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LEISHMANIOSES INTRODUÇÃO - Amplo espectro de doenças coletivamente conhecidas como Leishmanioses; - Endêmica em 4 continentes – mais de 88 países; - Ampla distribuição geográfica; - Primariamente é uma zoonose; - Agente etiológico – protozoário pertencente ao gênero Leishmania (mais de 30 espécies conhecidas); - Vetor – popularmente mosquito palha, birigui, tatuquira. Gêneros Phlebotomus e Lutzomyia. CLASSIFICAÇÃO Reino: Protista Sub-reino: Protozoa Filo: Sarcomastigophora Sub-filo: Mastigophora Classe: Zoomastigophorea Ordem: Kinetoplastida* Sub-ordem: Trypanosomatina Família: Trypanosomatidae Gênero: Leishmania Sub-gêneros: Leishmania e Viannia * Presença de cinetoplasto (única mitocôndria) - rica em DNA (kDNA) com capacidade de auto-reaplicação. LEISHMANIA sp. Promastigota Forma infectante Hospedeiro invertebrado Amastigota Células do SMF Hospedeiro vertebrado VETOR Transmissão – picada do mosquito Componentes da saliva – Maxadilam Ordem Díptera, Família Psychodidae, Subfamília Phlebotominae, Gênero: Lutzomyia (mosquito-palha, birigui ou tatuquira). Hábito – voar em pequenos saltos e pousar com as asas entreabertas. VETOR Reprodução em matéria orgânica com baixa incidência luminosa Ciclo de vida (ovo-larva-pupa-adulto) – 30 a 40 dias Expectativa de vida – 20 dias Atividade – crepúsculo matutino, vespertino e noturno Desenvolvimento de promastigotas – intestino Sub Gênero Leishmania – desenvolvimento Supra pilórico (anterior) Sub Gênero Viannia – desenvolvimento Peri pilórico (piloro e região posterior) Produção de gel – auxilia no sucesso da infecção CICLO BIOLÓGICO - HETEROXÊNICO cdc.gov MECANISMOS DE INTERNALIZAÇÃO DO PARASITO Receptores da célula hospedeira reconhecem moléculas da superfície do parasito Lipofosfoglicanos (LPS) Proteoglicanos (PPG) Glicosilfosfatidilinusitol (GPI) GP63 – maior quantidade Proteção – lise mediada pelo complemento, da ação de hidrolases e radicais livres e inibe a fusão fagossomo/lisossomo FORMAS CLÍNICAS LEISHMANIOSES DIFERENTES ESPÉCIES STATUS IMUNOLÓGICO + FOMAS CLÍNICAS LTA LEISHMANIOSE VISCERAL Leishmaniose TEGUMENTAR AMERICANA INTRODUÇÃO - Doença infecciosa, não contagiosa, causada por protozoários do gênero Leishmania, de transmissão vetorial, que acomete pele e mucosas. - Sinonímia: Úlcera de Bauru, nariz de tapir, botão do Oriente. - Período de incubação: média de 2 a 3 meses. PRINCIPAIS ESPÉCIES DE Leishmania •Leishmania (Leishmania) amazonensis •Leishmania (Viannia) guyanensis •Leishmania (Viannia) braziliensis LTA - Brasil •Leishmania (Leishmania) amazonensis – Amazônia (Amazonas, Pará, Rondônia, Tocantins e sudoeste do Maranhão), Nordeste (Bahia), Sudeste (Minas Gerais e São Paulo) e Centro-oeste (Goiás); •Leishmania (Viannia) guyanensis – Bacia Amazônica (Amapá, Roraima, Amazonas e Pará) e Guianas. É encontrada principalmente em florestas de terra firme, em áreas que não se alagam no período de chuvas; • Leishmania (Viannia) braziliensis do sul do Pará ao Nordeste, centro-sul e algumas áreas da Amazônia Oriental. Na Amazônia, a infecção é usualmente encontrada em áreas de terra firme. Reservatórios -Tatu - Gambá -Ratus ratus - Tamanduá - Preguiça - Canídeos silvestres - Cão LTA Vetores Lutzomyia pessoai Lutzomyia intermedia Lutzomyia wellcomei Lutzomyia flasvicutellata Lutzomyia umbratilis Leishmania (Viannia) braziliensis Leishmania (Viannia) guyanensis Leishmania (Leishmania) amazonensis Leismaniose Tegumentar Americana FORMAS CLÍNICAS LEISHMANIOSE CUTÂNEA LEISHMANIOSE MUCOSA OU MUCOCUTÂNEA Forma cutânea localizada Forma cutânea disseminada Forma cutânea difusa L. Mucosa tardia L. Mucosa de origem indeterminada L. Mucosa concomitante L. Mucosa contígua L. Mucosa primária FORMAS CLÍNICAS – L. Cutânea 1- Forma cutânea localizada – lesão única ou múltiplas (nos locais das picadas). Geralmente ulcerosa com tendência à cura Responde bem ao tratamento 2- Forma cutânea disseminada – disseminação sanguínea ou linfática do parasito Numerosas lesões (pequenas e ulceradas) distantes do local da picada Responde bem ao tratamento FORMAS CLÍNICAS – L. Cutânea 3- Forma cutânea difusa – rara, muito grave Acomete pacientes com deficiência na resposta imune celular Início insidioso – com lesão única Não responde ao tratamento convencional Evolução lenta – formação de placas e múltiplas nodulações não ulceradas FORMAS CLÍNICAS – L. Mucosa ou Mucocutânea 1- Forma mucosa tardia – lesão na região oro respiratória geralmente após lesões prévias com tratamento insuficiente. Pode aparecer meses ou anos após o tratamento 2- Forma mucosa de origem indeterminada – lesões clinicamente isoladas sem evidência de LC prévia FORMAS CLÍNICAS – L. Mucosa ou Mucocutânea 3- Forma mucosa concomitante – lesão mucosa simultânea à lesão cutânea 4- Forma mucosa contígua – propagação direta da lesão cutânea localizada próxima a mucosas 5- Forma mucosa primária – picada do vetor diretamente na mucosa DIAGNÓSTICO LTA - Suspeita clínico-epidemiológica associada a Intradermorreação de Montenegro (IDRM) positiva; Injeta-se na epiderme da pele há mais ou menos de 2 a 3 cm abaixo da dobra do cotovelo, 0,1 ml do antígeno padronizado em 40 ug N/ml, de modo a formar uma pequena elevação ou pápula. A leitura deve ser feita após 48 a 72 horas. - Negativo: ausência de qualquer sinal no ponto de inoculação, ou a presença de uma pápula ou enduração com menos de 5 mm de diâmetro. - Exame direto – punção, raspagem, biópsia - Inprint corado pelo Giemsa - Histopatológico; - Isolamento em cultura; ANTIMONIAIS PENTAVALENTES – 1ª escolha - Antimoniato de N-metil Glucamina - Estibogluconato de Sódio Tratamento - Ambulatorial – IM ou EV - Controle de cura clínico (acomanhamento por 12 meses) - Pode haver recidiva – 6 meses (co-infecção) Depleção nos níveis de ATP intracelular Interferência na glicólise e β oxidação de ácidos graxos Rápida excreção com pequeno acúmulo (ação) – causa do tratamento longo ESQUEMA TERAPÊUTICO – MS e OMS Forma clínica Dose Tempo mínimo L. Cutânea 10 – 20 mg/Sb+5/Kg/dia 20 dias L. Difusa 20 mg/Sb+5/Kg/dia 20 dias L. Mucosa 20 mg/Sb+5/Kg/dia 30 dias Apresentação do Antimoniato – frascos com 5 ml 1 ml = 81mg Sb+5 Adultos com 60 kg: 10 mg/Sb+5/Kg/dia 10 x 60 = 600 mg/Sb+5/Kg/dia Aproximadamente 1 ampola e meia EXEMPLO DE CÁLCULO DA DOSE A dose de antimonial deve ser calculada em mg/Sb+5/Kg/dia Tratamento PENTAMIDINA – 2ª escolha - Mecanismo de ação desconhecido - 4 mg/Kg/dia – IM profunda a cada 2 dias -Aplicar após alimentação e fazer repouso em seguida - Monitoramento rigoroso do paciente - toxicidade Apresentação comercial - frasco ampola contendo 300mg/sal. Diluir em 3mL de água destilada para uso clínico em aplicações intramusculares profundas. ANFOTERICINA B – 2ª escolha - Inibe a síntese de ergosterol da membrana plasmática – lise celular - 1mg/Kg/dia, diariamente ou em dias alternados (max. 50 mg/dia). - Droga de 1ª escolha no tratamento das gestantes - IV com tempo de infusão de 2 a 6 horas - Monitoramento do paciente durante todo o tratamento (função renal) Tratamento Apresentaçãocomercial - frasco ampola contendo 50mg desoxicolato sódico liofilizado de Anfotericina B. Diluir em 10mL de água destilada para uso clínico. PADRÕES EPIDEMIOLÓGICOS DE LTA Silvestre – transmissão em área de vegetação primária. Zoonose de animais silvestres, acomete o ser humano quando este entra em contato com o ambiente silvestre. Ocupacional e Lazer – associado à exploração da floresta, construção de estradas, usinas hidrelétricas, instalação de povoados, extração de madeira, atividades agropecuárias, treinamentos militares e ecoturismo. Rural e periurbano (áreas de colonização) – relacionado ao processo migratório, ocupação de encostas e aglomerados em centros urbanos associados a matas secundárias ou residuais. EPIDEMIOLOGIA LT - problema de saúde pública em 88 países de 4 continentes (Américas, Europa, África e Ásia) - registro anual de 1 a 1,5 milhões de casos. Brasil - ampla distribuição com registro de casos em todas as regiões brasileiras. Ocorrência média (últimos 10 anos) de 26 mil casos/ano. Maioria Região Norte. Número de casos de LTA em 2013/Região Região norte – 8.407 casos Região sudeste – 1.150 casos Região sul – 296 casos Região nordeste – 5.355 casos Região centro-oeste – 2.922 casos Fonte: Sinan/SVS/MS Leishmaniose visceral Leishmaniose Visceral Epidemia focal de áreas pobres Expansão geográfica para áreas urbanas Introdução da doença em áreas onde não havia casos humanos e/ ou caninos Mudanças ecológicas, ambientais e climáticas Redução dos investimentos em Saúde e Educação Descontinuidade das ações de controle Adaptação do vetor aos ambientes modificados pelo homem Dificuldades de controle da doença em grandes aglomerados urbanos, onde problemas de desnutrição e moradia estão presentes Novos fatores imunossupressivos como a infecção pelo HIV 90% dos casos da América Latina - BRASIL Leishmaniose Visceral Infecção generalizada do SMF – Disseminação hematogênica Doença de caráter oportunista Homem: 10 dias a 24 meses, com média entre 2 a 6 meses. Cão: de 3 meses a vários anos com média de 3 a 7 meses. PERÍODO DE INCUBAÇÃO Leishmania (L.) infantum (NICOLLE, 1908) Leishmania (L.) chagasi (CUNHA & CHAGAS, 1937) AGENTE CAUSADOR Leishmania (Leishmania) chagasi • América Latina – BRASIL • Zoonose • Forma visceral em crianças, jovens e adultos • Canídeos – reservatórios Leishmaniose Visceral Reservatórios - Cão - Gambá (Didelphis albiventris) - Raposa: Cerdocyon thous Dusicyon vetulus - Homem? Leishmaniose Visceral Vetor Lutzomyia longipalpis FORMAS CLÍNICAS – Leishmaniose Visceral Forma subclínica ou inaparente Ausência de sintomas e sinais clínicos; Presença de Ac – pesquisa por RIFI ou ELISA; Exame físico normal; Detecção – busca ativa de casos; Não é tratada e nem notificada; Evolução Cura Doença clássica FORMAS CLÍNICAS – Leishmaniose Visceral 1- PERÍODO INICIAL Febre com duração inferior a 4 semanas, palidez cutâneo mucosa e hepatoesplenomegalia; Estado geral preservado. Baço não ultrapassa 5cm do rebordo costal esquerdo. Tosse e diarreia podem ser relatados. O hemograma revela anemia, pouco expressiva, com hemoglobina acima de 9g/dl; RIFI e ELISA + / IDRM -; Aspirado de medula e baço + FORMAS CLÍNICAS – Leishmaniose Visceral 2- PERÍODO DE ESTADO Febre irregular, associada a emagrecimento progressivo, palidez cutâneo-mucosa e aumento da hepatoesplenomegalia. Quadro clínico arrastado - mais de dois meses de evolução, associado a comprometimento do estado geral. Exames complementares - anemia, trombocitopenia, leucopenia inversão da relação albumina/globulina. Alterações bioquímicas - elevação dos níveis das aminotransferases (duas a três vezes os valores normais), das bilirrubinas e aumento discreto dos níveis de uréia e creatinina. RIFI +, ELISA + e IDRM -. Aspirados de medula, baço +. FORMAS CLÍNICAS – Leishmaniose Visceral 3- PERÍODO FINAL Febre contínua e comprometimento intenso do estado geral. Desnutrição (cabelos quebradiços, cílios alongados e pele seca), edema dos membros inferiores que pode evoluir para anasarca. Hemorragias (epistaxe, gengivorragia e petéquias), icterícia e ascite. Infecções bacterianas secundárias ÓBITO DIAGNÓSTICO RIFI - Aceita-se como positivas diluições a partir de 1:80. Nos títulos iguais a 1:40, recomenda-se a solicitação de uma nova amostra em 30 dias. - RIFI (Alta sensibilidade, ± Especificidade) * Promastigotas em lâmina – contato com o soro DIAGNÓSTICO Punção aspirativa esplênica - método com maior sensibilidade (90-95%) porém apresenta restrições quanto ao procedimento; Biópsia hepática e a aspiração de linfonodos. Aspirado de medula óssea (mais seguro e mais utilizado); Exame direto Cultura in vitro Cultura in vivo Escolha DIAGNÓSTICO 5’ 5’ 3’ 3’ 5’ 5’ 5’ 3’ 3’ 5’ 5’ 5’ 5’ 3’ 3’ 5’ Desnaturação Anelamento Extensão 94oC 60o C 72o C Eletroforese Acrilamida 5% - PCR (Alta sensibilidade, ± Especificidade, Alto Custo) • Primer – sequência de DNA específica • Enzima Taq DNA Polimerase ANTIMONIAIS PENTAVALENTES – 1ª escolha - Antimoniato de N-metil Glucamina Dose diária recomendada - 20mg de Sb+5 kg/dia, por no mínimo 20 e no máximo 40 dias. Limite máximo de 2 a 3 ampolas/dia. Casos de recidiva - segundo tratamento com a mesma dose, porém por tempo mais prolongado (no máximo 40 dias). Tratamento - Ambulatorial – IM ou EV - Controle de cura – clínico 3, 6 e 12 meses. Tratamento Dose - 1,0 a 1,5 mg/Kg/dia durante 21dias, ou como alternativa a dose de 3,0 mg/Kg/dia durante 10 dias. Custo elevado – Não é disponibilizada pelo SUS ANFOTERICINA B – 2ª escolha - 1mg/Kg/dia, diariamente ou em dias alternados (max. 50 mg/dia). 3g dose total. - Crianças - dose total de 15 a 25 mg/kg de peso, em dias alternados; - IV com tempo de infusão de 2 a 6 horas; ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL LV canina no Brasil Assintomáticos Lesões na pele Perda de apetite Emagrecimento Alopécia Hepatoesplenomegalia Apatia - Aumento das unhas Dificuldades no controle Vacinação e tratamento Eutanásia • Mortalidade – 70 a 90% dos casos não tratados; • Registrada em 19 estados; • Aproximadamente 1600 municípios – transmissão autóctone; • Prevalência – crianças (80% dos casos < de 10 anos); • Grande importância epidemiológica da LV canina; • Doença canina + amplamente distribuída – não correlacionada com a doença humana; • Lutzomyia longipalpis – comportamento promíscuo; • Dificuldades no controle. Epidemiologia LV Leishmaniose Visceral Número de casos de LV no Brasil em 2013/Região Região norte – 536 casos Região sudeste – 450 casos Região sul – 02 casos Região nordeste – 1.745 casos Região centro-oeste – 278 casos Fonte: Sinan/SVS/MS Número de óbitos por LV no Brasil em 2013/Região Região norte – 29 casos Região sudeste – 47 casos Região sul – 0 casos Região nordeste – 96 casos Região centro-oeste – 33 casos Dedetização das casas com inseticidas residuais – resistência Proteção pessoal – repelentes, cortinados; Instalação de telas; Manutenção da limpeza dos quintais; Eutanásia de cães soropositivos;Controle dos cães vadios; Controle e profilaxia
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