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25 ALERGIA Ocorrem reações alérgicas quando um indivíduo já imune ou sensibilizado é exposto novamente à mesma substância estranha inócua ou alergeno. As respostas alérgicas vão desde a conhecida coriza e espirros, observados na febre do feno, à anafilaxia sistêmica e morte, em resposta a uma picada de abelha ou de outro inseto, em indivíduos muito sensibilizados. As reações alérgicas foram classificadas inicialmente por seus efeitos clínicos, pois eram desconhecidos seus mecanismos subjacentes. As reações alérgicas que ocorrem rapidamente foram chamadas reações de hipersensibilidade imediata, sendo dominadas por reações mediadas pelo IgE e pelas células T auxiliares (TH2), estas últimas levando algum tempo para se manifestar e, por isso, chamadas reações da fase tardia. As reações de hipersensibilidade imediata também são chamadas de alergia atópica ou atopia. As reações de hipersensibilidade de tipo tardio são produzidas por respostas envolvendo células T CD4 (TH1) e células T CD8 citotóxicas, que podem levar um a dois dias para atingir seu efeito máximo. Em alguns casos, as respostas alérgicas apresentam um desenvolvimento complexo e não podem ser classificadas facilmente em um único tipo. Ainda não se compreende o que faz com que certos indivíduos se tornem alérgicos a uma substância e outros não, mas certamente o genótipo MHC tem algum papel na determinação da sensibilidade à alergia. As reações de hipersensibilidade mediadas por anticorpo podem ser divididas em três classes. Quase todas alergias comuns resultam da produção do anticorpo IgE, que provoca a reação de hipersensibilidade do tipo I. Essa é a reação de hipersensibilidade imediata clássica, que ocorre segundos ou minutos após o contato com o antígeno. O IgE ativa a liberação, pêlos mastócitos, de aminas vasoativas, leucotrienos e citocinas, exatamente como se tivessem respondendo a uma infecção. As reações alérgicas mediadas pelo IgE são uma importante causa de sintomas em pacientes, de outra forma sadios. Atopia define a tendência hereditária para a hiperprodução de anticorpos IgE para os alergenos ambientais comuns. Nem todas as respostas clínicas rápidas de hipersensibilidade tipo imediata envolvem sensibilidade mediada pela IgE. A ATIVAÇÃO DIRETA DOS MASTÓCITOS poderá resultar na liberação de histamina ou de outros mediadores que exercem efeitos semelhantes. Estas são as chamadas reações anafilactóides, onde o indivíduo não necessariamente deva ter sido sensibilizado àquela substância. 26 Algumas respostas alérgicas envolvem isótipos de anticorpos diferentes do IgE. Se o alergeno estiver ligado a células, as reações são classificadas como de hipersensibilidade tipo II; o anticorpo ativa complemento e as reações mediadas pelo efetor Fc, sendo as células atacadas como se fossem bactérias. Se o alergeno for solúvel, formam-se complexos imunes nos tecidos onde há o antígeno, produzindo uma inflamação local, classificada como reação de hipersensibilidade tipo III. Enquanto as respostas tipo I ocorrem poucos minutos depois do contato com o alergeno, as tipo II e III geralmente ocorrem algumas horas depois. Nas reações de hipersensibilidade tipo IV, o alergeno pode ser uma proteína estranha ou uma substância química que reage com as autoproteínas. Quando as autoproteínas são modificadas quimicamente, seus peptídeos modificados não são reconhecidos pelas células T. Depois que uma pessoa é sensibilizada para um peptídeo próprio modificado ou para uma proteína estranha, uma nova exposição leva a uma resposta das células T que dura vários dias, sendo tais reações por isso, chamada hipersensibilidade do tipo tardio. Essas respostas resultam geralmente do contato direto da pele com a fonte do alérgeno, sendo, por isso, também conhecidas como reações de hipersensibilidade de contato. A resposta das células T pode ser provocada pelas células TCD4 ou CD8, e pode danificar os tecidos pela liberação de citocinas inflamatórias ou por citotoxicidade direta, como se a célula hospedeira, que apresenta o peptídeo modificado, fosse infectada por um vírus. ASPÉCTOS DOS ALERGENOS INALADOS QUE PODEM PROMOVER RESPOSTA IgE. Quase todos os alérgenos são moléculas protéicas relativamente pequenas e muito solúveis, inaladas em partículas dessecadas, como grãos de pólem ou fezes de ácaro. O alérgeno elui da partícula por ser muito solúvel, difundindo-se para a mucosa. Os alérgenos são apresentados ao sistema imunológico em doses muito pequenas. Parece provável que a apresentação transmucosa de doses muito baixas de alérgeno seja particularmente eficiente para induzir respostas IgE. A produção de IgE exige a produção de IL-4 pelas células Th2, que pode ser inibida pelo interferon-γ produzido pelas células Th1. Doses baixas de antígeno que entram no corpos, através das superfícies das mucosas, favorecem mais a ativação de células th2 que Th1, favorecendo assim a resposta IgE. 27 As células apresentadoras de antígeno na mucosa respiratória é uma célula com características semelhantes às das células de Langerhans, que parecem se ligar aos alérgenos, transportando-os para os nódulos linfáticos locais, nos quais as células TCD4 virgens encontram , pela primeira vez , seus peptídeos. Tais células não absorvem bem os antígenos protéicos, mas são altamente coestimuladoras e, ainda produzem pequenas quantidades de IL-12, não estimulando provavelmente as células Th1, que são favorecidas pela exposição a esta linfocina. FATORES GENÉTICOS QUE CONTRIBUEM PARA A ALERGIA MEDIADA POR IgE Quase todos os indivíduos alérgicos tendem a formar anticorpos IgE contra apenas um ou alguns alérgenos. Nesses pacientes, há uma relação claramente discernível entre a produção de anticorpos IgE para determinado alérgeno e o locus HLA - DR do genótipo MHC classe II. Um segundo fator genético identificado, foi o identificado em indivíduos que respondem formando altos níveis de IgE, desenvolvendo, com freqüência, respostas alérgicas conhecida como atopia. O gene responsável pelos altos níveis de IgE esta ligado ao gene da IL4; como a IL 4 é necessária para induzir as células B a modificar o isótipo para produzir IgE, é possível que a causa subjacente dos altos níveis de IgE nos indivíduos atópicos seja uma produção excessiva de IL-4. RESPOSTA A IgE DEPENDENTE DE VIA DE ENTRADA E DOSE DO ALERGENO Se o alérgeno tiver sido administrado sistemicamente, podem ser ativados os mastócitos do tecido conjuntivo associado a todos os vasos sangüíneos. Isso provoca uma síndrome muito perigosa, chamada anafilaxia sistêmica. A ativação disseminada dos mastócitos provoca vasodilatação disseminada, que leva a uma queda acentuada da pressão sangüínea, constrição das vias aéreas e edema da epiglote, que freqüentemente provoca sufocação, uma síndrome chamada choque anafilático. A administração local de pequenas quantidades de alérgeno na pele leva a uma reação muito mais limitada. A ativação local dos mastócitos da pele provoca vasodilatação local e extravasamento de fluído, chamado reação pápula e rubor. Reações alérgicas tipo I ao látex, devem -se, diretamente, às proteínas do latex que vêm em contato direto com a pele ou com mucosas do paciente, ou por intermédio do ar, já que as proteínas do latex difundem-se facilmente pelo ambiente através do pó de 28 milho colocado principalmente em luvas cirúrgicas. A alergia ao látex da borracha está crescentemente mais comum: estão sendo reconhecidos diversos grupos de alto risco e a alergia ao látex pode ter reação cruazda com certos alimento (melão, banana, abacate, castanha). Os alimentos que são absorvidos via mucosa oral parecem especialmente propensos a desencadear angiodema dos lábios, da língua e da laringe. A principal via de entrada do alérgeno é a inalação.Muitas pessoas apresentam alergias leves a antígenos inalados, que se manifestam por espirros e coriza. Isso é chamado de rinite alérgica ou febre do feno, e resulta da ativação dos mastócitos mucosos do epitélio nasal pelos alérgenos, que se difundem através da mucosa das passagens nasais. A conjuntivite sazonal em geral é associada a sintomas nasais de febre do feno e segue a mesma variação sazonal. A IgE antiígeno-específica está envolvida. Nesses casos, a IgE liga-se a mastócitos do conjuntivo. O diagnóstico diferencial entre rinite alérgica e rinite vasomotora pode ser feito através da pesquisa de eosinófilo no fluído nasal e dosagem de IgE total. Na rinite vasomotora estes parâmetros se encontrarão normais. Uma síndrome mais grave é a asma alérgica, provocada pela ativação dos mastócitos submucosos das vias aéreas inferiores. Ela provoca constrição brônquica e aumento das secreções fluidas e mucosas, dificultando a respiração, pela retenção do ar inalado nos pulmões. O diagnóstico é clínico, porém nem sempre óbvio. Exames laboratoriais, tais como nível de IgE total do soro, não são úteis para distinguir entre os pacentes com asma alérgica e os que têm asma idiopática Quando um alimento é ingerido ele pode causar tanto “alergia” alimentar como intolerância alimentar. Varias categorias de reações adversas aos alimentos – imunológicas, bioquímicas (tóxicas) e psicológicas, podem induzir a sintomas gastrointestinais, respiratórios, cutâneos e até neurológicos. Uma reação adversa não pode ser considerada imunológica até que exista prova de um mecanismo mediado pelo sistema imune. Quando os mecanismos envolvem efeito direto do alergeno sobre os mastócitos, por exemplo, não existe evidência de mecanismo imunológico, como também não o são os efeitos irritantes, tóxicos, farmacológicos ou metabólico dos alimentos, as deficiências de enzimas, ou mesmo a liberação de substâncias produzidas pela fermentação de resíduos alimentares no intestino. A base do diagnóstico de doença alérgica alimentar é formada pelas dietas de eliminação e pelos testes de provocação. Nenhum exame laboratorial é diagnóstico. Os testes cutâneos de hipersensibilidade imediata e a presença de anticorpos IgE antígeno- 29 específicos (REAST) identificam apenas alguns antígenos, e identificam apenas 1/3 dos pacientes com clara história de intolerância a ovos, peixes ou nozes, por exemplo. HIPERSENSIBILIDADE GASTROINTESTINAIS ASSOCIADAS E NÃO ASSOCIADAS AO GLUTEM Enteropatia glutem sensível (doença celíaca). É uma enteropatia relativamente comum do intestino delgado, resultante de uma hipersensibilidade imunológica a ingestão de glútem por indivíduos geneticamente suscetíveis. Os principais aspectos imunológicos presentes aqui são: -Hipersensibilidade a proteínas de certos cereais ( gliadina) -Presença de anticorpos IgA anti-gliadina -Lâmina própria infiltrada com linfócitos, associada com atrofia vilosa - Associação com HLA-DR3 e DR7 -Pode ser associada com dermatitis herpetiforme. A doença celiaca (DC) está associada à atrofia vilosa e malabsorção. Os pacientes de doença celíaca permanecem sensíveis ao glútem pelo restante de suas vidas.É causada por uma hipersensibilidade a proteínas de cereais (glutem ou gliadina, substancias derivadas de glutem) encontradas no trigo, cevado e aveia. Em função disto, evidencias de malabsorções estão presentes como: aumento de gordura fecal, absorção anormal de D-Xilose, e em casos mais severos, deficiência de vitamina K. O quadro clássico é o de uma criança com desnutrição, anemia, distensão abdominal, diarréia, fezes claras e mal cheirosas. Baixa estatura ou atraso puberal também chamam atenção. A diarréia não responde aos tratamentos convencionais. 30 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: 1-Biopsia de Jejuno (alterações histológicas da mucosa características de DC) é o único teste diagnóstico essencial. Contudo testes imunológicos são muito úteis: 2-Pesquisa de anticorpos anti-gliadina (AGA)- ELISA, anticorpos anti-endomisio e anti- reticulina (IFI). OBS: Apenas a elevação do AGA (sem biópsia), seguida de sua normalização após restrição de Glútem com clara melhora clínica, eleva a probabilidade do diagnóstico de doença Celiaca, embora a pesquisa deste anticorpo, não substitua a biópsia. Contudo, os testes imunológicos podem ser usados para selecionar os pacientes para os quais a biópsia é necessária. Causas de erro do AGA: -Falso negativo: nas hipogamaglobulinemias e deficiência de IgA (raro) -Falso positivo: Em comunidades em que existem certas enteropatias: sensibilidade ao leite bovino, síndrome pós-enterite e giardíase. AGA pode estar presente na D. de Crohn e anomalias da mucosa do intestino delgado. Em todos estes casos a biópsia se impõe. AUTO-ANTICORPOS CIRCULANTES EM DOENÇA CELÍACA Anticorpos Pacientes positivos (%) Comentários Gliadina IgA- ELISA 50 a 90 Mais específico do que gliadina-IgG. Diminuem em 2 a 6 meses após modificação da dieta. Gliadina IgG- ELISA 80 a 100 Mais sensível do que gliadina-IgA. Diminuem em 6 a 24 meses após modificação da dieta. Úteis em pacientes IgA-deficientes. Reticulina IgA-IF 60 Específicos de doença celíaca. Reticulina IgG-IF 40 Baixa especificidade e sensiblidade. Endomísio IgA-IF 98 a 100 Mais específico para doença celíaca. Mais sensível à dieta sem glúten. ELISA = ensaio imunoenzimático. IF = imunofluorescência. 31 Hipersensibilidade não associada ao glutem Difere da forma anterior de enteropatia por apresentar hipersensibilidade mediada por anticorpos IgE, com anomalias da mucosa marcada por infiltração eosinofílica. As substâncias causadoras deste tipo de reação, induzem um aumento de células formadoras de IgE na mucosa, e degranulação de mastócitos, levando a uma severa perda de proteínas. Um segundo tipo de hipersensibilidade é devido a substâncias alimentares que induzem a uma clínica semelhante a enteropatia glutem-sensivel: Atrofia vilosa e malabsorção desenvolvem-se dias ou semanas após a exposição a substancia. Esta condição esta mais ou menos limitada a crianças e é freqüentemente causada por proteínas do leite de vaca, soja, ovos. Freqüentemente ocorre após infecção gastrointestinal, e cura espontaneamente após os três anos de idade. Pode ser devido à imaturidade do sistema imune da mucosa. Da mesma forma, a urticária (que é um sinal físico, não doença), tem uma variedade de mecanismos responsáveis, alguns de natureza imune, porém muitos não são. A presença de mastócitos na derme representa uma importante fonte desses mediadores vasoativos. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATAS MEDIADAS POR ANTICORPOS IgG Existem certas reações de hipersensibilidade clinicamente importante, causadas por anticorpos IgG. São as chamadas reações de hipersensibilidade tipo II e III, que não envolvem a ativação de mastócitos. As reações alérgicas tipo II são pouco freqüente, mas importante. Um exemplo é certas drogas, como a quinidina, empregada no tratamento de arritmias cardíacas, que podem ligar-se às membranas celulares: os anticorpos IgG a essa drogas podem ligar-se a essas membranas celulares modificadas, ativando o complemento. Se o alergeno for solúvel, surgem as reações de hipersensibilidade tipo III. A patologia é provocada pela deposição, em determinados locais dos tecidos, de agregados antígeno: anticorpo (complexo imune). O potencial patogênico dos complexos imunes é, em parte, determinado por seu tamanho. Os maiores fixam o complemento, sendo facilmente removidos pêlos fagócitos, mas os complexos pequenos que se formam em excesso de antígeno, tendem a depositar-se nas paredes dos vasos sangüíneos, lesando os tecidos. Quando um indivíduo sensibilizado possuianticorpos 32 IgG contra um antígeno, podem ser formados complexos imunes locais, pela injeção do antígeno. Se o antígeno for injetado na pele, o anticorpo IgG, que se difunde para o tecido, forma complexos imunes locais. Os complexos imunes ativam o complemento, liberando C5a, que provoca uma resposta inflamatória local, com aumento da permeabilidade vascular. Esse aumento da permeabilidade vascular permite a passagem de fluidos e células, especialmente de leucócitos polimorfonucleares, a partir dos vasos locais. Esse fenômeno é chamado reação de Arthus. Esta reação desaparece depois da eliminação do antígeno, mas, se a resposta for muito intensa, pode levar à coagulação local e necrose do tecido. Quando o antígeno é injetado no indivíduo, ocorre a formação de anticorpos IgG, formando-se depois de certo tempo, complexos imunes em todo o corpo. Isto é a chamada doença do soro, com um quadro clinico de febre, sensibilidade articular, urticária e proteinúria, desaparecendo os sintomas quando eliminado a antígeno. Alguns alergenos inalados provocam mais respostas de anticorpos IgG do que IgE, talvez por estarem em níveis muito mais elevados no ar inalado. Quando a pessoa é novamente exposta a altas doses desses antígenos inalados, formam-se complexos imunes nas paredes dos alvéolos pulmonares, o que leva ao acúmulo de fluidos, proteínas e células, retardando as trocas gasosas do sangue e comprometendo a função pulmonar. Esse tipo de reação ocorre em certas ocupações, como a agrícola, na qual são repetidas as exposições às poeira do feno ou aos esporos de mofo. A doença decorrente disso recebe o nome de pulmão de fazendeiro. REAÇÕES DOS TIPOS I E III E SUA ATUAÇÃO CONJUNTA Os mecanismos de hipersensibilidade tipo I e III podem atuar isoladamente ou em conjunto , havendo produção de IgE e IgG específicas, contra um mesmo antígeno, provocando uma gama de sintomas, muitas vezes de difícil diagnóstico clínico. Uma vez que o organismo inicie a produção de IgGs, elas logo passarão a ser os anticorpos predominantes no soro, bloqueando a detecção de qualquer IgE específica coexistente, através de inibição competitiva. A coexistência dos mecanismos de hipersensibilidade dos Tipos I e III é uma descoberta muito recente e explica uma imensa quantidade de patologias alérgicas de respostas tardias e que até então vinham sendo tratadas de maneira incorreta, pela grande maioria dos alergistas. 33 Com isto pode-se explicar por que, algumas vezes, testes cutâneos ou testes sorológicos para dosagem de IgEs específicas apresentam resultado negativos em pacientes com quadros clínicos de alergia (principalmente por alimentos e ingestantes). DEVE-SE TER EM MENTE QUE: - A IgE não detectável no soro continuará atuando( participando da reação) - As dosagens de IgEs e de IgGs específicas são de fundamental importância e devem ser solicitadas de modo rotineiro, para pacientes com suspeita de alergia respiratória, alimentar ou por ingestantes. - O resultado negativo da dosagem de IgEs específicas, em pacientes alérgicos, não exclui a possibilidade de que essas alergias sejam mediadas por IgGs específicas, portanto, positivas para esta imunoglobulina - Os processos imunológicos ocorrem em conjunto sincrônico e em dado momento, o mesmo indivíduo pode estar iniciando uma resposta imune mediada por IgEs e apresentando, simultaneamente, uma reação mediada por IgGs, para outro alergeno para o qual já estava previamente sensibilizado. ASPERGILOSE (Alergia broncopulmonar) Aspergilose broncopulmonar é uma doença não freqüente, mas não rara, de adultos com asma alérgica, causada concomitantemente por anticorpos IgE e IgG, como resposta ao fungo Aspergillus fumigatus. Os principais fatos imunológicos presentes são: - Presença de IgG e IgE contra Aspergillus, envolvidos na patogênese pulmonar - Os anticorpos IgE são dirigidos ao esporo do alergeno - Os anticorpos IgG são dirigidos ao micelio do alergeno - Há aumento não específico de IgE sérica durante a fase aguda da doença. 34 DOENÇAS ALÉRGICAS COM PREDOMÍNIO DE RESPOSTA DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV As reações de hipersensibilidade tardio tipo IV são mediadas por células T específicas. O protótipo da reação de hipersensibilidade tardia, é o teste da tuberculina , embora esta não seja uma reação alérgica. A forma mais comum de alergia aqui representada é a dermatite de contato. Neste processo, na primeira fase, as células de Langerhans, o macrófago da pele, funcionam como célula apresentadora de antígeno, no sitio de penetração do alergeno. Na segunda fase, as células TH1, formadas por uma exposição anterior ao antígeno, migram para o sítio da injeção, ativando-se. Como essas células específicas são raras, e como não ha inflamação para atraí-las para o sítio, pode levar várias horas (24-48h) para que especificidade correta cheguem ao locais. Tais células liberam mediadores (quimiocinas, TNF-γ, TNF-β, IL-3) que ativam as células endoteliais locais, recrutando um infiltrado inflamatório celular, dominado por macrófagos, provocando acúmulo de fluido e proteínas. É nesse momento que a lesão se torna aparente. Após o término do contato, essas lesões desaparecem em um tempo variável. Algumas das proteínas de insetos também provocam respostas de hipersensibilidade de tipo tardio. Porém, as fases iniciais da reação do hospedeiro à uma picada de inseto são geralmente mediadas por IgE ou resultado de efeitos diretos dos venenos dos insetos. Também foram observadas algumas respostas de hipersensibilidade de tipo tardio pouco comuns a cátions divalentes, por exemplo, ao níquel que altera a conformação ou a ligação peptídica das moléculas MHC classe II. O diagnóstico da dermatite de contato depende de uma cuidadosa anamnese, da distribuição das lesões e das provas cutâneas. Embora existam dificuldades na interpretação, o teste cutâneo é indispensável na investigação na dermatite de contato de origem alérgica. 35 DIAGNÓSTICO TESTES “IN VIVO “ a)Testes alérgico cutâneos 1-Punctura (“prick Test”) ou Escarificação ( “Scratch Test) 2- Intradérmicos b) Testes de Provocação Desvantágens: - Teste negativo “in vivo” não exclui hipersensibilidade ao antígeno testado (depende da concentração usada no teste) - Testes cutâneos para alimentos apresentam 40% de falso positivos. 36 TESTES “IN VITRO” -Dosagem de IgE Total: -Elevada em situações não relacionadas a processos alérgicos como parasitoses intestinais e cutâneas (interesse meramente acadêmico) - 20% de indivíduos normais possuem níveis aumentados de IgE total no soro. - Porém, alto valor preditivo negativo, pois 90% dos indivíduos atópicos tem IgE aumentada, descartando processo alérgico quando se apresentar em níveis normais. - - -Dosagem de IgE específica: -Fundamental para diagnóstico -Testes são do tipo AST (Allergosorbent test) Antígeno soro anti-IgE substrato substrato Específico IgE marcada transformado (fase sólida) Diferença entre os diversos testes (RAST, MAST, FAST, ...) - Fase sólida : -Disco de papel (RAST) -Microplaca de plástico(FAST) -Linhas de celulose( MAST) 37 - Marcador da anti-IgE -Iodo 125 (RAST) -Enzima -fluorescencia (FAST) -Enzima- (quimioluminescência) (MAST) - ELISA ( REAST)
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