfato a ribulose-5-fosfato e reduzem NADP1 a NADPH. A segunda fase compreende etapas não oxidativas que convertem pentoses-fosfato a glicose-6-fosfato, que inicia o ciclo novamente.
Na segunda fase, a transcetolase (com TPP como cofator) e a transaldolase catalisam a interconversão de açúcares de três, quatro, cinco, seis e sete átomos de carbono, com a conversão reversível de seis pentoses- -fosfato a cinco hexoses-fosfato. Nas reações de fixação de carbono da fotossíntese, as mesmas enzimas catalisam o processo inverso, a via redutora das pentoses- -fosfato: a conversão de cinco hexoses-fosfato a seis pentoses-fosfato
Um defeito genético da transcetolase provoca a diminuição da sua afinidade por TPP e agrava a síndrome de Wernicke-Korsakoff. 
A entrada de glicose-6-fosfato na via glicolítica ou na via das pentoses-fosfato é basicamente determinada pelas concentrações relativas de NADP1 e NADPH. 
Ciclo do glioxilato
Também conhecido como ciclo de Toledo, é uma via alternativa de metabolismo de acetil-CoA, encontrada nos vegetais e em algumas bactérias, que permite a síntese de glicose e a produção de intermediários do ciclo de Krebs a partir de acetil-CoA. Por isso mesmo essa via conta com a presença de enzimas do ciclo de Krebs (citrato-sintase e aconitase) além de duas enzimas ausentes nessa via (isocitrato liase e a malato sintase).
No ciclo de Krebs, o isocitrato é convertido em alfa-cetoglutarato, que é convertido em succinato, enquanto que no ciclo do glioxilato, o isocitrato origina o succinato e o glioxilato. O succinato regenera o oxaloacetato e o glioxilato se condensa com acetil-CoA formando o malato. Este vai passar para o citosol, onde origina oxaloacetato, que pode ser transformado em glicose pela neoglicogênese. O ciclo de glioxilato desta forma permite a conversão de acetil-CoA e, portanto, de ácidos graxos, a glicose.
Essa via não está presente em animais, devido à importância da via convencional para o sistema nervoso. O ciclo do glioxilato não produz alfa-cetoglutarato, um precursor do glutamato.Glutamato atua como neurotransmissor excitatório e como precursor do GABA, outro neurotransmissor, de função inibitória.
A citrato-sintase, a aconitase e a malato-desidrogenase do ciclo do glioxilato são isoenzimas das enzimas do ciclo do ácido cítrico; isocitrato-liase e malato-sintase são exclusivas do ciclo do glioxilato. Observe que dois grupos acetil (em cor salmão) entram no ciclo e quatro carbonos saem na forma de succinato (em azul). 
As enzimas do ciclo do glioxilato catalisam a conversão líquida de acetato a succinato ou outros intermediários de quatro carbonos do ciclo do ácido cítrico: 
2 acetil CoA + NAD+ + 2 H2O --> succinato + 2 CoA + NADH+
No ciclo do glioxilato, a acetil-CoA é condensada com o oxaloacetato para formar citrato, e o citrato é convertido a isocitrato, exatamente como no ciclo do ácido cítrico.
 A próxima etapa, porém, não é a quebra do isocitrato pela isocitrato-desidrogenase, mas a clivagem do isocitrato pela isocitrato-liase, formando succinato e glioxilato.
 O glioxilato, então, é condensado com uma segunda molécula de acetil-CoA para a geração de malato, em uma reação catalisada pela malato-sintase. 
O malato é posteriormente oxidado a oxaloacetato, o qual pode ser condensado com outra molécula de acetil-CoA para iniciar outra volta do ciclo. Cada volta do ciclo do glioxilato consome duas moléculas de acetil-CoA e produz uma molécula de succinato, que está, então, disponível aos propósitos biossintéticos.
 O succinato pode ser convertido via fumarato e malato a oxaloacetato, o qual pode, então, ser convertido a fosfoenolpiruvato pela PEP-carboxicinase, e, assim, a glicose pela gliconeogênese.
 Os vertebrados não têm as enzimas específicas do ciclo do glioxilato (isocitrato-liase e malato-sintase) e, portanto, não conseguem realizar a síntese líquida de glicose a partir de lipídeos.
Ocorrência: - bactérias - vegetais --> sementes em germinação:
- Sementes --> trocas de intermediários entre glioxissoma, mitocôndria e citoplasma
As enzimas comuns ao ciclo do ácido cítrico e do glioxilato têm duas isoenzimas, uma específica das mitocôndrias, outra específica dos glioxissomos.
	Os glioxissomos nem sempre estão presentes em todos os tecidos vegetais. Eles se desenvolvem nas sementes ricas em lipídeos durante a germinação, antes de a planta adquirir a capacidade de produzir glicose pela fotossíntese. Além das enzimas do ciclo do glioxilato, os glioxissomos contêm todas as enzimas necessárias para a degradação dos ácidos graxos estocados nos óleos das sementes.
 A acetil-CoA formada pela degradação dos lipídeos é convertida a succinato, via ciclo do glioxilato, e o succinato é exportado para a mitocôndria, onde as enzimas do ciclo do ácido cítrico o transformam em malato. Uma isoenzima citosólica da malato-desidrogenase oxida malato a oxaloacetato, um precursor para a gliconeogênese. As sementes em germinação podem, assim, converter em glicose os carbonos dos lipídeos estocados. 
•Animais --> sem isocitrato liase e malato sintase --> Sem ciclo do glioxilato --> Acetil CoA (ácidos graxos) não pode ser convertido em glicose.
Piruvato ---> acetil CoA (reação irreversível --> muito exergônica) 
Destinos da acetil-CoA em animais: - ciclo de Krebs - energia - síntese de lipídeos 
Regulação ciclo de Krebs x ciclo do glioxilato: 
Os ciclos do ácido cítrico e do glioxilato são regulados coordenadamente. Para evitar um ciclo fútil:
 O isocitrato é um intermediário crucial, no ponto de ramificação entre os ciclos do glioxilato e do ácido cítrico. A isocitrato-desidrogenase é regulada por modificação covalente: uma proteína-cinase específica fosforila, e assim inativa a desidrogenase. Essa inativação desvia isocitrato para o ciclo do glioxilato, onde ele inicia a via sintética para a produção de glicose. Uma fosfoproteína-fosfatase remove o grupo fosfato da isocitrato-desidrogenase, reativando a enzima e lançando mais isocitrato para geração de energia pelo ciclo do ácido cítrico. As atividades cinásica e fosfatásica de regulação são atividades enzimáticas separadas de um único polipeptídeo.
 A fosfoproteína-fosfatase que ativa a isocitrato-desidrogenase é estimulada por intermediários do ciclo do ácido cítrico e da glicólise, sendo inibida pelos indicadores de suprimento reduzido de energia (Figura 16-25). Os mesmos metabólitos inibem a atividade cinásica do polipeptídeo bifuncional. Desse modo, o acúmulo de intermediários das principais vias de produção de energia – indicando o esgotamento de energia – resulta na ativação da isocitrato-desidrogenase. Quando a concentração desses reguladores diminui, sinalizando um fluxo suficiente para a produção de energia pelo ciclo do ácido cítrico, a isocitrato-desidrogenase é inativada pela proteína-cinase.
Os mesmos intermediários da glicólise e do ciclo do ácido cítrico que ativam a isocitrato-desidrogenase são inibidores alóstericos da isocitrato-liase. Quando o metabolismo gerador de energia está suficientemente rápido e mantém baixas as concentrações dos intermediários glicolíticos e do ciclo do ácido cítrico, a isocitrato-desidrogenase é inativada, a inibição da isocitrato-liase é abrandada e o isocitrato flui para a via do glioxilato, para ser utilizado na biossíntese de carboidratos, aminoácidos e outros componentes celulares.
Primeiro intermediário comum: isocitrato
Altos níveis de energia --> alta [ATP] --> ciclo do glioxilato (estocar glicose) 
Baixos níveis de energia --> alta [AMP] --> ciclo de Krebs (produzir ATP)
 A regulação da atividade da isocitrato-desidrogenase determina a participação alternada do isocitrato entre os ciclos do glioxilato e do ácido cítrico. Quando a enzima está inativada por fosforilação (por uma proteína-cinase específica), o isocitrato é direcionado para reações biossintéticas, via ciclo do glioxilato. Quando a enzima é ativada por desfosforilação (por uma fosfatase específica), o isocitrato entra no ciclo do ácido cítrico e ATP é produzido.
Resumo:
O ciclo do glioxilato está ativo nas sementes em germinação de algumas plantas e em certos microrganismos que conseguem viver utilizando acetato como a única fonte de carbono. Nas plantas, essa via ocorre nos glioxissomos dos brotos. Ela inclui algumas enzimas do ciclo do ácido cítricoe duas enzimas adicionais: isocitrato-liase e malato-sintase. 
No ciclo do glioxilato, o desvio das duas etapas de descarboxilação do ciclo do ácido cítrico torna possível a formação líquida de succinato, oxaloacetato e outros intermediários do ciclo do ácido cítrico a partir de acetil-CoA. O oxaloacetato formado deste modo pode ser utilizado para a síntese de glicose via gliconeogênese.
Os vertebrados carecem das enzimas do ciclo do glioxilato e não conseguem sintetizar glicose a partir do acetato ou dos ácidos graxos que dão origem à acetil-CoA.
 A participação alternada do isocitrato do ciclo do ácido cítrico e do ciclo do glioxilato é controlada no nível da isocitrato-desidrogenase, a qual é regulada por fosforilação reversível.