Neurobiologia da Epilepsia e Anticonvulsionantes

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ANTICONVULSIONANTES 
NEUROBILOGIA DA EPILEPSIA 
A epilepsia é causada por uma atividade elétrica anormal 
em circuitos neuronais, especificamente ocorre um tipo 
de hiperexitação dos neurônios, ou seja, ocorre passagem 
excessiva de impulsos nervosos. 
Muitas vezes, em um quadro de epilepsia, ocorre ainda 
um aumento da transmissão excitatória pelo glutamato, 
principal neurotransmissor neuronal e uma diminuição da 
ativação inibitória, GABAérgica e endocanabióides. Esse 
quadro faz com que ocorra uma elevada transmissão de 
impulsos nervosos glutamatérgicos em prol de redução 
da transmissão inibitória que bloquearia a transmissão do 
tipo excitatória. 
A frequência de ocorrência da epilepsia é bastante baixa 
em geral, apenas cerca de 0,5% da população sofre de 
crises epilépticas, no entanto, o impacto dessas crises são 
bastante altos, visto que muitas vezes o tratamento é 
feito de maneira incorreta ou insuficiente, levando as 
consequências muito prejudiciais aos pacientes. 
Podem ocorrer devido a traumas encefálicos por conta de 
um acidente, queda ou choques, por infecções encefálicas 
que venham a prejudicar a fisiologia neural, por mudança 
metabólica como acidose, acumulo de corpos cetônicos e 
até hiperglicemia descontrolada. É muito comum ainda se 
observar em exames de imagem alterações elétricas ou 
metabólicas no cérebro, como ausência de atividade em 
algum local ou aumento elevado de atividade em alguns 
locais do cérebro, levando a crise de epilepsia (ictal). 
 
O ponto positivo das crises epilépticas é que geralmente 
são autossustentadas, ou seja, não ocorrem por tempos 
indeterminados e prolongados devido a fadiga sináptica, 
logo, percebe-se que as crises duram cerca de alguns 
minutos. 
Quanto aos sintomas da epilepsia, pode variar conforme 
a região encefálica que for afetada durante a crise, por 
exemplo: perda de consciência ocorre quando a porção 
afetada é o tálamo e formação reticular, amnesia quando 
o hipocampo é afetado, sintomas sensórias quando a vias 
sensoriais são afetadas, e assim por diante. 
EPILEPSIA X CONVULSÃO 
Como já dito, os sintomas de uma crise epiléptica podem 
variar conforme a região encefálica que é afetada, assim 
sendo, a convulsão ocorre quando a porção do córtex 
motor é atingida. Em outras palavras, a convulsão é um 
dos sintomas da epilepsia, ocorre quando determinada 
porção, o córtex motor, é o local da crise epiléptica. 
Np entanto, a convulsão pode ocorrer em inúmeros outro 
casos e não necessariamente em quadros de epilepsia. 
Por exemplo, em quadros de hipoglicemia, diabetes com 
elevados graus de descompensação, acidose ou alcalose 
metabólica, uso ou abstinência de drogas de abuso, além 
de quadros de intoxicação em geral, principalmente com 
plantas toxicas, febre intensa, tumores encefálicos e até 
sepse. 
Alguns fármacos em especifico, podem gerar um quadro 
de epilepsia ou provocar crises epilépticas, entre eles a 
cloroquina, fármacos para herpes, infecções urinarias, e 
até os próprios psicotrópicos como os benzodiazepínicos 
e antidepressivos. Drogas de abuso como a cocaína e a 
anfetamina também podem provocar epilepsia, é muito 
comum, em casos de overdose, o paciente apresentarem 
crises de epilepsia, assim como convulsões. 
TIPOS DE EPILEPSIA 
Existem inúmeros tipos de epilepsia, no entanto, essa 
classificação varia constantemente conforme os estudos 
sobre essa patologia vão avançando. Para isso se divide a 
epilepsia em dois grandes grupos: o primeiro deles é a 
epilepsia do tipo focal, que se concentram em locais mais 
específicos do cérebro. 
O segundo tipo são as epilepsias generalizadas ou crises 
epilépticas generalizadas que ocorrem em várias porções 
do cérebro. Pode-se dividir ainda essas crises em duas 
outras: as crises de ausência e as crises tônico-clônicas. 
Vale ressaltar que apesar dessas classificações, ainda sim, 
a mudança é frequente, logo, é bastante provável que em 
tempos remotos, a classificação tenha sofrido algum tipo 
de alteração. 
CRISES FOCAIS OU PARCIAIS 
Como o próprio nome já diz, as crises focais ocorrem em 
regiões especificas do cérebro, com uma despolarização 
restrita (EEG hemilateral) em que o EEG pode apresentar 
mudanças em alguns locais ou hemisfério especifico do 
cérebro e em outro hemisfério não. 
Os sintomas podem novamente variar dependendo da 
porção atingida pela crise epiléptica, podendo apresentar 
sintomas motores quando áreas motoras são afetadas 
(epilepsia jacksoniana), sintomas não motores quando as 
áreas afetadas são sensoriais ou autonômicas e sintomas 
psicomotores como raiva, ansiedade quando a região 
afetada é equivalente ao lobo temporal. 
As causas podem ser diversas como tumores locais ou 
lesão focal devido algum trauma, e podem estar ainda 
relacionadas a malformação encefálica. Algumas dessas 
crises focais, podem ser tão intensas que podem levar as 
crises generalizadas secundárias, em que focos epiléptico 
se espalham para outras regiões. 
 
CRISES GENERALIZADAS OU TOTAIS/BILATERAIS 
As crises generalizadas como o próprio nome já diz ocorre 
em mais de um local, mas não necessariamente em toda 
a região encefálica, se mais de um foco for acometido já é 
suficiente para desencadear uma crise generalizada com 
a presença de um EEG global com ambos os hemisférios 
afetados, assim como os traçados do EEG. 
Nessas crises ocorrem uma perda de consciência imediata 
já que, na grande maioria das vezes, o tálamo é atingido 
pelas crises epilépticas. Quando essas crises ocorrem de 
forma primaria, não existe a presença de aura, já quando 
ocorre de forma secundaria, resultado de uma crise focal 
anterior, apresenta aura. 
Aura é quando o indivíduo possui algum sinal ou sintoma 
de que uma crise epiléptica está para ocorrer, visto que 
antes de uma crise generalizada, já apresentou um 
quadro de crise focal. Por isso a aura é tão comum nesses 
casos. 
CRISES GENERALIZADAS DE AUSÊNCIA 
Também denominada de “pequeno mal” anteriormente 
pelos médicos, essa crise generalizada é caracterizada por 
ativação rítmica das vias corticotalâmicas, que envia os 
neurônios inibitórios em direção ao córtex, que por sua 
vez são inibidos e provocam a perde de consciência de 
maneira transitória nos indivíduos. É como se a pessoa 
tivesse uma perda de consciência e retornasse como se 
nada tivesse acontecido. 
Não há alterações motoras, e podem ser confundidas com 
AVEs (Acidente Vascular Encefálico). Acredita-se que esse 
tipo de epilepsia ocorre em decorrência de alterações nos 
canais de cálcio voltagem dependente do tipo T que se 
localizam exclusivamente no tálamo, quando alterados 
provocam uma hiperpolarização inicial. Esse tipo de 
epilepsia ocorre mais em crianças e alguns adolescentes. 
CRISES GENERALIZADAS TÔNICO-CLÔNICAS 
Essas crises eram conhecidas como “grande mal” pelos 
médicos anteriormente. Como o próprio nome já diz, ela 
apresenta duas fases distintas: uma fase tônica e uma fase 
clônica posterior. 
A primeira fase, tônica, ocorre quando indivíduo começa 
a sofrer contrações generalizadas por todo o corpo, que 
provocam hipoventilação, cianose, micção, entre outros 
sintomas. A fase clônica ocorre posteriormente, em que o 
indivíduo apresenta abalos sincronizados, propriamente 
dito como convulsão, seguidos de amnésia e confusão 
mental (depressão pós-convulsão). 
São inúmeros os fatores que podem levar esse tipo de 
epilepsia como gatilho emocional, sons e luzes, febre e 
quadros de alcalose. 
 
LIMITAÇÕES NA EPILEPSIA 
A primeira limitação quando se trata da epilepsia é o 
efeito toxico do glutamato, principal neurotransmissor do 
sistema nervoso. Sabe-se que as crises epilépticas são 
causadas por uma hiperexitação neuronal com aumento 
da liberação dos níveis de glutamato nas sinapses em prol 
da redução da liberação de GABA e endocanabióides. 
No entanto, em excesso, o glutamato é tóxico e provoca 
a neurodegeneração. Nesse instante, o paciente entra em 
um ciclo vicioso, já que quantomais crises ele apresenta, 
maior é a neurodegeneração e logo, mais difícil torna-se 
o prognóstico e assim, mais crises devem acontecer. 
Esse ciclo vicioso diminui e muito a eficácia do tratamento 
que já se encontra longe do ideal, até que em casos mais 
graves, o paciente entra em um estado de mal epiléptico 
com crises ininterruptas e constantes, sendo necessário 
uma internação emergencial, podendo provocar até a 
morte daquele paciente. 
A segunda limitação está relacionada justamente ao 
tratamento da epilepsia, que se encontra muito longe do 
ideal ainda por inúmeros motivos. Os fármacos ainda hoje 
são bastante antigos e poucos inovadores, o perfil desses 
fármacos é bastante indesejado, provocando inúmeros 
efeitos colaterais aos pacientes, além de dificuldades de 
adesão ao tratamento, quase todos os fármacos provoca 
induções enzimáticas, e não podem ser utilizados junto 
com outros fármacos. 
Além disso, a epilepsia não apresenta cura e o tratamento 
é basicamente paliativo, e 30% dos pacientes ainda se 
apresentam refratários ou resistentes ao tratamentos. 
Quando se diz indução enzimática, indica que o fármaco 
provoca efeitos sobre o metabolismo de outros fármacos 
e, em muitos casos, prejudicam a ação de outros fármacos 
e tratamentos. Por exemplo, alguns anticonvulsivantes 
provocam inibição dos anticoncepcionais. Essa indução 
ou interação medicamentosa provoca diminuição de 
adesão dos tratamentos pelo paciente, devido ao excesso 
de efeitos colaterais e interações. Além de diminuir e 
muito a disponibilidade de fármacos para pacientes que 
já fazem uso de outros medicamentos crônicos. 
MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO 
Os mecanismos gerais de ação dos anticonvulsivantes são 
focados ou em um caráter excitatório ou em diminuir a 
excitabilidade neuronal. O primeiro mecanismo de ação 
consiste em potencializar a ação de GABA, a partir de uma 
hiperpolarização, o GABA é o principal neurotransmissor 
inibitório do sistema nervoso. 
O segundo mecanismo é bloquear os canais de cálcio do 
tipo T encontrados no tálamo, principalmente para as 
crises generalizadas de ausência. O terceiro mecanismo e 
muito semelhante ao segundo, é o bloqueio dos canais de 
sódio voltagem dependentes que evitam a despolarização 
e transmissão do impulso nervoso no sistema nervoso. 
Vale lembrar que os anticonvulsionantes não atuam nos 
canais abertos, e sim, nos canais inativados de sódio que 
possuem o sitio de ligação e passagem bloqueado, ainda 
que os canais permaneçam abertos. 
O quarto, ultimo e menos usual é o de inibição da ação do 
glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SN a 
partir do bloqueio de canais NMDA e AMPA. 
Em resumo, os anticonvulsionantes apresenta como tipo 
de mecanismo de ação básico ou aumentar a inibição da 
transmissão nervosa ou diminuir essa mesma transmissão 
reduzindo a excitabilidade (dificultando a despolarização) 
independentemente do mecanismo de ação. 
Atualmente já se sabe exatamente quais os canais que 
atuam nas crises epilépticas. Por exemplo, sabe-se que na 
crise tônico-clônica, durante a fase tônica ocorre a perda 
dos canais gabaérgicos, ou seja, perde-se a inibição ao 
mesmo tempo que os canais de cálcio do tipo AMPA e 
NMDA são ativados, aumentando transmissão glutamato 
e hiperexcitabilidade da célula. Já na fase clônica ocorre 
uma recuperação parcial da transmissão GABAérgica e 
logo, ocorre aqueles abalos sincronizados de polarização 
e despolarização. Assim como ocorre no caso da epilepsia 
de ausência com os canais de cálcio do tipo T. 
Saber esses mecanismos e quando estão envolvidos nas 
crises de epilepsia facilita e direciona o tratamento para 
determinada crise, além de melhorar o prognostico que já 
se encontra extremamente complicado. 
 
BARBITÚRICOS (FENOBARBITAL) 
Os barbitúricos atuam na potencialização da ação dos 
canais GABA, mais especificamente do GABAa permite a 
entrada de íons cloreto para o interior da célula, fazendo 
com que se tenha diminuição da despolarização neuronal 
já que as células não conseguem ou demoram mais para 
atingir o potencial de ação. 
O maior problema dos barbitúricos são os efeitos adverso 
provocados pelo uso desses medicamentos: agravam as 
crises de ausência, aumentam a sedação, sonolência e até 
prejudicam o desenvolvimento infantil, além de induzir o 
metabolismo de enzimas hepáticas, possuem margem de 
segurança muito estreita, potencializando a ocorrência de 
parada cardiorrespiratória. Devido esse amplo perfil de 
forma indesejada, seu uso caio consideravelmente. 
 
FENITOÍNA (HIDANTOÍNAS, DERIVADOS BARBITÚRICOS) 
É um fármaco que bloqueia canais de sódio voltagem 
dependentes. São muito usadas principalmente em crises 
focais e tônico-clônicas já que essas crises ocorrem devido 
despolarização rápida provocada pela abertura dos canais 
de sódio voltagem dependentes. No caso crises ausência 
depende dos canais de cálcio do tipo T de despolarização 
lenta, então bloquear os canais de sódio torna-se um 
mecanismo não efetivo. 
O principal ponto positivo do uso de fenitoína é que não 
causa sedação ou sensação de sonolência como os outros 
fármacos barbitúricos provocam. No entanto, possuem 
um índice terapêutico muito pequeno, aumentando os 
riscos de toxicidade, possui ainda alta ligação plasmática 
o que permite maior ligação com outros medicamentos e 
substancias no plasma, o metabolismo é saturável, ou seja 
o metabolismo no fígado é bastante complicado e lento, 
aumentando o acumulo e chance de intoxicação por esse 
fármaco no organismo. Possui assim como quase todos os 
fármacos anticonvulsionantes, uma indução enzimática 
elevada e não deve ser ingerido com álcool ou nenhum 
outro fármaco barbitúrico já competir pelo metabolismo. 
O principal problema da fenitoína está relacionado com a 
farmacocinética imprevisível visto que alguns pacientes 
podem precisar de doses maiores e outros de doses muito 
menores para atingir o potencial terapêutico. Sem contar 
que a janela terapêutica é bastante reduzida, podendo 
aumentar as chances de intoxicação. Para isso, a terapia 
por fenitoína ocorre individualmente e sob supervisão 
constante do médico a fim de evitar problemas futuros de 
intoxicação, fora os efeitos colaterais gerados. 
Podem agravar as crises de ausência, além de inúmeras 
reações indesejadas como: vertigem, cefaleia e nistagmo, 
além de hiperplasia gengival e hirsutismo tanto homens e 
em mulheres, sendo comum a masculinização. Podem 
provocar ainda malformação fetal devido seu caráter 
teratogênico. 
 
ETOSSUXIMIDA 
A etossuximida é um fármaco simples que tem como o 
principal mecanismo de ação o bloqueio dos canais de 
cálcio do tipo T. Por isso é utilizado basicamente para o 
combate de crises de ausência unicamente. 
Apesar de apresentar poucos efeitos indesejados como os 
outros fármacos provocando apenas náuseas, anorexia, 
letargia e tontura, ainda é pouco usado no Brasil por conta 
da existência do valproato que, além de bloquear o canal 
de cálcio do tipo T, também bloqueia os canais de sódio 
voltagem dependentes. No entanto, é recomendado em 
casos de pacientes com exclusivamente crises ausência o 
uso de etossuximida. 
 
BENZODIAZEPÍNICOS (DIAZEPAM E CLONAZEPAM) 
O benzodiazepínicos, ainda que não muito utilizados para 
o controle de epilepsia possuem o mesmo mecanismo de 
ação que os barbitúricos. Potencializam a ação de GABAa 
e hiperexcitam a via inibitória dos neurotransmissores. 
O principal ponto positivo dos benzodiazepínicos é que 
possuem elevada segurança e tolerabilidade, ou seja, os 
pacientes dificilmente sofrerão intoxicação por fármacos 
dessa classe, ainda que o objetivo seja provocar algum 
tipo de overdose. Atuam também no controle de status 
epilepticus (agudo), ou seja, em crises agudas epilépticas 
em que o paciente chega ao pronto socorro, o uso de 
diazepam é praticamente necessário. 
Atenção especial para o Clonazepam conhecido como o 
Rivotril, muito utilizado em casos epilepsiapor bloquear 
os canais de cálcio do tipo T, logo, sendo muito utilizado 
em crises de ausência, assim como o etossuximida. 
Os benzodiazepínicos provocam sedação e sonolência 
além de provocarem tolerância com o uso crônico, assim 
como dependência. Essa dependência liga o alerta para o 
uso desses fármacos como drogas de abuso. É comum que 
medicamentos como o Rivotril estejam associados a casos 
de overdose ou uso descontrolado. 
 
CARBAMAZEPINA (DERIVADO TRICÍCLICO) 
A Carbamazepina é um fármaco com ação semelhante a 
fenitoína, age bloqueando os canais de sódio voltagem 
dependentes. No entanto, possui uma vantagem quando 
comparada a fenitoína: apresenta uma cinética linear e 
muito mais conhecida do que a fenitoína, melhorando o 
tratamento e evitando possíveis intoxicações. 
Como caráter negativo, apresenta sedação, aumento de 
peso, ataxia e tontura. Além disso, provoca depressão da 
medula óssea, possui elevada indução enzimática assim 
como todos os anticonvulsionantes (com exceção dos 
benzodiazepínicos) logo, atrapalha o metabolismo dos 
outros fármacos como o valproato, barbitúricos e BZDs. 
Geralmente os pacientes que fazem tratamento com esse 
tipo de fármaco apresentam elevação constante da dose 
já que a Carbamazepina possui elevada tolerância farma-
cocinética. 
Um análogo a Carbamazepina e a Oxicarbazepína em que 
possui os mesmos mecanismos de ação, porém com uma 
indução enzimático muito menor, facilitando tratamento 
e evitando possíveis interações medicamentosas toxicas 
ao paciente. 
 
ÁCIDO VALPRÓICO (VALPROATO) 
É o fármaco mais completo dos anticonvulsionantes, já 
que possui praticamente todos os mecanismos de ação 
presentes. Bloqueia tanto os canais de cálcio do tipo T e 
os canais de sódio voltagem dependentes, além diminuir 
a degradação de GABA, aumentando a transmissão do 
tipo GABAérgica. É por isso que apresenta-se um espectro 
amplo de ação e é muito prescrito nos dias atuais. Vale 
lembrar que nem sempre é necessário prescrever esse 
tipo de medicamento conforme for a crise epiléptica. 
Outros aspectos positivos do valproato: diminui a sedação 
em comparação aos barbitúricos e fenitoína, apresenta 
um elevado índice terapêutico, garantindo uma margem 
de segurança para o uso. Além disso, o Divalproato, um 
análogo ao valproato tem a liberação mais lenta e logo, 
diminui os efeitos sobre o TGI. 
Como pontos negativos, seu uso está relacionado a queda 
de cabelos, encrespamento ou afinamento, perda dos 
sentidos como zumbidos nos ouvidos, é hepatotóxicos e 
teratogênico. Além de inibir o metabolismo de fenitoína 
do organismo, potencializando o efeito toxico desse outro 
fármaco. 
 
OUTROS MECANISMOS “NOVOS” DE ATC 
Existem fármacos que atuam no metabolismo e síntese ou 
degradação do GABA como alvo dos mecanismos. Por 
exemplo, alguns fármacos atuam impedindo que o GABA 
seja captado de volta para as células, aumentando tempo 
disponível na fenda sináptica. 
Outros fármacos atuam a fim de inibir as enzimas que são 
responsáveis por degradar o GABA na fenda sináptica, e 
aumenta o tempo na fenda sináptica consequentemente, 
aumenta ainda o tempo de transmissão do impulso. 
 
O mesmo ocorre na sinapse glutamatérgica diminuindo a 
disponibilidade de glutamato nas células, como fazem os 
bloqueadores dos canais de sódio e de cálcio do tipo T 
encontrados no tálamo. São a fenitoína, Carbamazepina, 
etossuximida e valproato. 
Ainda é possível fármacos atuarem nos canais de potássio 
e nos canais de glutamato específicos NMDA e AMPA 
além de auxiliar na menor liberação de glutamato na 
fenda sináptica. 
 
 
EM RESUMO: 
1. FÁRMACOS QUE POTENCIALIZAM GABA: 
 BARBITÚRICOS (GARDENAL) 
 BENZODIAZEPÍNICOS (DIAZEPAM) 
 VALPROATO 
 
2. FÁRMACOS QUE BLOQUEIAM CANAIS DE SÓDIO: 
 FENÍTOINA 
 CARBAMAZEPINA 
 VALPROATO 
 
3. FÁRMACOS QUE BLOQUEIAM CANAIS DE CÁLCIO: 
 ETOSSUXIMIDA 
 BENZODIAZEPÍNICOS (CLONAZEPAM) 
 VALPROATO 
 
CRISES DE AUSÊNCIA  BLOQUEADOR CANAIS DE CÁLCIO 
CRISE TÔNICA  USO DE POTENCIALIZADORES GABA 
CRISE TÔNICO-CLÔNICO  VALPROATO