farmacogia, epilepsia e antiepilépticos

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Farmacologia 23 e 30/08/18
Epilepsia é caracterizada como transtorno neurológico crônico, porque atingem os neurônios e é uma patologia que precisa de tratamento a longo prazo. 
Que atinge de 0,5 a 1% da população, disseminada em torno de 50 milhões de pessoas
A epilepsia é uma doença caracterizada por uma disfunção de um determinado grupo de neurônios que trabalha de forma acelerada e desordenada.
Não são em todos os casos de epilepsia que a convulsão está presente. Existem alguns casos em que são classificados como uma crise epiléptica, porém o indivíduo não apresenta convulsão.
A epilepsia pode ter origem de várias causas extremamente diferentes:
Pode acontecer por um motivo desconhecido (faz exame de tomografia, eletro, encefalograma e não consegue detecta o que desencadeou a epilepsia)
Pode surgir a partir de um AVE (acidente vascular encefálico). 
Pode ter causa hereditária (1/3 são originados de caso de hereditariedade)
Podem ocorrer a partir de uma infecção muito forte que atingiu o sistema nervoso
Presença de tumor
Má formação congênita (recém-nascido com má formação vascular) 
Trauma (batida forte, queda)
Qual é o processo fisiológico em casos de epilepsia?
Ocorre a despolarização episódica (os intervalos não são bem estabelecidos entre uma crise e outra) de alta frequência de impulsos por um grupo de neurônios no cérebro que podem propagar-se para outras áreas. 
O QUE É EPLEPSIA?
É quando um conjunto de neurônios atuam de forma desordenada, acelerada, permanecem por um tempo maior despolarizados. Um neurônio despolarizado ocorre a passagem do potencial de ação. Um neurônio despolarizado tem em seu interior células positivas. 
Tem um influxo de sódio( carga positiva) para dentro do neurônio e o excesso de sódio dentro do neurônio, que permanece mais tempo despolarizado, é o causador de episódios de epilepsia.
Porque? Quando um neurônio esta hiperpolarizado tem uma concentração maior de carga negativa no seu interior, este neurônio se encontra em repouso. 
Então.. nos casos de epilepsia o neurônio está despolarizado, com meio interno com carga positiva, que é necessário para desencadear o potencial de ação.
O local de despolarização primária e o grau de sua propagação determinam os sintomas como: 
Córtex motor causa convulsões e tronco encefálico leva a perda de consciência.
É possível identificar o tipo de epilepsia através dos sintomas que o paciente desenvolve.
O eletroencefalograma é o principal exame que consegue detectar e classificar qual o tipo de epilepsia que aquele individuo apresenta. Outros exames complementares: ressonância magnética e tomografia.
As principais categorias de crises epilépticas são:
Parcial: localizada em um hemisfério. Direito ou esquerdo 
Generalizada: envolve todo o cérebro. Apresenta alta intensidade e a despolarização consegue atingir todo o cérebro.
CRISES PARCIAIS
2 tipos de crises epilépticas parciais:
CRISE PARCIAIS SIMPLES 
Não afeta a consciência (principal característica)
Os principais sintomas são: contrações musculares involuntárias( espamos e tremores); experiencias sensitivas anômalas - afeta os sentidos(visão distorcida, com focos de luz, pontos coloridos; odores desagradáveis; sabores desagradáveis; sons repetitivos que só o individuo ouve); efeitos sobre o humor e comportamento(acontece com menos frequência)
A despolarização de um grupo de neurônios acontece em um local e permanece naquele local. Não apresenta intensidade para para ampliar seus efeitos.
CRISES PARCIAIS COMPLEXAS 
O individuo pode evoluir de uma crise parcial simples para uma crise parcial complexa ou apresentar de inicio essa crise parcial complexa.
O individuo pode apresentar perda de consciência ou não(tronco encefálico)
Perde o controle involuntário de algumas partes do corpo atingidas(não apresenta mais capacidade de controlar tremores, contrações e movimentos)
Pode evoluir para uma crise generalizada(pode apresentar uma determinada intensidade em que a despolarização dos neurônios pode ser ampliada e atingir o outro hemisfério, e se atingir o cortéx motor causa convulsão)
Portanto, nessas crises parciais, tanto a simples quanto a complexa, sempre vai atingir um dos hemisférios. Lembrando que: as parciais complexas podem evoluir para uma crise generalizada. E quando ocorre a convulsão dura poucos minutos. Quando há convulsão o individuo perde a consciência e quando a crise passa ele não se lembra do que aconteceu. 
 CRISES GENERALIZADAS 
A perda de consciência é imediata 
Atinge todo o cérebro 
Essas crises generalizadas são classificadas em:
Pequeno Mal ou Crise de Ausência - A despolarização dos neurônios se mantem um padrão especifico.
Grande Mal ou Crise Tonico-clônica - A despolarização dos neurônios ocorrem de forma desordenada e intensa, sem padrão especifico. 
Crise de ausência ou pequeno mal:
Atinge os dois hemisférios
Perda abrupta da consciência associada ao olhar fixo e interrupção da atividade (ex: se o individuo estiver falando no momento em que a crise acontece, ele para de falar, fixa o olhar em um ponto, e fica por alguns instantes desse modo)
Recuperação rápida e sem efeitos posteriores
Muito comum ocorrer em crianças 
São menos intensas do que as crises tônico-clônica, porém ocorre com mais frequência.
Crises generalizadas tônico-clônica ou grande mal:
Sintomas característicos:
FASE TÔNICA(duração media 1 min)
Forte contração inicial da musculatura com espasmos extensor rígido(musculatura se contrai com muita intensidade, que é característica de convulsão)
Gritos involuntários 
A respiração sessa. Por ausência da respiração(por segundos ou minutos) a pessoa pode ficar cianótica(coloração azul)
Pode ocorrer defecação, micção ou salivação excessiva
Passa esses sintomas, e começa os outros..
FASE CLÔNICA(duração: 2 a 4 min)
Violentos espasmos sincronizados(pessoa se debate no chão)
Então depois dessa convulsão é comum o individuo não se lembrar de nada, vai se sentir mal e vai se recuperar. É importante lembrar dos traumas que podem ocorrer devido aos violentos espamos, fazendo com que o quadro de epilepsia se agrave ainda mais.
ESTADO DE MAL EPLÉPTICO
Crises continuas, ininterruptas, exigindo o tratamento clinico de emergência. 
Então são crises mais intensas que dura um período de tempo maior, o indivíduo mal consegue se recuperar de uma crise e tem outra em seguida, 
Ou seja, são crises constantes, onde normalmente o tratamento farmacológico habitual não é eficiente e pode ser empregados drogas indutoras do coma e até mesmo procedimentos cirúrgicos para poder estabilizar esse estado de mal epiléptico. 
Esta despolarização dos neurônios de forma muito intensa e crises seguidas de uma das outras pode levar à morte neuronal, em função dessa excitação excessiva.
 Tratamento farmacológico para epilepsia 
 Eficiente de 70 a 80% dos pacientes. Os outros 20% são quadros mais graves onde é necessário procedimento cirúrgico para diminuir a frequência dessas crises.
Esses medicamentos empregados para tratamento de epilepsia precisam ser utilizados por um longo período de tempo, porque é uma doença crônica onde essas crises epilépticas ocorrem quando menos se espera e por isso é muito importante verificar os efeitos adversos, visto que fármacos para essa classe apresentam muitos efeitos adversos.
Qual é o objetivo dos fármacos antiepilépticos?
O objetivo dos antiepiléticos é INIBIR A DESPOLARIZAÇÃO NEURONAL ANÔMALA. Em vez de corrigir a causa desse fenômeno. Com isso é possível diminuir essas crises de quadro epiléptico.
Como as causas são as mais variadas, e em alguns casos são hereditárias, não é possível trocar a genética do individuo ou ate mesmo tem casos onde não sabe a causa que gera a epilepsia. Mas toda epilepsia tem em comum a despolarização neuronal anômala, por isso é o alvo dos fármacos é a inibição da despolarização.
Os principais fármacos que atuam em crise de epilepsia trabalham em três direções:
Potencializando a ação do GABA
Inibindo a função dos canaisde sódio
Inibindo a função dos canais de cálcio 
Os principais representantes da classe de fármacos que:
Potencializa a ação do GABA:
Principalmente fenobarbital, benzodiazepínicos, valproato, vigabatrina e tiagabina
O mecanismo de ação para esses fármacos:
Potencializam a ação dos receptores GABA(responsável pelas atividades de inibição do organismo) por três mecanismos diferentes:
Potencialização da ação pós-sináptica do GABA(o fármaco potencializa essa inibição do organismo; ocorre a ativação dos receptores do GABA(receptores ionotrópicos) e quando ativados permite a passagem de cloreto para o interior desse neurônio, e este neurônio passa de despolarizado para hiperpolarizado, onde a concentração de carga negativa dentro no neurônio se torna maior.) 
Inibição do GABA transaminase(enzima que degrada o gaba; ou seja, com um fármaco que inibe essa enzima, a concentração de gaba na fenda sináptica vai aumentar. Esse gaba permite a passagem de cloreto, e ocorre a hiperpolarização do neurônio)
Inibição da captura de GABA nos neurônios e células da glia. (permite que a concentração de gaba na fenda sináptica seja maior, porque ele não vai ser capturado, assim continua ativando os receptores, abrindo os canais de Cloreto)
A segunda classe farmacológica que atua em crises epilépticas:
inibição da função dos canais de sódio: 
- carbamazepina, fenítoina, valproato, lamotrigina
Afetam a excitabilidade da membrana por ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem, que possuem a corrente de entrada necessária para gerar um potencial de ação. 
Característica desses fármacos: atuam somente nesses neurônios despolarizados, diminuindo a atividade destes. Nos neurônios que estão trabalhando de forma normal eles não tem ação. Então, quanto maior a despolarização maior é a atividade desses fármacos que inibem a função dos canais de sódio. Com a inibição do canal de sódio, o sódio não consegue entrar e a partir disso tem uma diminuição da despolarização, porque o influxo de sódio para dentro da célula foi barrado.
Inibição da função dos canais de cálcio:
Etossuximida, valproato, gabapentina e pregalabina
Apresentam capacidade de bloquear os canais de cálcio do tipo T(são fármacos específicos para o tratamento de crise epiléptica generalizada de crise de ausência/pequeno mal)
Inibe os canais de cálcio, não permite o influxo de cálcio para dentro do neurônio e a partir disso tem a diminuição da despolarização do neurônio.
*valproato é o único fármaco que apresenta atividade pelos três mecanismos de ação.
FÁRMACOS:
CARBAMAZEPINA – inibição dos canais de sódio
Atua inibindo a função dos canais de sódio. Utilizado principalmente para epilepsia de crises parciais e complexas. Um dos antiepilépticos mais prescritos.
Ela é indutora de enzimas hepáticas, ou seja, estimula enzimas hepáticas, consequentemente ela acelera a eliminação de determinados fármacos do organismo, principalmente: fenitoína(antiepiléptico); contraceptivos orais; varfarina e corticosteroides. Isso afeta o efeito terapêutico desses fármacos, porque ele não vai permanecer o tempo necessário no organismo, ele irá ser eliminado antes, o que compromete sua eficácia.
Efeitos Adversos: sonolência, tontura, ataxia, alterações mentais e motoras mais graves, depressão intensa da medula óssea(característico deste fármaco - ocorre a diminuição das células sanguíneas, principalmente neutrófilos.)
Fenitoína - inibição dos canais de sódio
Também é indutora enzimática, principalmente de anticoagulantes orais.
O metabolismo da própria fenitoína pode ser aumentado ou competitivamente inibido por vários outros fármacos que compartilham as mesmas enzimas hepáticas. E por isso pode causar interações medicamentosas, assim como a cabomazepina.
Efeitos adversos: vertigem, ataxia, cefaleia, nistagmo(são movimentos involuntários e repetitivos dos olhos), reações de hipersensibilidade(erupção cutânea), não causa sedação. 
Em altas doses pode provocar: confusão mental, hirsutismo(engrossamento dos pelos, característica mais masculina) e feições mais grosseiras(os traços, principalmente faciais ficam mais grosseiros) e algumas reações idiossincráticas intensas(polimorfismos na carga genética, que pode desenvolver hepatite, reação cutânea e alteração nos linfócitos que pode evoluir para neoplasia); além disso pode causar hiperplasia gengival(aumento das células da gengiva); mal formações fetais(fenda palatina ou lábio neporino).
FARMACO 30-08
Fenobarbital - classe dos barbitúricos, foi um dos primeiros barbitúricos a surgir no mercado
Atua potencializando a ação do GABA, principalmente o GABAa
Sua atividade é facilitar a abertura dos canais de cloreto, então, ele se assemelha com o gaba e quando ele se liga no receptor ele vai abrir os canais de cloreto, entra na célula e promove hiperpolarização, com isso tem os disparos neuronais diminuídos em função da epilepsia.
Ele também é um forte indutor de enzimas hepáticas. LEMBRE-SE! Medicamentos que estimulam as enzimas do fígado a trabalhar de forma mais acelerada, sempre vai influenciar o metabolismo de outros fármacos. No caso do fenobarbital, vai influenciar o metabolismo principalmente de: anticoncepcionais(a capacidade de contracepção desses medicamentos são diminuídas); varfarina(anticoagulante) e os antidepressivos tricíclicos.
Efeitos adversos: 
- provoca sedação muito forte e sua meia vida é de 50 a 140 horas. Então é necessário tomar cuidado com a toxicidade, devido a extensa meia vida no organismo do paciente.
BENZODIAZEPÍNICOS ( Clonazepam, Diazepam e o Lorazepam)
São empregados em convulsões agudas, especialmente em crianças e são uteis também no mal epiléptico, onde os quadros de epilepsia ocorre de forma seguida e recorrente.
O Diazepam ele é empregado também no estado de mal epiléptico. 
O Clonazepam além de potencializar os receptores GABA, ele ainda possui atividade nos canais de cálcio do tipo T. Lembrando que: inibidores desse canal também são utilizados no tratamento de epilepsia.
Efeitos adversos: 
Sedação, porém menor que os barbitúricos.
Síndrome de abstinência (em tratamento que são utilizados benzodiazepínicos, eles não podem ser retirados de forma brusca, são realizados tratamento de diminuição da dose, até conseguir abolir o uso dele completamente. Se for retirado de forma brusca, pode ocorrer crises convulsivas.)
VIGABATRINA - inibe a GABA-transaminase.
A GABA-transaminase é uma enzima responsável pela degradação do GABA, ou seja, essa classe INIBE a degradação do GABA. Ou seja, a concentração de GABA no organismo vai aumentar. E quanto maior a concentração de GABA no organismo, ele se liga nos receptores, vai permitir a passagem de cloreto e com isso vai promover a hiperpolarização.
Efeitos adversos:
problemas visuais a longo prazo
Depressão 
Ocasionalmente alterações psicóticas e alucinações (PORQUE? Todos esses fármacos que atuam no SNC, apresentam uma gama de efeitos adversos menos comuns do que os fármacos que não atuam no SNC.)
VALPROATO – atua promovendo o aumento do GABA no cérebro e é um inibidor fraco do sistema de enzimas que inativa o GABA(gaba-transaminase).
 O valproato atua nas três classes farmacológicas para o tratamento de epilepsia, é o único que atua nas três e consegue diminuir a atividade neuronal excessiva. Então principalmente inibe a GABA-transaminase, promove atividade sobre os canais de sódio e os canais de cálcio.
Em função da sua ação nos canais de cálcio ele é empregado nas crises de ausência.
Efeitos adversos:
adelgaçamento (cabelo mais fino)
hepatoxicidade
teratogênicidade(não é indicado para gestantes, porque pode promover má formação fetal)
O valproato é indicado em certos tipos de epilepsia infantil. Tanto para crise de ausência, tanto para tônico-clônica. 
Qual o mecanismo de ação que está envolvido nas crises de ausência? Qual dessas três classes farmacológicas apresentam efeitos sobre essa crise?
Ele promove atuação nos canais de cálcio, por isso ele apresenta efeitos farmacológicos contra a crisede ausência. 
A espinha bífida é a principal má formação que pode ser ocasionada em uso desse medicamento.
ETOSSUXIMIDA – indução da função dos canais de cálcio (usado para crises de ausência)
Atua inibindo os canais de cálcio específicos do tipo T que podem desempenhar o papel na geração do ritmo dos disparos dos neurônios.
Efeitos adversos:
Tontura
Letargia
Náusea 
Anorexia 
Pode desenvolver crises tônico-clônicas em pacientes susceptíveis.
TOPIRAMATO – atua por alguns mecanismos de ação e é utilizado como adjuvante nos casos refratários nas crises parciais e generalizadas.
Não é a primeira escolha no tratamento de epilepsia.
Casos refratários: são casos que se repetem onde já foram utilizados outros medicamentos dessas classes, porém o controle não ocorre.
Utilizado tanto para crise parcial quanto para a generalizada, em associação e nunca sozinho.
Atua bloqueando os canais de sódio e potássio.
Potencializa a ação do gaba bloqueando os receptores AMPA(esses receptores estão ligados à despolarização do neurônio) e inibe fracamente a anidrase carbônica(pode retardar a descarga excessiva neuronal).
A sua atividade no organismo é semelhante a fenitoína, porém os efeitos adversos são menores comparados à fenitoina.
Outros fármacos no slide.
GABAPENTINA, PREGABALINA E CARBAMAZEPINA, são utilizadas para tratamento de dor neuropática(dor proveniente de alguma lesão que ocorreu em algum nervo: herpes zoster, esclerose (ELA)) Apresentam também efeitos antiepilépticos.
PARA LEMBRAR:
Mecanismos de ação benzodiazepínicos, potencialização do gaba, como? Promovendo abertura dos canais de cloreto
Vigabatrina atua na enzima que degrada o gaba. 
RELAXANTES MUSCULARES
Ação central:
Paciente apresentou AVC e depois desse episodio ele apresenta aumento do tônus muscular, que é o enrijecimento da musculatura e muitas vezes esse musculo pode causar muita dor no paciente. Em função disso pode ser utilizado esses relaxantes de ação central;
Paralisia produzida por lesão na medula espinhal ou algum trauma local 
Esclerose múltipla – ELA. Doença neurodegenerativa que causa rigidez muscular, a partir da evolução da doença 
Alguma reação inflamatória – artrite
Lombalgia crônica 
Esses fármacos promovem a redução do tônus muscular (que é o enrijecimento excessivo da musculatura, que gera dor)
Efeitos adversos:
Sonolência e confusão mental 
É importante frisar que, ao fazer o uso desses medicamentos, o paciente não pode fazer nenhuma atividade que demande atenção, como: dirigir, manusear algum equipamento ou máquina, porque a sonolência é muito característica e pode prejudicar tanto os movimentos, quanto o reflexo.
BACLOFENO – Nioresal (inibe ação dos neurônios motores)
PRINCIPAL REPRESENTANTE DESSA CLASSE
Agonista seletivo dos receptores GABAb – imita a ação do GABA.
Agente lipofílico semelhante ao GABA, apresenta facilidade para atravessar a membrana hematoencefálica. 
Ação anti-espástica na medula espinhal, consegue reduzir o tônus muscular com ação direta na medula espinhal.
A partir da ação na medula espinhal, ele vai inibir a atividade dos neurônios motores e não vai permitir que a informação do movimento seja propagada e atinja aquela musculatura que já se encontra rígida. Então, inativando esses neurônios motores que já se encontram contraídos, acontece o relaxamento, sem prejudicar o movimento.
Efeitos adversos: 
Sonolência, náusea e efeitos comportamentais.
BENZODIAZEPÍNICOS
Além de apresentar efeitos ansiolíticos, apresentam uma serie de outras atividades farmacológicas, dentre elas a redução do tônus muscular. 
Produz relaxamento muscular por efeito na medula espinhal. Por efeito sobre potencialização dos receptores do GABA.
TIZANIDINA 
Menos indicado 
Agonista dos receptores Alfa-adrenérgicos que aliviam esses espasmos associados principalmente à esclerose múltipla e a lesão espinhal dorsal.
Indicado especificamente para tratamento de esclerose, onde a doença já se encontra avançada.
Uso nas clínicas de dermatologia como toxina botulínica. É uma neurotoxina que quando injetada em musculo promove a paralisia duradoura confinada no local de injeção, e sua utilização para tratar espasmo muscular está aumentando.
Exercícios 
Os barbitúricos e os benzodiazepínicos sã potentes fármacos antiepilépticos que agem:
Potencializando a ação do GABA e facilitando a abertura dos canais de cloreto
Inibindo a enzima GABA-transaminase que inativa o GABA
Como antagonistas do GABA
Inibindo as funções dos canais de cálcio 
Inibindo as funções dos canais de sódio
Ataxia, vertigem, hirsutismo, hiperplasia gengival, malformação fetal(fenda palatina) são efeitos adversos provocados por qual antiepiléptico?
Fenobarbital
Fenitoína
Clonazepam
Carbamazepina
Lamatrigina
Considere as afirmações abaixo :
Crises parciais complexas podem ou não ocorrer perda da consciência 
A carbamazepina apresenta capacidade de bloquear os canais de cálcio ativados por baixa voltagem do tipo T
Vigabatrina é um inibidor irreversível da enzima GABA transaminase
Fenitoína, fenobarbital e valproato atuam por inibição dos canais de sódio.
Estão corretas:
Todas as alternativas
I, II, III
III, IV
I, III
I, II